菌群-腸-腦軸結(jié)合“毒損腦絡(luò)”理論在中風(fēng)治療中的運(yùn)用

★ 徐楊 程紹民 熊英瓊**（1. 江西中醫(yī)藥大學(xué) 南昌 330004；.江西省人民醫(yī)院 南昌 330006）

中風(fēng)是中醫(yī)病名，多因臟腑陰陽(yáng)失調(diào)，氣血逆亂，上犯于腦，導(dǎo)致腦脈痹阻或血溢腦脈之外，臨床多表現(xiàn)為突然昏仆、半身不遂、口舌喎斜或失語(yǔ)、偏身麻木等，好發(fā)于中老年人［1］。西醫(yī)稱該病為腦卒中，有出血性腦卒中和缺血性腦卒中之分。我國(guó)是腦卒中疾病的高發(fā)國(guó)，具有發(fā)病率高、致殘率高、治愈率低等特點(diǎn)，預(yù)防和控制該疾病的發(fā)生發(fā)展十分重要。目前對(duì)腦卒中的治療不乏有轉(zhuǎn)向通過調(diào)節(jié)胃腸道功能來(lái)改善卒中患者預(yù)后的研究，其結(jié)果具有一定意義。筆者將從中風(fēng)病的中醫(yī)病因病機(jī)闡述脾胃與腦的功能關(guān)系，再對(duì)腸道菌群、腸-腦軸理論在腦卒中的作用進(jìn)行闡述，進(jìn)一步分析調(diào)節(jié)胃腸道菌群功能對(duì)治療中風(fēng)病預(yù)后的意義。

1 中風(fēng)的病因病機(jī)認(rèn)識(shí)發(fā)展

《黃帝內(nèi)經(jīng)》中最早對(duì)中風(fēng)病的病癥有所描述。隨后戰(zhàn)國(guó)至隋唐時(shí)期的當(dāng)世醫(yī)家認(rèn)為中風(fēng)病的病機(jī)為“外風(fēng)”，以“內(nèi)虛邪中”立論。唐后張景岳強(qiáng)調(diào)“內(nèi)傷積損”為要點(diǎn)，到明清時(shí)期“內(nèi)因論”得到進(jìn)一步發(fā)展。清代醫(yī)家王清任從張景岳之說專以“氣虛”立論，首創(chuàng)“氣虛血瘀”理論。清代醫(yī)家葉天士主張“肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)”才是主要病因等。目前一致認(rèn)為中風(fēng)的致病因素是“風(fēng)、火、痰、瘀、氣、虛”這六類病因［1-2］。近幾年來(lái)有王永炎院士主張：中風(fēng)后機(jī)體可產(chǎn)生瘀毒、熱毒、痰毒等，破壞形體、損傷腦絡(luò)［3］，提出“毒損腦絡(luò)”學(xué)說。

2 脾胃與腦關(guān)系密切

自古就認(rèn)識(shí)脾胃與腦的關(guān)系十分密切?！鹅`樞·本神》指出“脾藏營(yíng)，營(yíng)舍意”，脾胃運(yùn)化可生營(yíng)氣，營(yíng)可以養(yǎng)意，只有脾胃充養(yǎng)正常，意才可表達(dá)，表明脾胃為腦提供物質(zhì)基礎(chǔ)；《靈樞·動(dòng)輸》曰：“胃氣上注于肺，其悍氣上沖頭者，循咽，上走空竅，循眼系，入絡(luò)腦。”脾胃為氣機(jī)升降樞紐，主運(yùn)化水谷、升清降濁；脾胃氣機(jī)升降與腦功能密切相關(guān)，若脾胃氣機(jī)失調(diào)，亦可導(dǎo)致清竅不利，腦失所養(yǎng)，繼生腦?。?］。

