靶向治療在NSCLC中的研究進(jìn)展

周廣華 綜述 林琳 審校

《2015全球癌癥統(tǒng)計(jì)》公布，肺癌的發(fā)病率和死亡率分別占全部癌癥的13%和18%，均居全球癌癥病例首位。大約80%～85%新診斷的肺癌為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，被發(fā)現(xiàn)時(shí)大多已處于中晚期，且5年生存率很低[1-2]。

目前，對(duì)于NSCLC患者，臨床主要以手術(shù)、放療和化療作為治療方式。臨床上適合進(jìn)行外科手術(shù)治療的僅占20～30%，而且手術(shù)創(chuàng)傷較大，但僅對(duì)局部病變治療有效，對(duì)于亞臨床轉(zhuǎn)移灶無明顯效果。放射治療是一種針對(duì)局部治療的方法，對(duì)于轉(zhuǎn)移性腫瘤治療無明顯效果，且治療副作用較大。

靶向治療是在細(xì)胞分子水平上，對(duì)于特定致癌位點(diǎn)，通過設(shè)計(jì)相應(yīng)藥物特異性地結(jié)合，以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[3]。2019年，NCCN指南建議NSCLC患者應(yīng)進(jìn)行EGFR，ALK，ROS1，c-MET，BRAF，和NTRK等靶向治療相關(guān)基因的檢測。針對(duì)這些特定突變位點(diǎn)的靶向藥物及個(gè)體化治療，也逐漸進(jìn)入臨床，改變了晚期NSCLC的治療策略。

EGFR

EGFR基因作為第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的NSCLC治療靶點(diǎn)，是研究得最徹底、臨床應(yīng)用最成功的。最近的研究發(fā)現(xiàn)，EGFR是亞太地區(qū)和俄羅斯最常見的NSCLC的驅(qū)動(dòng)基因，EGFR基因突變占NSCLC患者總數(shù)的49.3%[4]。突變主要包括單核苷酸變異、插入、缺失和拷貝數(shù)變異，第18～21外顯子間的突變占大多數(shù)，且發(fā)現(xiàn)第19和21外顯子突變患者對(duì)EGFR-TKI的反應(yīng)較第18和20外顯子更優(yōu)。最常見的敏感突變是第19外顯子的747～750處核苷酸缺失和第21外顯子的L858R突變，因此可考慮使用第一代EGFR-TKI，即gefitinib、erlotinib和ecotinib。第二代EGFR-TKI afatinib包含EGFR和HER2兩種靶點(diǎn)基因，適用于因HER2基因突變引起的EGFR-TKI耐藥患者。

NSCLC患者經(jīng)第一、二代EGFR-TKI靶向藥物治療8～14個(gè)月之后，一般都會(huì)出現(xiàn)明顯耐藥狀況，其中T790M突變最為常見，大約占50～60%[5]。因此，人們加快了第三代EGFR-TKI-osimertinib的研發(fā)。研究[6]表明，在T790M突變引起第一代或第二代EGFR-TKI耐藥性后，經(jīng)osimertinib治療后仍能獲得7.6個(gè)月的生存期。Mok等[7]研究發(fā)現(xiàn)，分別給予檢測出T790M突變的NSCLC患者進(jìn)行osimertinib與pemetrexed兩組治療，osimertinib組可獲得更長的PFS，達(dá)到10.1個(gè)月，而pemetrexed組僅有4.4個(gè)月。Gregorc等研究[8]發(fā)現(xiàn)，無論是否檢測到T790M突變，osimertinib一線治療組的PFS均達(dá)到18.9個(gè)月，而第一代EGFR-TKI一線標(biāo)準(zhǔn)治療的平均PFS僅為10.2個(gè)月，并且osimertinib組的病人治療預(yù)后效果更佳。這提示與在第一/二代EGFR-TKI治療耐藥后，再續(xù)以osimertinib二線治療相比，直接使用osimertinib進(jìn)行一線治療可能具有更長的FPS。

雖然第三代EGFR-TKI osimertinib療效顯著，但患者仍會(huì)出現(xiàn)耐藥狀況，其中EGFR基因第20外顯子的C797s突變最為常見[4]。Oxnard等研究[9]發(fā)現(xiàn)，通過對(duì)細(xì)胞游離DNA非侵入性基因的分型能有效預(yù)測osimertinib的治療效果。另有研究[10]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)C797S和T790M突變不在同一染色體上(反式構(gòu)型)時(shí)，第三代EGFR-TKI仍具有治療效果。但是，若這兩個(gè)突變位于同一染色體上(順式構(gòu)型)，則不應(yīng)再使用EGFR-TKI[11]。

