社區(qū)獲得性肺炎并發(fā)胸腔積液的治療進(jìn)展

陳春秀 韓秀迪 劉學(xué)東

肺炎旁胸腔積液(Parapneumonic pleural effusion, PPE)是社區(qū)獲得性肺炎(Community acquired pneumonia, CAP)的常見并發(fā)癥之一[1]，是指與肺炎、肺膿腫或支氣管擴(kuò)張相關(guān)的胸腔積液。由于炎癥累及胸膜所致，并排除腫瘤、結(jié)核、氣胸、心力衰竭、手術(shù)等其他原因，發(fā)生率約肺炎患者的14.5%～57%[2-3]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，英國和美國每年總共有8萬例胸膜感染病例，而社區(qū)獲得性胸膜感染1年總死亡率高達(dá)22.7%[3-4]。一項(xiàng)基于3000多例病人胸腔穿刺的分析表明，PPE是形成胸腔積液的第三大原因，僅次于癌癥和心衰[5]。根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查和臨床特征，PPE可分為單純性肺炎旁胸腔積液(Uncomplicated parapneumonic effusion, UPPE)、復(fù)雜性肺炎旁胸腔積液(Complicated parapneumonic effusion, CPPE)和膿胸三類：一類：UPPE通常積液量少，單用抗生素即可緩解，大多數(shù)胸水可自行吸收，無需胸腔引流。對于胸水量多的患者，盡早行胸腔穿刺，行積液檢查，并以此緩解癥狀。二類：CPPE指需要胸腔穿刺置管引流或外科手術(shù)干預(yù)的非化膿性滲出液，積液CRP>100 mg/L、葡萄糖<60 mg/dl、pH<7.20、乳酸脫氫酶(LDH)>1000 U/L更有助于診斷。三類：膿胸是指各種微生物引起的胸膜腔內(nèi)感染，膿性滲出液積聚在胸膜腔或革蘭染色陽性或培養(yǎng)出病原菌。根據(jù)PPE進(jìn)展過程，可分為滲出期(Ⅰ期)：細(xì)胞含量低，流動性好；纖維膿性期(Ⅱ期)：胸腔內(nèi)感染、纖維蛋白沉積、出現(xiàn)纖維間隔；組織機(jī)化期(Ⅲ期)：纖維細(xì)胞增生，胸膜增厚，限制肺復(fù)張；Ⅱ期和Ⅲ期患者往往需要早期手術(shù)干預(yù)[6]。盡管現(xiàn)在的醫(yī)學(xué)診斷和治療技術(shù)顯著提高，但CPPE和膿胸的發(fā)病率和死亡率仍在不斷上升[3]，可能原因包括：人口老齡化、抗生素耐藥性增加、肺炎球菌結(jié)合疫苗的應(yīng)用[7]、臨床認(rèn)識的提高和胸片、胸部CT、超聲、胸部磁共振(MRI)等輔助檢查的廣泛應(yīng)用，都提高了積液檢出率。

一、病原學(xué)相關(guān)性

不同的地理區(qū)域有不同的病原學(xué)流行率。近年來隨著基因技術(shù)(如16S rDNA)的應(yīng)用，PPE中的病原菌檢出率和準(zhǔn)確率明顯增加[8]。CPPE和膿胸均有較高的革蘭陽性球菌、革蘭陰性桿菌和厭氧菌感染的發(fā)生率[9]，肺炎克雷伯桿菌、草綠色鏈球菌是兩者主要致病菌[8, 10]。社區(qū)獲得性胸膜感染常見病原體[3-4, 11]包括鏈球菌屬(肺炎鏈球菌、中間鏈球菌、其他鏈球菌種類)，厭氧菌，葡萄球菌(金黃色葡萄球菌)和革蘭陰性菌。據(jù)報道在社區(qū)獲得性膿胸中，胸腔積液總分離菌株的50%為鏈球菌，主要包括米勒鏈球菌(30%)和肺炎鏈球菌(14%)，其次是葡萄球菌(18%)、革蘭陰性菌(17%)、其他類型鏈球菌(7%)和厭氧菌(6%)[12]。

