肺栓塞短期預后評估方法的研究進展

李建波 王穎

肺栓塞(pulmonary embolism，PE)是指肺外的栓子經(jīng)靜脈系統(tǒng)回流到右心，在肺動脈中堵塞，而引起的以肺循環(huán)障礙為基礎的一系列臨床病理生理綜合征，包括肺血栓栓塞癥、脂肪栓塞綜合征、羊水栓塞、空氣栓塞等。其中肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism，PTE)是最常見的一種類型，為來自靜脈系統(tǒng)或右心的血栓阻塞肺動脈或其分支所致疾病，以肺循環(huán)和呼吸功能障礙為其主要臨床和病理生理特征，通常也簡稱肺栓塞[1]。在美國，研究表明，每1000名住院病人中就有1名患有PE，如果不進行治療，死亡率高達25%～30%[2]。PE的短期死亡率差異很大，在血液動力學穩(wěn)定，非大面積PE患者中小于2%，而在心臟呼吸停止的患者中，死亡率高達95%[3-4]。在中國，PE的年發(fā)病率從1997年的0.0%，急劇上升到2003年的0.1%，然后保持在0.1%[5]。這些年來，在PE診斷和治療方面取得了很大進展，然而，肺栓塞(PE)仍是繼心肌梗死和腦卒中之后的第三大心血管疾病[6]。

PE患者相關短期預后(住院期間或30天內的短期死亡率)的差異巨大，準確量化PE患者短期預后的風險分層可用于指導臨床初始治療。低風險的PE患者病情平穩(wěn)后可以提早出院，或部分患者可以門診隨診使用低分子肝素抗凝。而高風險患者可能從更嚴密的監(jiān)測或溶栓治療中獲益[7]。由于PE發(fā)病率和死亡率高，因此，在PE診斷時，進行快速的危險分層和預后評估，對選擇適合的治療強度至關重要。本文將對肺血栓栓塞短期預后相關的主要評估方法進行綜述。

一、臨床預后評分體系

目前有多種評分體系可有效預測評估肺栓塞患者的預后。其中肺栓塞嚴重程度指數(shù)(pulmonary embolism severity index，PESI)和簡化版肺栓塞嚴重程度指數(shù)(simplified PESI，sPESI)是目前臨床中應用較為廣泛，且至今最被充分證實的PE 臨床預后評分方法。PESI評分(表1)包括11項評分內容: 年齡、性別、癌癥、慢性心力衰竭、慢性肺部疾病、脈搏≥110 次/分、動脈收縮壓<100 mmHg、呼吸頻率≥30 次/min、體溫<36℃、神志改變和脈搏血氧飽和度<90%。根據(jù)評分，分為五個危險分層(I～V)，風險越高，預后越差，死亡率越大，Ⅰ級的1.1%到V級的24.5%不等。總得分居于Ⅰ級(≤65 分)和Ⅱ級(66-85分)的為低風險患者(30天病死率分別是0.9%和2.6%),而Ⅳ級及以上(≥106 分)為高風險患者，30天病死率可達10% 以上[8]。sPESI評分(表1)包括六項評分內容：年齡、癌癥、慢性心衰或慢性肺部疾病、脈搏≥110 次/分、動脈收縮壓<100 mmHg、血氧飽和度<90%，評分為0分：30天死亡率1.0%(95%CI 0.0%～2.1%)；≥1分：30天死亡率10.9%(95%CI 8.5%～13.2%)[9]。Chan C M等人發(fā)現(xiàn)，PREP評分(表2)和PESI評分都是識別低死亡風險患者的準確的評分工具。相比之下，和PESI評分相似，PREP評分和死亡率呈線性相關,其中較高的PREP評分導致更高的30天和90天死亡率[8]。Sanchez O等人研究發(fā)現(xiàn)，PREP評分是PE患者30天主要不良事件的主要獨立臨床預后因素。PREP評分包括癌癥、精神狀態(tài)(精神狀態(tài)為：迷失方向、昏迷)和心源性休克、BNP、RV/LV比五項評分內容，根據(jù)評分(0～41分)分為：Ⅰ級≤6分，低風險；Ⅱ級：7～17分，中等風險；Ⅲ級≥18分，高風險[10]。