ALK

ALK基因是NSCLC患者中繼EGFR基因之后第二大突變基因，屬于酪氨酸激酶受體，與EML4基因融合會(huì)形成EML4-ALK，約占NSCLC患者總數(shù)的3～5%?？筛鶕?jù)不同的斷裂位點(diǎn)分為21種EML4-ALK基因融合形式，而且不同的融合形式對(duì)ALK-TKI的敏感性也不同。EML4基因外顯子13和ALK基因外顯子20融合的NSCLC患者對(duì)第一代ALK-TKI代表性藥物crizotinib的ORR和PFS均明顯高于其他融合類型[12]。Blackhall F等研究[13]證實(shí)，與化療相比，crizotinib的ORR和疾病控制率(Disease Control Rate，DCR)均明顯提高，crizotinib對(duì)ALK基因融合陽性患者的ORR可達(dá)60%～80%，而化療藥物僅為30～40%，crizotinib成為目前肺癌靶向治療中最重要的臨床藥物之一。

NSCLC患者在對(duì)crizotinib治療產(chǎn)生初步反應(yīng)后，常出現(xiàn)不同程度復(fù)發(fā)，還會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移等耐藥狀況，為了克服crizotinib的耐藥性，alectinib，ceritinib，brigatinib和其他第二代ALK-TKI被研發(fā)出來，這些藥物更能有效穿透血腦屏障[14]。第二代ALK-TKI在ALK基因融合陽性的NSCLC患者一線治療中都取得了顯著療效，一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)31對(duì)比了alectinib與crizotinib作為一線治療的療效，結(jié)果顯示alectinib的PFS顯著高于crizotinib(34.8個(gè)月vs 10.9個(gè)月)，而且在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中觀察到有更好的療效[15]。在Peters S等的研究[16]中，brigatinib和crizotinib分別達(dá)到PFS預(yù)估12個(gè)月的67%和43%，可見第二代ALK-TKI療效顯著增強(qiáng)。Kinoshita K等對(duì)出現(xiàn)ALK基因融合的NSCLC患者進(jìn)行一線治療研究，將alectinib與crizotinib進(jìn)行Head To Head對(duì)比，發(fā)現(xiàn)二者都有效且藥效相當(dāng)，但alectinib在腦轉(zhuǎn)移患者中療效更佳[17]。在2018年的ASCO會(huì)議上報(bào)告其后續(xù)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)用alectinib一線治療后的PFS為34.8個(gè)月。較crizotinib的10.9個(gè)月顯現(xiàn)出巨大的臨床療效，藥用后患者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)率也更低，并且alectinib還可有效通過血腦屏障，這表明alectinib治療NSCLC可能會(huì)獲得更好效果，預(yù)防腦轉(zhuǎn)移，從而延長PFS。NCCN指南推薦，ceritinib，brigatinib和alectinib可作為ALK基因融合NSCLC患者的一線治療方案。

然而，與EGFR-TKI非常相似，第二代ALK-TKI會(huì)出現(xiàn)ALK酪氨酸激酶域的突變，如G1202R可能會(huì)影響ALK-TKI的結(jié)合，從而導(dǎo)致耐藥性[18]。對(duì)于alectinib耐藥的患者，可以選擇專門針對(duì)耐藥性設(shè)計(jì)的具有高血腦屏障通透性的第三代ALK-TKI-lorratinib?，它對(duì)NSCLC腦轉(zhuǎn)移的患者表現(xiàn)出良好的活性。

ROS1

ROS1基因位于人6號(hào)染色體q21。ROS1基因重排約占患者總數(shù)的2%，多數(shù)發(fā)生在第32～36外顯子，在女性患者中發(fā)生率較高[19]。由于發(fā)生率相對(duì)較低，在過去的臨床實(shí)踐中，這種分子亞型常被忽視，ROS1基因重排患者常采用一線化療等標(biāo)準(zhǔn)方案治療。隨著基因測序技術(shù)的發(fā)展，在NSCLC患者的臨床治療過程中已檢測出越來越多的ROS1基因重排。

一項(xiàng)針對(duì)ROS1基因重排NSCLC患者的crizotinib一線治療研究[20]結(jié)果顯示，患者ORR為72%，中位緩解時(shí)間為17.6個(gè)月。同樣，接受crizotinib治療的ROS1基因重排的NSCLC患者也可能產(chǎn)生耐藥性，常見的耐藥突變包括ROS1的G2032R和D2033N，針對(duì)這些突變所研發(fā)的藥物有cabozantinib和lorlatinib[21]。entrectinib是一種ROS1和ALK突變抑制劑，在包括NSCLC在內(nèi)的多種癌癥治療中具有活性，在體外對(duì)于具有該藥物作用靶點(diǎn)的細(xì)胞株表現(xiàn)出極高的抗腫瘤活性，entrectinib與crizotinib的區(qū)別主要在于其能有效穿過血腦屏障，顯示出巨大的臨床應(yīng)用前景。