二、治療

1.抗生素治療

無論成人還是兒童，合理的抗生素治療和積液充分引流是治療的基礎(chǔ)，任何階段的PPE均需積極抗感染治療[13- 14]。初始抗生素治療依據(jù)《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南(2016年版)》[15]選擇藥物，覆蓋CAP病原體和厭氧菌[3]，并根據(jù)血液、胸腔積液、痰液、肺泡灌洗液、肺活檢等病原菌培養(yǎng)，尿抗原檢測，革蘭染色結(jié)果和藥敏試驗(yàn)為基礎(chǔ)進(jìn)行調(diào)整。Bhatnagar等人認(rèn)為盡管CPPE通常與肺炎有關(guān)，但胸腔積液中常見的病原體與肺實(shí)質(zhì)感染的病原體可能不同，并且在這種情況下根據(jù)CAP指南應(yīng)用抗生素可能覆蓋不足[16]。但是，目前的研究證據(jù)尚未給出確切的治療方案和給藥途徑。對于社區(qū)獲得性PPE，可選擇青霉素聯(lián)合β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。青霉素過敏的患者，可單獨(dú)應(yīng)用克林霉素或者聯(lián)合頭孢菌素/阿莫西林克拉維酸治療，替代治療可選擇莫西沙星/左氧氟沙星+克林霉素。氯霉素、美羅培南等碳青霉烯類、第三代頭孢菌素類和哌拉西林等廣譜青霉素類也具有良好的抗厭氧性。甲硝唑和頭孢菌素能很好地穿透胸膜腔，應(yīng)避免氨基糖苷類藥物(在酸性環(huán)境中穿透性差和失活)的應(yīng)用，不推薦胸腔內(nèi)使用抗生素[3]。此外，支原體、軍團(tuán)菌等非典型病原體引起的肺炎很少出現(xiàn)胸腔積液，病程自限，因此大環(huán)內(nèi)酯類抗生素不常用于胸膜感染[3, 17]。靜脈應(yīng)用抗生素治療至少持續(xù)3周[3, 18]，根據(jù)臨床反應(yīng)可延長至6周[19]，口服抗生素對患者預(yù)后是否有顯著影響以及是否可以替代靜脈用藥，還需要前瞻性研究證實(shí)。

2.胸腔穿刺置管引流

①胸腔積液量超過1/2胸腔；②PH值<7.20；③葡萄糖>60mg/dL；④LDH>1000 U/L；⑤膿液；⑥革蘭氏染色或病原菌培養(yǎng)陽性。以上各項(xiàng)為胸腔引流的獨(dú)立因素，當(dāng)滿足一項(xiàng)時即有引流的必要性[3]。除以上條件外，出現(xiàn)包裹性積液以及如果為非化膿性積液，患者存在癥狀，也可引流。除病原體感染胸膜腔產(chǎn)生胸腔積液、低pH值和低葡萄糖水平的情況外，其他如類風(fēng)濕胸膜炎、肺結(jié)核和惡性腫瘤等疾病，存在胸腔內(nèi)酸中毒和低糖水平都不是引流的指標(biāo)。胸腔積液PH值的測量，需在厭氧條件下用肝素化注射器收集，并應(yīng)用血?dú)夥治鰞x測量[20]。根據(jù)美國胸科醫(yī)師協(xié)會(American College of Chest Physicians, ACCP)共識[21]，PPE引流分類標(biāo)準(zhǔn)如下：

胸膜腔滲出階段特點(diǎn)病原學(xué)化學(xué)特點(diǎn)胸腔穿刺/引流預(yù)后風(fēng)險Ⅰ單純性肺炎旁胸腔積液少量,自由流動液體(側(cè)臥位積液深度<10mm)細(xì)菌培養(yǎng)和革蘭氏染色結(jié)果未知PH未知否/否極低Ⅱ單純性肺炎旁胸腔積液少-中量自由流動積液(>10mm且深度不到一半胸腔)細(xì)菌培養(yǎng)和革蘭氏染色陰性(不管是否使用抗生素)PH>7.20或葡萄糖>60mg/dL是/否低Ⅲ復(fù)雜肺炎旁胸腔積液大量自由流動積液(超過一半胸腔),包裹性積液,厚壁積液細(xì)菌培養(yǎng)或革蘭氏染色陽性PH<7.20或葡萄糖<60mg/dL是/是中等Ⅳ膿胸膿液是/是高

轉(zhuǎn)載自COLICE G L,CURTIS A,DESLAURIERS J,et al.Medical and surgical treatment of parapneumonic effusions:an evidence-based guideline[J].Chest,2000,118(4):1158-1171.Ⅰ類：單純內(nèi)科治療。Ⅱ類：行胸腔穿刺，積液取樣并行生化、常規(guī)、腺苷脫氨酶(ADA)、細(xì)菌學(xué)等有關(guān)檢查，充分引流。Ⅲ類和Ⅳ類：在24 h內(nèi)必須胸腔留置引流管，并評估患者狀態(tài)。若不能充分引流，考慮胸膜腔內(nèi)纖溶治療。如果72 h后仍不完全改善，則需要手術(shù)引流。