表1 原始和簡化版肺栓塞嚴重指數(shù)(PESI和sPESI)

表2 PREP評分

注：*精神狀態(tài)改變：迷失方向、昏迷。Ⅰ級≤6分，低風險；Ⅱ級：7～17分，中等風險；Ⅲ級≥18分

二、影像學

1 超聲心動圖右心室功能障礙(right ventricular dysfunction,RVD) 一項Meta分析表明，在血流動力學穩(wěn)定的PE患者中，44%的患者存在右心室超聲心動圖功能障礙，右心室壁運動功能減退，右心室擴張，或右/左室舒張末期內徑比值增加(RV/LV>0.6～1)[11]。有或沒有超聲心動圖RVD的患者近期全因死亡率分別為10%和3%。

RVD與死亡率顯著相關，對預測死亡的敏感性為70%，陽性預測值為58%，陰性預測值為60%。大約27%～56%的急性肺栓塞患者合并右心室功能障礙[12]。Sanchez等人研究發(fā)現(xiàn)，超聲心動圖示右室與左室內徑比值增大(RV/LV>0.7)是PE短期死亡的獨立預測指標[11]。除了超聲心動圖右心室功能障礙的評估指標外，研究表明，雙下肢血管超聲顯示的合并深靜脈血栓形成也可作為預測PE患者不良結局的獨立指標，與無血栓的患者相比，短期全因死亡率和PE相關死亡率增加了2至4倍[13]。超聲心動圖RV功能障礙和肌鈣蛋白及腦鈉尿肽升高的患者似乎具有較高的死亡風險，短期全因死亡率高達38%[14-15]。超聲心動圖評估PE風險的指標包括右室擴大，右室/左室直接比值增高(目前尚無確切臨界值，大多數(shù)研究報道的閾值為0.9或1)，右室游離壁運動功能減退，三尖瓣反流速度增加，三尖瓣環(huán)收縮期位移下降，或綜合以上表現(xiàn)。超聲心動圖還可以明確有無卵圓孔水平右向左分流及右心栓子，這兩種情況都和PE患者死亡率增加相關[9]。

2 肺動脈CT成像(CT pulmonary angiography，CTPA) CTPA不僅是診斷PE的“金標準”，而且也可指導評估其預后。CT血管造影顯示心臟四腔心層面可發(fā)現(xiàn)右心室增大(舒張末期內徑與左室內徑，可作為房室功能障礙的指標，右心室功能不全是醫(yī)院內不良結局的獨立預測因素。RV/LV在不同的研究結果有不同的比值，Kang[16]等認為在心室四腔心上比RV/LV>0.9是預測患者病情惡化的臨界值，并且在心室四腔心層面上顯示有右心衰的患者其30 天內的死亡率是無右心衰患者的5倍。Nural[17]等認為右心衰的RV/LV比臨界值為1，RV/LV比>1的陽性預測值是10.1%，而RV/LV比<1的陰性預測值為100%。RV/LV測量方法可以在橫斷面圖像及四腔心圖像上進行測量，關于兩種測量方法的敏感性及特異性目前還尚存爭議，有學者認為四心腔層面相較于橫斷面層面更加接近于超聲，四心腔RV/LV比橫斷面RV/LV在預測PE患者右心功能衰竭方面更精確，而有些學者認為兩者無明顯區(qū)別。因此，更加簡單的測量方法及精確的數(shù)值比仍需要大量研究來確定。相比CTPA測量RV/LV，超聲RV/LV的臨床可操作性相對簡單易行，且超聲RV/LV數(shù)值比更加精確。

