黃芩清熱除痹膠囊聯(lián)合新風膠囊改善類風濕關節(jié)炎濕熱證患者免疫炎癥指標的數(shù)據(jù)挖掘研究

孫艷秋 劉健 忻凌 張穎 龍琰 鮑丙溪 孫廣瀚

【摘 要】目的：運用數(shù)據(jù)挖掘方法及隨機行走模型，評價黃芩清熱除痹膠囊聯(lián)合新風膠囊對類風濕關節(jié)炎濕熱證患者免疫炎癥的影響。方法：收集安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院風濕病科2012年6月至2019年5月類風濕關節(jié)炎濕熱證患者的病歷資料。以使用黃芩清熱除痹膠囊聯(lián)合新風膠囊的患者為試驗組，以僅使用新風膠囊的患者為對照組，以實驗室指標為基礎，構建隨機行走模型，評價黃芩清熱除痹膠囊與新風膠囊聯(lián)合用藥對患者實驗室指標的影響。結果：①共計1029例類風濕關節(jié)炎濕熱證患者符合本研究要求，其中試驗組350例，對照組679例。②試驗組在降低紅細胞沉降率（ESR）、超敏C-反應蛋白（hs-CRP）、類風濕因子、免疫球蛋白G（IgG）、補體C3、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體方面均優(yōu)于對照組。③經(jīng)隨機行走模型分析，2組患者ESR、IgG的綜合評價指標和接受的干預措施存在長程關聯(lián)。結果表明，試驗組ESR、IgG在行走正向增長率、隨機波動冪率值、改善系數(shù)、期望改善值等方面均優(yōu)于對照組。

結論：黃芩清熱除痹膠囊聯(lián)合新風膠囊能夠有效改善類風濕關節(jié)炎濕熱證患者的異常免疫炎癥指標，其療效優(yōu)于單純使用新風膠囊。

【關鍵詞】關節(jié)炎;類風濕;黃芩清熱除痹膠囊;新風膠囊;免疫炎癥;隨機行走模型

【ABSTRACT】Objective：To evaluate the effect of Huangqin Qingre Chubi Jiaonang（黃芩清熱除痹膠囊）combined with Xinfeng Jiaonang（新風膠囊）on the immune inflammation in patients with rheumatoid arthritis of damp-heat syndrome by using data mining method and random walk model.Methods：The medical records（from June 2012 to May 2019）of patients with rheumatoid arthritis of damp-heat syndrome were collected from the Rheumatology Department of the First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine.The experiment group treated with the combination of Huangqin Qingre Chubi Jiaonang and Xinfeng Jiaonang and the control group treated with Xinfeng Jiaonang were grouped to establish random walk models to evaluate the effect of the combined medication on the laboratory indexes of patients.Results：①A total of 1029 patients with rheumatoid arthritis of damp-heat syndrome met the requirements of this study，350 cases in the experiment group and 679 cases in the control group.②The experiment group was superior to the control group in reducing ESR，hs-CRP，rheumatoid factor，IgG，C3 and anti citrullinated peptide antibody.③According to the analysis for the random walk models，the comprehensive evaluation indexes of ESR and IgG in the two groups had a long-term correlation with the interventions.The results showed that ESR and IgG in the experiment group were better than those in the control group in terms of positive growth rate of walking，power rate of random fluctuation，improvement coefficient and expected improvement value.Conclusion：Huangqin Qingre Chubi Jiaonang combined with Xinfeng Jiaonang can effectively improve the abnormal immune inflammation index in patients with rheumatoid arthritis of damp-heat syndrome，and their curative effect is better than Xinfeng Capsule alone.