研究發(fā)現(xiàn)直徑<14F導(dǎo)管在引流積液時與大直徑導(dǎo)管(>20F)一樣有效，并且不影響患者預(yù)后，且能減少患者疼痛等不良反應(yīng)[22]。Davies等人[3]認(rèn)為直徑10～14F的導(dǎo)管適用于大多數(shù)胸腔引流。然而，目前對于胸導(dǎo)管的最佳尺寸尚未達(dá)成共識，還需要進(jìn)一步前瞻性研究。

3 胸膜腔內(nèi)纖溶治療 當(dāng)纖維蛋白在胸膜腔內(nèi)沉積,積液粘滯度增加或者出現(xiàn)纖維間隔，導(dǎo)致無法有效引流或出現(xiàn)肺不張，可嘗試胸膜腔內(nèi)注入纖溶藥物治療。纖溶藥物適用于多間隔性CPPE和膿胸(纖維膿性期和組織機(jī)化期)患者，在置入導(dǎo)管引流積液的同時，胸腔內(nèi)注入纖溶藥物，可改善胸腔積液的引流。但是纖溶藥物促進(jìn)積液排出，改善預(yù)后方面仍存在爭議。鏈激酶(SK)具有抗原性，可引起一過性發(fā)熱、寒戰(zhàn)、胸痛和短暫性定向障礙等不良反應(yīng)，但出血等嚴(yán)重并發(fā)癥少見[1]。關(guān)于胸腔內(nèi)注入尿激酶(UK)或SK在促進(jìn)積液引流、提高臨床治療成功率的安全性和有效性已有研究。Porcel等先用生理鹽水(200～300 mL)沖洗胸膜腔之后再注入UK與單純UK注入胸膜腔患者相比，前者可明顯促進(jìn)引流，縮短引流時間和住院時間[23]。英國一項(xiàng)大型多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)(MIST1)，將454名胸膜感染患者隨機(jī)分為SK組和安慰劑組，兩組患者在需要手術(shù)干預(yù)、病死率、住院時間、影像改善方面無明顯差異。且SK組不良反應(yīng)比例較高(7% VS 3%)[1]。另一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照研究(MIST2)發(fā)現(xiàn)胸膜腔內(nèi)組織型纖溶酶原激活劑(tPA)聯(lián)合脫氧核糖核酸酶(DNase)治療可明顯促進(jìn)積液排出，減少手術(shù)轉(zhuǎn)診及住院時間，不增加死亡率和不良預(yù)后風(fēng)險[24]。此后一項(xiàng)回顧性研究再次證實(shí)tPA聯(lián)合DNase治療CPPE和膿胸的有效性[25]。因此有學(xué)者建議內(nèi)科治療失敗且不適合外科手術(shù)治療的患者可嘗試應(yīng)用tPA與DNase聯(lián)合治療，可能獲得較好的臨床預(yù)后[26]。最近Khemasuwan等人首次提出tPA聯(lián)合DNase治療CPPE和膿胸失敗的預(yù)測因素，包括胸膜增厚、肺膿腫和壞死性肺炎。因此識別tPA與DNase治療可能失敗的患者，選擇手術(shù)治療(如果無禁忌癥)可能有助于降低花費(fèi)、住院時間和死亡風(fēng)險[27]。胸腔積液的排出量可能是纖維溶解治療效果的表現(xiàn)，也可能是纖溶藥物高敏反應(yīng)和炎癥胸膜吸收能力降低的結(jié)合[23]。然而，目前相關(guān)指南并未推薦作為常規(guī)應(yīng)用，纖溶藥物的劑量、應(yīng)用時機(jī)和持續(xù)時間也尚未達(dá)成一致，治療CPPE和膿胸的真正作用仍不明確，因此還需進(jìn)一步探索。

