芳香化酶和白細(xì)胞介素6在子宮內(nèi)膜癌雌激素原位合成中正向反饋環(huán)路的機制研究

周雪亮 周淵

摘要：在婦科腫瘤中子宮內(nèi)膜癌是一種常見腫瘤，根據(jù)有關(guān)數(shù)據(jù)顯示，每年患有該疾病的人數(shù)達(dá)49000人，死亡人數(shù)占1/ 10。針對子宮內(nèi)膜癌治療中可以采用無孕激素拮抗的持續(xù)雌激素，睪酮向雌激素和雄烯二酮是由芳香化酶p450轉(zhuǎn)化而來的，雖然對于絕經(jīng)后的婦女來說其體內(nèi)存在較低水平的雌激素，但腫瘤內(nèi)局部雌激素會導(dǎo)致腫瘤雌激素水平含量高。通過研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素6的產(chǎn)生是于多種惡性腫瘤相關(guān)的，同時該物質(zhì)能夠在宮頸癌，乳腺癌中誘導(dǎo)芳香化酶表達(dá)，通過研究發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素6是雌激素的重要調(diào)控基因。

關(guān)鍵字：芳香化酶;白細(xì)胞介素6;子宮內(nèi)膜癌;雌激素原位合成;正向反饋環(huán)路

子宮內(nèi)膜癌是一種女性常見的惡性腫瘤，根據(jù)統(tǒng)計目前該疾病成為女性惡性腫瘤的第四位，導(dǎo)致出現(xiàn)子宮內(nèi)膜樣腺癌，雌激素原理是由于無孕激素拮抗的雌激素刺激之后，能夠使子宮內(nèi)膜細(xì)胞持續(xù)增值，最終失去控制導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。對于育齡婦女來說，由于卵巢孕激素分泌周期運氣素會使。雌激素致癌也解釋了育齡少女會存在宮內(nèi)膜癌發(fā)生。然而該理論也無法解釋為何具備孕激素周期的孕齡婦女仍存在子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生，也無法解釋在無孕激素拮抗的情況下，大多絕經(jīng)后婦女并沒有患內(nèi)膜癌。芳香化酶是重要的限速酶，細(xì)胞色素氧化酶的一種，在體內(nèi)雌激素合成部位中表達(dá)，芳香化酶對于雌激素合成來說是十分重要的。此外，乳腺癌惡性上皮細(xì)胞可通過分泌大量的腫瘤壞死因子，進(jìn)一步阻止纖維細(xì)胞分化為成熟脂肪細(xì)胞。

1? 白細(xì)胞介素6和芳香化酶在子宮內(nèi)膜組織中的表達(dá)

子宮內(nèi)膜癌是一種雌激素依賴腫瘤，然而很多研究患者血漿雌激素水平不一定呈現(xiàn)升高趨勢，并且絕經(jīng)之后婦女血漿中的雌激素水平低于絕經(jīng)前。很多研究表明在癌組織中，雌激素要高于正常組織，說明雌激素不僅能夠?qū)崿F(xiàn)內(nèi)分泌作用于靶器官中，同時還可以通過局部原位合成方式以自分泌和旁分泌方式，在腫瘤發(fā)生和生物行為中起關(guān)鍵作用。在雌激素合成過程中芳香化酶是一種重要的限速酶。白細(xì)胞介素6能夠在宮頸癌，乳腺癌中誘導(dǎo)芳香化酶表達(dá)。通過臨床樣本收集和免疫組織化學(xué)分析，我們發(fā)現(xiàn)相比正常的子宮內(nèi)膜組織來說，白細(xì)胞介素6能夠在子宮內(nèi)膜癌組織中產(chǎn)生大量表達(dá)，而且對于芳香化酶來說，在子宮內(nèi)膜癌組織中相比正常子宮內(nèi)膜組織表達(dá)量要高。研究表明，在子宮內(nèi)膜癌中其水平高于正常水平。說明芳香化酶能夠在腫瘤發(fā)生和生物學(xué)行為中起關(guān)鍵作用，人體底物是膽固醇，經(jīng)過六步反應(yīng)最終形成雌激素。。