三、生物學指標

1 肌鈣蛋白I/T(Troponin，cTnI I/T)、CK-MB(Creatine Kinase Isoenzyme MB) PE患者肌鈣蛋白I/T的釋放可能與右心室(RV)微梗死的發(fā)展有關。近年來，越來越多的研究證明肌鈣蛋白與PE的嚴重程度顯著相關，是PE短期預后的獨立預測因素。一項薈萃研究分析顯示，31%的PE患者出現(xiàn)肌鈣蛋白值升高[18]。肌鈣蛋白升高與PE相關死亡率顯著相關，肌鈣蛋白異常和正常的PE患者死亡率分別為19.7%和3.7%。CK-MB升高、cTnI升高和RV擴張均與血流動力學穩(wěn)定的PE患者死亡率升高相關，其中CK-MB與高水平的cTnI或RV擴張相比，CK-MB增高與更高的PE死亡率有關。當所有3個標志物異常時，由于PE導致的死亡比例趨于最高(29%)[19]。cTnI、cTnT關于PE短期預后尚無確切最佳截斷值，目前cTnI參考值為<0.2μg/L，>1.5μg/L為界限值。cTnT，0.02～0.13μg/L，>0.2μg/L為界限值[9]。

2 腦鈉尿肽(BNP/NT-pro-BNP) 腦鈉尿肽(BNP/NT-pro-BNP)主要由心室細胞產(chǎn)生，并在心室張力增加或心力衰竭后釋放到血液中。腦鈉尿肽的血漿水平反映急性PE中血液動力學損害和RVD的嚴重程度。近年來，BNP和NT-pro-BNP在PE的風險分層和預后評估中得到了廣泛的應用。一項Meta分析發(fā)現(xiàn)，在1132名急性PE患者中，51%的患者入院時BNP或NT-proBNP濃度升高。這些患者有10%的早期死亡風險(95%CI 8.0～13)和23%(95%CI 20～26)的不良臨床結果風險。正常和升高的BNP/NT-Pro-BNP水平的患者的死亡率分別為1.7%和16.8%。且PE患者BNP和NT-pro-BNP的升高與右心室功能障礙(RVD)顯著相關[20]。在一項包括688名患者的前瞻性多中心隊列研究中，NT-proBNP血漿濃度600 pg/mL、BNP血漿濃度75～100 pg/mL被確定為識別高風險的最佳截斷值[21]。另一方面，低水平的BNP或NT-proBNP可以根據(jù)其較高的陰性預測值來識別具有良好短期臨床結果的患者。低NT-proBNP水平的血液動力學穩(wěn)定的PE患者可能是早期出院和門診治療的候選對象[9]。

3 心型脂肪酸結合蛋白(H-FABP) 心型脂肪酸結合蛋白(H-FABP)是一種心肌損傷早期標志物，在急性心肌梗死的早期診斷中有重要意義。目前已被發(fā)現(xiàn)對PE的預后有預測價值。一項618名PE患者的薈萃分析[22]研究得出，H-FABP水平升高與短期死亡相關，且與BNP 和肌鈣蛋白相比，H-FABP 對于肺栓塞患者30 天終點結局(死亡、心臟驟停、機械通氣、兒茶酚胺使用和急性PE復發(fā))的預測效果更好。預測截斷值[9]為H-FABP≥6ng/mL，對預測急性PE 30天死亡率敏感性為89%，特異性為82%。