【Keywords】 arthritis，rheumatoid;Huangqin Qingre Chubi Jiaonang（黃芩清熱除痹膠囊）;Xinfeng Jiaonang（新風膠囊）;immune inflammation;random walk model風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是多因素導致的以滑膜炎、軟骨及骨的破壞為特征的自身免疫性疾病，可侵犯全身多個系統(tǒng)[1]。西醫(yī)治療RA總的原則是降低患者疾病活動度，最終達到臨床緩解的目標，主要應用免疫抑制劑、非甾體抗炎藥等，雖有療效，但不良反應較多;中醫(yī)治療RA方法較多，可緩解癥狀，減輕西藥不良反應[2-3]。劉健等[4-5]結合新安醫(yī)學治痹理論、臨床實踐和動物實驗，提出了從脾論治RA的觀點，總結RA的病機為脾虛濕盛、痰瘀互結;并且對濕熱證RA患者確立清熱健脾化濕、活血通絡的治法，標本同治、攻補兼施。劉健研制院內制劑黃芩清熱除痹膠囊、新風膠囊，應用于臨床、科研20余年，治療RA安全有效，能降低免疫炎癥反應，改善RA患者關節(jié)及關節(jié)外癥狀，延緩病程[6-8]。本文通過對臨床實驗室指標挖掘，研究黃芩清熱除痹膠囊聯(lián)合新風膠囊對RA患者免疫炎癥反應的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 利用安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS系統(tǒng)）收集2012年6月至2019年6月住院RA患者的病歷資料，共1029例患者符合要求。同時口服黃芩清熱除痹膠囊（每次3粒，每日3次）、新風膠囊（每次3粒，每日3次）為試驗組，單純口服新風膠囊（每次3粒，每日3次）為對照組。檢測患者炎癥指標：紅細胞沉降率（ESR）、超敏C-反應蛋白（hs-CRP）。免疫指標：類風濕因子（RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（抗CCP抗體）、免疫球蛋（IgA、IgG、IgM）、補體（C3、C4），以上指標均在安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院檢驗中心完成。本研究經(jīng)安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準后施。

1.2 診斷標準 按照2010年美國風濕病學會（ACR）和歐洲抗風濕病聯(lián)盟（EULAR）提出的最新RA分類標準和評分系統(tǒng)[9]，RA中醫(yī)證型分類參考2017年RA病證結合診療指南[10]。

1.3 納入標準 ①符合上述診斷標準;②患者簽署知情同意書。

1.4 排除標準 ①合并心腦血管、肺、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重疾病或近期有嚴重感染者;②無完整實驗室檢查者;③未成年及妊娠期患者。

1.5 數(shù)據(jù)提取及預處理 利用SQL Server管理工具從風濕病科資料數(shù)據(jù)庫中調取住院資料，進行數(shù)據(jù)提取、轉換，按照需求建立數(shù)據(jù)庫，經(jīng)檢錯、清理噪聲數(shù)據(jù)后鎖定數(shù)據(jù)。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以表示，治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗;計數(shù)資料采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 2組患者一般資料比較 共納入1029例RA患者，其中試驗組350例，對照組679例。

2組患者在性別、年齡及住院時間等方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。見表1。

2.2 2組患者西藥使用情況比較 2組患者住院期間，常規(guī)口服改善病情抗風濕藥、非甾體抗炎藥等，調取使用頻次較高的5種藥物;2組患者在甲氨蝶呤、來氟米特、羥氯喹、甲潑尼龍、美洛昔康的合并用藥方面，差異均無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。見表2。

2.3 2組患者實驗室指標治療前后及差值比較 治療前，2組實驗室指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。治療后，2組ESR、hs-CRP、RF、IgA、IgG、IgM、C3、C4、抗CCP抗體較治療前均降低，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05或P < 0.01）。試驗組在降低ESR、hs-CRP、RF、IgG、C3、抗CCP抗體方面均優(yōu)于對照組，2組差值比較，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05或P < 0.01）。見表3。

2.4 2組患者ESR、IgG隨機行走模型評價 患者的一般資料、合并用藥等基線方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。以差異有統(tǒng)計學意義的實驗室指標（ESR、hs-CRP、RF、IgG、C3、抗CCP抗體）為基礎，構建隨機行走模型。隨機行走模型顯示：試驗組在ESR、IgG行走正向增長率、隨機波動冪率值、改善系數(shù)、期望改善值等方面均優(yōu)于對照組，2組患者ESR、IgG的綜合評價指標和接受的干預措施存在長程關聯(lián)。指標hs-CRP、RF、C3、抗CCP抗體未出現(xiàn)長程關聯(lián)。見表4、圖1、圖2。

3 討 論

RA以對稱性多關節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)，致殘率高，嚴重影響患者的生存質量，給患者造成巨大的身心痛苦[11]。由于其確切病因尚未完全闡明，已有研究認為，感染、遺傳、內分泌、環(huán)境等因素參與起病和進展。臨床上無特效治療藥物，目前的治療方法僅能緩解癥狀、控制病程進展，達不到徹底治愈的效果。本院風濕科住院RA患者多屬于疾病活動期，多表現(xiàn)為關節(jié)腫脹，免疫炎癥指標明顯升高等，而臨床通過中醫(yī)、中西醫(yī)結合的方法治療RA等風濕病有較好效果，且不良反應少。