2? 白細(xì)胞介素6合芳香化酶在子宮內(nèi)膜癌上皮和間質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)

正常的細(xì)胞以及其環(huán)境存在動態(tài)平衡，兩者通過共同作用之后能夠?qū)崿F(xiàn)細(xì)胞活性的調(diào)控，并能夠決定細(xì)胞分化，凋亡，表面因子的分泌產(chǎn)生，而腫瘤惡變能夠打破這一平衡，在研究過程中發(fā)現(xiàn)雌激素能夠誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中白細(xì)胞介素6的大量表達(dá)，同時在子宮內(nèi)膜癌組織中白細(xì)胞介素5和芳香化酶能夠大量表達(dá)，而且在上皮細(xì)胞中間質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的芳香化酶和白細(xì)胞介素6具有一定的相關(guān)性，說明兩者是通過協(xié)同作用能夠升高腫瘤局部雌激素水平，可通過子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞株以及原代提取子宮內(nèi)膜癌間質(zhì)細(xì)胞，進(jìn)一步分析兩者的關(guān)系，進(jìn)而闡明雌激素對于白細(xì)胞介素6的表達(dá)調(diào)控機制。同時發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素6能夠顯著提高間質(zhì)細(xì)胞中芳香化酶的表達(dá)量以及雌激素濃度，利用雌激素刺激子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞株之后，發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素6因子以及蛋白表達(dá)水平能夠顯著升高。利用人重組細(xì)胞因子，白細(xì)胞介素6直接刺激培養(yǎng)的間質(zhì)細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)芳香化酶的酶活性，蛋白水平都顯著升高，說明白細(xì)胞介素能夠顯著提高芳香化酶的表達(dá)，能夠?qū)⑴囵B(yǎng)液中的雄激素催化為雌激素，進(jìn)一步說明在體內(nèi)環(huán)境中由上皮細(xì)胞分泌的白細(xì)胞介素6是以旁分泌的方式與間質(zhì)細(xì)胞作用的，能夠促進(jìn)方向畫面的表達(dá)。

3? 雌激素原位合成的正向反饋機制

由于子宮內(nèi)膜癌的腫瘤環(huán)境能夠為局部腫瘤合成提供便利條件，使腫瘤局部形成高濃度雌激素環(huán)境，而不依賴于外周激素供給。通過研究發(fā)現(xiàn)，利用雌激素能夠誘導(dǎo)上皮細(xì)胞中白細(xì)胞介素6的表達(dá)，同時白細(xì)胞介素6能夠通過旁分泌的方式上調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞中芳香化酶的活性，形成雌激素局部合成的正向反饋機制。通過構(gòu)建動物模型表明白細(xì)胞介素6Ab能夠有效抑制E2誘導(dǎo)的腫瘤體積，并增加腫瘤局部雌激素的濃度，通過免疫毒中染色，結(jié)果表明，E2能夠刺激白細(xì)胞介素6的大量表達(dá)，而白細(xì)胞介素6Ab能夠用于芳香化酶表達(dá)抑制。

小結(jié)

在女性惡性腫瘤中子宮內(nèi)膜癌是一種常見的腫瘤之一，而在子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生過程中，腫瘤原位雌激素的合成起著十分重要的作用，實際合成中限速酶是芳香化酶。通過研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤上皮和間質(zhì)細(xì)胞作用能夠促進(jìn)芳香化酶活性表達(dá)。通過研究發(fā)現(xiàn)在芳香化酶與白細(xì)胞介素6之間存在正向反饋機制，因而能夠通過E2以NF-KB以及ERa協(xié)同作用進(jìn)一步誘導(dǎo)腫瘤上皮細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素6，以旁分泌的方式刺激間質(zhì)細(xì)胞，使方芳香化酶大量表達(dá)，進(jìn)而增加腫瘤局部E2合成量。而白細(xì)胞介素6Ab能夠階段這一環(huán)路抑制芳香美的表達(dá)，導(dǎo)致腫瘤原位E2濃度降低，因此在子宮內(nèi)膜癌局部E2中芳香化酶和白細(xì)胞介素6能夠作為子宮內(nèi)膜癌的治療靶點。

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