4 D-二聚體(D-Dimer)水平 血漿D-二聚體(D-D)是交聯(lián)纖維蛋白在纖溶系統(tǒng)作用下產(chǎn)生的可溶性降解產(chǎn)物，是一個特異性的纖溶標志物。PE發(fā)生后，血栓阻塞肺動脈，激活纖溶系統(tǒng)，導致血漿內D-二聚體水平增高。D-D水平與肺動脈閉塞程度呈正相關，同時與RVD、肌鈣蛋白(Ctn)、呼吸功能障礙也有顯著相關性。因此，D-D可以在一定程度上反映PE的嚴重程度[23]。急性PE，血漿D-D水平幾乎是升高的，其敏感性為97%，特異性僅為20～50%[24]。D-D是PE病死率及全因死亡率的獨立預測因子，D-D濃度與患者的死亡呈正相關，D-D值越高，PE患者相關死亡風險也越高，血漿D-二聚體值升高(超過正常500ng/L值四倍)與PE患者死亡的風險顯著相關[25]。根據(jù)2014年歐洲心臟病學會急性肺栓塞(PE)診斷和治療指南，D-二聚體濃度升高對短期死亡率也有預測價值[9]。D-D值敏感度較高，特異性低，影響因素也較多，例如：對于有腫瘤病史的患者，D-二聚體水平明顯高于無腫瘤病史的患者，無論其年齡如何。另外，年齡是無腫瘤史患者另一個影響D-D水平值得的顯著因素，D-二聚體的特異性隨著年齡的增加而逐漸降低，65歲以上患者的D-二聚體水平明顯高于65歲以下的患者[26]。在最近的一項Meta分析中，年齡調整后的截止值(年齡x 10毫克/升在50歲以上)使特異性從34%增加到46%，同時保持97%以上的敏感性[25]。D-D檢測方法簡單、快捷、經(jīng)濟，不僅可以用于協(xié)助診斷，還可用于評估預后，但在評估預后時，應綜合考慮年齡及是否合并腫瘤等影響因素，綜合判斷。

5 低鈉血癥 2010年，Scherz N[27]等人首先發(fā)現(xiàn)，在PE的患者中，低鈉血癥是常見的，是短期死亡率和重新入院的獨立預測因素，該研究發(fā)現(xiàn)低鈉血癥患者的30天死亡率明顯高于無低鈉血癥的患者，并且死亡率隨著低鈉血癥的嚴重程度而增加。Zhou Xiao-Yu等的一項Meta分析也發(fā)現(xiàn)了低鈉血癥是急性PE患者短期預后的重要危險因素，且低鈉血癥患者每增加1mmol/L鈉，死亡率將降低到0.924倍。低鈉血癥是目前臨床中一種簡單、廉價、有力的死亡率指標，建議在PE預后評估中應常規(guī)檢測低鈉血癥[5]。低鈉血癥與短期預后可能和以下機制相關，Scherz N認為低鈉血癥可能是由于PE相關性肺動脈高壓和右心功能不全時神經(jīng)激素的激活，低鈉血癥反映了交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活，導致血管緊張素的釋放。而右心功能不全是PE患者不良預后的已知因素[27]；Lin GM等人認為低鈉血癥可能反映急性PE患者營養(yǎng)不良，低鈉血癥相關營養(yǎng)不良也可能對PE預后有影響[28]。

6 Pentraxin-3(PTX-3) Pentraxin-3(PTX-3)是一種含有381個氨基酸的五聚體結構蛋白,也是炎癥反應的急性期蛋白，它能與多種可溶性受體和配體結合，并參與免疫防御、炎癥和動脈粥樣硬化等多種生物學效應。PTX-3與C-反應蛋白(C-reactive protein,CRP)一起屬于五肽蛋白家族。PTX-3的合成主要是由血管內皮細胞和巨噬細胞中的促炎細胞因子(如腫瘤壞死因子和細胞間因子-1)所誘導。與CRP相比，PTX-3更能反映血管炎癥狀態(tài)。多項臨床研究證實PTX-3與動脈粥樣硬化和急性冠脈綜合征易損斑塊的發(fā)生和預后密切相關[29]。炎癥在靜脈血栓栓塞的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用，而目前也證實了炎癥介質與PE之間的相關性。Yang Haotian等人研究發(fā)現(xiàn)[29]，急性肺栓塞患者血漿PTX-3水平與PE危險分層有關，PTX-3水平與肺栓塞相關心臟死亡及再發(fā)肺栓塞的預后密切相關，可作為判斷肺栓塞預后的臨床指標，目前PTX-3臨界值為：3.0 ng/mL。然而，對于PE患者血漿PTX-3水平與PE的關系及其在PE預后中的意義的研究尚不多見，另外，可能由于其檢測方法的有限性，目前臨床中應用還相對較少。