RA屬中醫(yī)學“尪痹”范疇，本院風濕科住院患者多屬濕熱痹阻證型。臨床癥狀多表現(xiàn)為關節(jié)腫脹、疼痛明顯，常伴發(fā)熱，有關節(jié)局部發(fā)紅，舌質紅、苔黃膩，脈滑數(shù)。臨床治療RA濕熱證常采用健脾化濕清熱通絡法。黃芩清熱除痹膠囊為院內制劑，主要由黃芩、梔子、薏苡仁、威靈仙等組成，方中黃芩、梔子為君藥，配伍薏苡仁、威靈仙等共同發(fā)揮清熱祛濕、健脾通絡之功，對于濕熱證RA患者常能收到較好療效。現(xiàn)代研究表明，黃芩清熱除痹膠囊降低佐劑性關節(jié)炎（AA）大鼠血清白細胞介素（IL）-1β、IL-6含量，抑制AA大鼠足腫脹[12]，可通過改善AA大鼠的體重增長率，增加CD4+、CD4+/CD8+T細胞比例，減輕炎癥反應[13]。黃芩清熱除痹膠囊能夠有效控制關節(jié)炎急性發(fā)作癥狀，降低ESR、hs-CRP水平，改善患者關節(jié)疼痛及關節(jié)外表現(xiàn)[14-16]。新風膠囊由黃芪、薏苡仁、雷公藤、蜈蚣配伍組成，具有健脾化濕通絡功效。藥理研究表明，以上藥物均有不同程度的抗炎、調節(jié)免疫功能[17-18]。資料顯示，新風膠囊治療RA機制可能與降低促炎因子皮質醇、腫瘤壞死因子-α、IL-6，升高抑炎因子IL-4、IL-10，調節(jié)神經(jīng)-內分泌-免疫網(wǎng)絡有關[19]。新風膠囊在2017年RA病證結合診療指南中被推薦使用，證據(jù)級別為B級[10]。本研究表明，試驗組在降低ESR、hs-CRP、RF、IgG、C3、抗CCP抗體方面均優(yōu)于對照組，提示黃芩清熱除痹膠囊聯(lián)合新風膠囊對于指標的改善，優(yōu)于單純使用新風膠囊。

隨機行走模型使用長程關聯(lián)評價指標體系是否有效，會受到患者抗病能力、干預措施等因素的影響[20]，而長程關聯(lián)可以通過隨機正向增長率來評價指標體系的好壞。郭錦晨等[21]通過隨機行走模型分析發(fā)現(xiàn)，在RA患者中，芙蓉膏外敷聯(lián)合中藥內服對患者血清炎癥指標的改善，優(yōu)于僅口服中藥的RA患者。董文哲等[22]通過隨機行走模型發(fā)現(xiàn)，RA患者IgM、hs-CRP、抗CCP抗體水平的變化與治療不同雷公藤制劑的使用存在長程關聯(lián)。本研究隨機行走分析顯示，2組患者ESR、IgG的綜合評價指標和接受的治療措施存在長程關聯(lián)。進一步比較發(fā)現(xiàn)，試驗組在ESR、IgG行走正向增長率、改善系數(shù)等方面均優(yōu)于對照組。對照組患者ESR隨機行走模型組的臨床意義在于患者綜合指標每改善一分，需要行走4.35步，或者每正向行走一步，綜合改善率為22.98%，或在評價臨床療效時，以評價指標實測值乘以0.257 1為期望改善值。試驗組患者ESR隨機行走模型組的臨床意義在于患者綜合指標每改善一分，需要行走3.63步，或者每正向行走一步，綜合改善率為27.54%，或在評價臨床療效時，以評價指標實測值乘以0.457 7為期望改善值。對照組、試驗組患者IgG隨機行走模型臨床意義在于患者綜合指標每改善一分，需要行走分別為11.2步、7.44步，或者每正向行走一步，綜合改善率為8.93%、12.92%，或在評價臨床療效時，以評價指標實測值分別乘以0.210 4、0.321 7為期望改善值。

本研究以實驗室指標為基礎構建隨機行走模型，并且結合信息網(wǎng)絡技術、統(tǒng)計學、臨床流行病學等方法將黃芩清熱除痹膠囊聯(lián)合新風膠囊與單純口服新風膠囊的RA濕熱證患者進行有效對比，發(fā)現(xiàn)2組均能夠有效改善RA患者的免疫、炎癥指標;且黃芩清熱除痹膠囊聯(lián)合新風膠囊在降低炎癥反應、調節(jié)免疫方面優(yōu)于單純使用新風膠囊，療效確切，其機制有待進一步研究。

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收稿日期：2019-09-11;修回日期：2019-12-18