BRAF

BRAF基因突變也是重要靶點(diǎn)，約占NSCLC患者的1.5%～3.5%[22]。V600E是最常見的BRAF基因突變，NCCN指南建議患者被檢測出V600E突變后應(yīng)給予dabrafenib和trametinib進(jìn)行治療。臨床試驗(yàn)顯示經(jīng)dabrafenib單藥治療ORR為33%[23]，經(jīng)dabrafenib聯(lián)合trametinib治療ORR可達(dá)到64%[24]。在Hyman等的研究[25]中，經(jīng)vemurafenib治療的BRAF突變患者，ORR為42%(95%CI:20%～67%)，PFS為7.3個(gè)月(95%CI:3.5%～10.8%)，顯示出較好的臨床療效。

c-MET

c-MET為原癌基因，其編碼的跨膜受體蛋白MET具有酪氨酸激酶活性，MET蛋白與其特異性配體肝細(xì)胞生長因子(HGF)結(jié)合，可誘導(dǎo)MET二聚體化進(jìn)入激活狀態(tài)，將其底物磷酸化，以激活下游信號(hào)通路[26]。EGFR-TKI藥物治療耐藥常見于c-MET基因擴(kuò)增或MET蛋白過度表達(dá)，約占其耐藥患者總數(shù)的5%[27]。這提示c-MET基因突變抑制劑與EGFR-TKI的結(jié)合將是克服耐藥性的新思路。c-MET基因也有一種特殊的突變形式:第14外顯子跳躍缺失，美國癌癥基因研究組(The Cancer Genome Atlas，TCGA)發(fā)現(xiàn)大約4%的肺腺癌患者存在c-MET基因第14外顯子部分或完全跳躍缺失突變[28]。NCCN指南建議crizotinib用于MET蛋白過度表達(dá)、c-MET基因擴(kuò)增或c-MET基因第14外顯子跳躍缺失突變的NSCLC患者。

NTRK

NTRK基因重排包括NTRk1、NTRk2和NTRk3的重排，在未檢測到EGFR，Kras，EML4-ALK，和ROS1等基因突變的NSCLC患者中，發(fā)生率約為2%～3%[29]。2018年歐洲腫瘤學(xué)會(huì)(ESMO)年會(huì)公布[30]，larotroctinib治療在55例NTRK基因重排NSCLC患者中實(shí)現(xiàn)80%的ORR。entrtinib對(duì)NTRK基因重排患者治療也具有療效，在Drilon A等的研究[31]中，5例被檢測出NTRK基因重排的患者經(jīng)entrtinib治療后ORR為100%。在2018年ESMO大會(huì)上公布后續(xù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，增加病例數(shù)至54例，經(jīng)entritinib治療后療效較為良好，患者ORR 為57.4%。

靶向治療通過檢測患者是否存在相關(guān)基因突變或基因表達(dá)譜變化，據(jù)此來選擇靶向治療藥物，實(shí)現(xiàn)腫瘤治療的個(gè)體化。近年來，隨著分子分型技術(shù)的發(fā)展，人們對(duì)NSCLC發(fā)生發(fā)展的生物學(xué)機(jī)制有了新的認(rèn)識(shí)，發(fā)現(xiàn)了EGFR、ALK、ROS1、BRAF、c-MET、NTRK等驅(qū)動(dòng)基因的幾種特殊亞型，并開發(fā)了相應(yīng)的靶向藥物，開啟了NSCLC精準(zhǔn)個(gè)性化治療時(shí)代。我們希望未來能出現(xiàn)更多的檢測技術(shù)、更多的驅(qū)動(dòng)基因和更有效的靶向藥物，使NSCLC成為一種可控的慢性疾病。

在精準(zhǔn)治療時(shí)代，靶向治療與免疫治療成為除傳統(tǒng)放化療之外的有力武器.免疫聯(lián)合靶向治療具有增強(qiáng)細(xì)胞毒性，抑制腫瘤抗性形成，解除細(xì)胞凋亡抑制，改善腫瘤微環(huán)境的協(xié)同作用。因此，在靶向治療、免疫治療及個(gè)體化治療之間尋求獲益最大的平衡，或?qū)⒊蔀镹SCLC最有前景的治療方法。對(duì)NSCLC精準(zhǔn)治療的探討仍是任重而道遠(yuǎn)，只有深入持久地開展后續(xù)研究，不斷細(xì)化，NSCLC的診治才可取得突破性的進(jìn)展。