7 血細胞分析中的部分指標 血細胞分析是臨床中最易獲得、常規(guī)且廉價的實驗室檢查。目前炎癥反應已經(jīng)被證明在APE的嚴重程度中起著關鍵作用[30]，中性粒細胞/淋巴細胞比(NLR)、紅細胞容積分布寬度(RDW)等計數(shù)的變化反映了PE的炎癥反應，從而這些指標可以用于評估PE的預后。NLR反映身體內中性粒細胞和淋巴細胞水平的平衡，是全身炎癥的指標。NRL在急性冠脈綜合征及動脈粥樣硬化相關疾病的遠期不良預后中有十分重要的意義。目前研究表明NLR可以預測PE患者100天死亡率，NLR臨界值為：4.16，其敏感度和特異度分別為73.3%、53.9%[32]。RDW主要反映紅細胞體積的變化，RDW臨界值為：16.25%，其敏感度和特異度分比為79.2%、55.6%。RDW水平是PE患者100天死亡率的預測因子，當RDW值升高時，PE患者死亡率的預測價值也更高[31]。

8 腎功能指標 APE的血流動力學損害不僅影響肺循環(huán)，而且影響其他器官。心輸出量減少、低氧血癥和中心靜脈壓升高，可導致腎功能不全。腎小球濾過率(Glomerular filtration rate,GFR)是各種心血管疾病死亡率升高的公認指標之一。Kostrubiec M等人研究發(fā)現(xiàn)血清肌酐水平升高和腎小球濾過率降低與急性PE患者30天全因死亡率有關[32]。另外，缺氧和兒茶酚胺不平衡導致的腎動脈持續(xù)收縮也可能導致腎損害。因此，PE患者可合并腎損害。腎功能指標在評估PE嚴重程度方面具有潛在優(yōu)勢，因為它們可能比血壓更敏感地反映微循環(huán)功能障礙。Aujesky等人發(fā)現(xiàn)，血尿素氮>11 mmol/L是30天死亡的獨立預測因子[7]。Uhm等發(fā)現(xiàn)，肌酐>1.2mg/dl與PE長期不良預后密切相關[33]。

三、性別

Keller K等研究顯示，急性PE的女性患者與男性相比，在全因死亡、PE相關死亡和復發(fā)性VTE有相似的短期風險，然而，在血流動力學穩(wěn)定的PE患者中，女性的死亡風險是男性的1.6倍。女性大出血的風險約為男性的2.1倍。接受抗凝治療的女性患大出血的風險要高得多，這表明需要密切監(jiān)測女性的抗凝強度[34]。在穩(wěn)定的急性PE患者中，與女性性別相關的死亡率升高的潛在機制仍有待研究。性別間的差異可能與血栓形成和纖溶活性的差異[35]或肺部疾病程度的差異有關。

綜上所述，目前用于肺栓塞短期預后的評估方法主要有，肺栓塞嚴重指數(shù)(PESI評分或sPESI評分)、PREP評分、超聲心動圖右心室功能障礙(RV/LV比)、CTPA測量RV/LV比、心肌損傷標記物(肌鈣蛋白I/T、BNP/NT-pro-BNP、H-FABP)、D-二聚體水平、低鈉血癥、Pentraxin-3(PTX-3)、血常規(guī)中的中性粒細胞/淋巴細胞比(NLR)、紅細胞容積分布寬度(RDW)、腎功能(血清肌酐、尿素氮)、性別等。評分體系中PESI評分或sPESI評分是最被充分證實的PE 臨床預后評分方法，相比CTPA測量RV/LV，超聲RV/LV的臨床可操作性相對簡單易行。上述肺栓塞預后評估指標中肺栓塞嚴重指數(shù)、超聲或CT影像學評估右心功能和心肌損傷標記物，是目前臨床上應用較多，也是2019年歐洲心臟病學會急性肺栓塞診斷和治療指南推薦的評估方法。低鈉血癥、NLR、RDW、血清肌酐、血尿素氮，是近期研究表明，用于臨床中比較簡單、廉價、有力的預后評估指標。