4 手術(shù)治療 當(dāng)抗生素、胸腔引流、纖溶藥物等治療效果不佳(通常保守治療5～7天判斷)，出現(xiàn)明顯的胸膜纖維化伴廣泛胸膜增厚，或形成晚期CPPE、機(jī)化性膿胸[3]，可選擇胸腔鏡或開胸手術(shù)治療，包括清除胸膜腔內(nèi)粘連帶、胸膜剝脫、開放引流、胸廓成形術(shù)等。胸腔鏡可分為內(nèi)科胸腔鏡和視頻輔助胸腔鏡(VATS)。內(nèi)科胸腔鏡是一種局麻和損傷較低胸腔鏡，作為一種診斷和治療工具，它可以機(jī)械性分割間隔和粘連帶，直接可視化的放置胸導(dǎo)管和促進(jìn)積液排出，研究證明內(nèi)科胸腔鏡對膿胸患者的治療安全有效[28]，治療自由流動的積液成功率為100%，多室性膿胸的成功率為94%，多室性積液為91.7%，機(jī)化性膿胸為50%。對于治療失敗的患者可進(jìn)一步通過VATS或開放性外科手術(shù)治療[29]。VATS具有診斷、定位、檢查病變部位或分離粘連帶的作用，是一種需要全身麻醉和雙腔管插入的侵入性技術(shù)，可獲得類似于經(jīng)胸外科手術(shù)的效果，且手術(shù)損傷小，適用于老年人，復(fù)雜基礎(chǔ)疾病或者不適合開胸手術(shù)的患者[30]，是治療CPPE(纖維膿性期)最佳手術(shù)方式[6]。對于高風(fēng)險的心血管患者，例如左室射血分?jǐn)?shù)<40%，一種改良的單端口非插管VATS手術(shù)與傳統(tǒng)內(nèi)科胸腔鏡和胸廓造口術(shù)相比，患者耐受性更好，降低住院時間和發(fā)熱持續(xù)時間[31]。然而，胸腔鏡在治療胸膜感染中的確切作用還需要大型前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。外科手術(shù)引流仍是重要治療選擇，對于兒童膿胸，開放性胸腔引流可能有效。在組織機(jī)化期，盡早手術(shù)干預(yù)(經(jīng)VATS或開胸手術(shù)行胸膜剝脫術(shù))是治療晚期膿胸最優(yōu)和最具有效益的方式[32-33]，而且經(jīng)VATS行胸膜剝脫術(shù)在縮短手術(shù)時間、胸導(dǎo)管放置時間、術(shù)后住院天數(shù)及減輕術(shù)后疼痛等方面更具優(yōu)勢[34-35]。如果晚期膿胸纖溶藥物和VATS治療無效，或者膿胸反復(fù)出現(xiàn)，此時需要行開放性手術(shù)，例如胸膜剝脫術(shù)、胸腔造口術(shù)、胸廓成形術(shù)等[6]。然而，目前仍需進(jìn)一步明確手術(shù)的最佳時機(jī)、高危及適宜人群，從而早期干預(yù)，改善預(yù)后。

5 血栓預(yù)防 所有胸膜感染患者都有發(fā)生靜脈血栓栓塞的風(fēng)險，除非有禁忌，例如出血、血小板減少、嚴(yán)重腎損害、對低分子肝素過敏，均應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)难A(yù)防[3, 36]。

6 營養(yǎng)支持 PPE患者處于炎癥反應(yīng)狀態(tài)，代謝率高，一旦發(fā)展成低蛋白血癥，營養(yǎng)不良，則影響患者預(yù)后。希波克拉底曾提出氣管插管同時開胸引流膿液的方法治療膿胸，并建議對于營養(yǎng)狀態(tài)較差而不能經(jīng)口進(jìn)食的患者，通過給胃管補(bǔ)充營養(yǎng)、藥物[37]。因此，患者需要加強(qiáng)全身營養(yǎng)支持，如補(bǔ)充營養(yǎng)和維生素，注意水、電解質(zhì)和酸堿平衡，糾正貧血等。

三、總結(jié)

PPE作為肺炎常見的并發(fā)癥之一，無論成年人還是兒童，都有顯著的發(fā)病率和死亡率。CPPE和膿胸患者較UPPE和無積液CAP患者病死率高，住院時間長，治療失敗的風(fēng)險高。對于所有疑似或確診的PPE的患者，必須行胸腔穿刺并抽樣檢查，根據(jù)病原菌培養(yǎng)和藥物敏感試驗(yàn)調(diào)整治療并充分引流積液。盡管纖溶藥物治療成人CPPE和膿胸確實(shí)有潛在的益處，尤其是tPA和DNase聯(lián)合應(yīng)用前景很好，但其治療的確切作用仍不明確。如果內(nèi)科治療失敗，可選擇侵入性手術(shù)治療，包括視頻輔助胸腔鏡和開胸手術(shù)等。因此，充分了解與PPE相關(guān)的病例生理及進(jìn)展過程，選擇合理的干預(yù)措施將有助于減少相關(guān)病死率的發(fā)生。