3 中風(fēng)“毒損腦絡(luò)”病機(jī)與脾胃的關(guān)系

中風(fēng)病因病機(jī)理論形成與發(fā)展是一個(gè)逐步完善的過程。中醫(yī)病機(jī)不能用籠統(tǒng)概括的學(xué)說解釋其病理過程?！岸緭p腦絡(luò)”病機(jī)是以發(fā)病時(shí)毒邪損傷腦絡(luò)為先，毒邪內(nèi)聚、絡(luò)損不通、營(yíng)衛(wèi)失和為后，互為因果，致絡(luò)難通、毒不易去，將腦絡(luò)、氣血、腦神和機(jī)體的生理與病理相互聯(lián)系［5］。自古至今中醫(yī)對(duì)于“毒”的概念在不斷引申拓展，其中一支的發(fā)展就是將“毒”作為致病因素進(jìn)行探討，如《素問》中早就記錄了“因寒熱燥濕、不同其化，六淫異化為毒”［6］。“毒損腦絡(luò)”學(xué)說主張中風(fēng)后的機(jī)體可產(chǎn)生瘀毒、熱毒、痰毒等，毒邪可破壞形體，損傷腦絡(luò)［7］，其中醫(yī)發(fā)病機(jī)制為：臟腑虛損日久、陰陽(yáng)失調(diào)氣血逆亂，可郁生“痰毒、瘀毒、熱毒”阻滯血脈；氣機(jī)升降不利，脾胃功能障礙，可使脾胃郁生“濁毒”等。內(nèi)毒的產(chǎn)生途徑不外乎臟腑郁生、七情轉(zhuǎn)化、飲食勞倦所化［6］，由此可知其主張的致病之“毒”屬于“內(nèi)毒”范疇。若機(jī)體自身不能及時(shí)調(diào)節(jié)，“內(nèi)毒”郁日久又可生新病加重?fù)p傷。其突出“內(nèi)毒”致病的理論也將脾胃與腦的密切關(guān)系展現(xiàn)出來(lái)。

從西醫(yī)病理生理角度出發(fā)，卒中發(fā)生后大腦持續(xù)缺血缺氧，可產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，加重腦組織水腫，破壞腦細(xì)胞。該過程中還會(huì)產(chǎn)生大量代謝產(chǎn)物、分泌炎性因子、乳酸堆積、產(chǎn)生自由基等，嚴(yán)重影響了內(nèi)環(huán)境的平衡，破壞血腦屏障，導(dǎo)致微循環(huán)障礙。同時(shí)腦卒中后，應(yīng)激狀態(tài)可導(dǎo)致胃腸道功能失常、菌群紊亂、產(chǎn)生內(nèi)毒素物質(zhì)，進(jìn)一步促使內(nèi)環(huán)境失衡、加重循環(huán)障礙［8-9］。因機(jī)體無(wú)法及時(shí)清除有害物質(zhì)，使得這些病理產(chǎn)物長(zhǎng)時(shí)間的瘀積即可成“毒”，使腦損傷進(jìn)一步加重。這正從現(xiàn)代科學(xué)的角度應(yīng)證了“毒損腦絡(luò)”學(xué)說中的“痰、瘀”阻滯腦絡(luò)，瘀而生“毒”這一理論?！岸尽毙耙坏┬纬?，不僅可以直接損傷病灶，其長(zhǎng)時(shí)間的堆積產(chǎn)生的致病影響甚至比原病更加強(qiáng)烈。在中醫(yī)中胃腸功能屬于脾胃生理功能范疇，由此也可進(jìn)一步論證“毒”的一部分可來(lái)源于脾胃功能失調(diào)，其中菌群的穩(wěn)態(tài)與中風(fēng)的發(fā)展及預(yù)后有一定的相關(guān)性。

4 腸道菌群、腸-腦軸的概念

腸-腦軸是指大腦與胃腸道存在龐大關(guān)系網(wǎng)絡(luò)形成一種復(fù)雜反饋機(jī)制，為雙向反饋調(diào)節(jié)，形成緊密聯(lián)系的關(guān)系軸［10］。研究發(fā)現(xiàn)，該關(guān)系軸可能由腦與腸之間的神經(jīng)解剖通路、自主神經(jīng)系統(tǒng)、下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）、腸道免疫系統(tǒng)、腸道菌群代謝系統(tǒng)、腸道黏膜屏障和血腦屏障等多重通路組成［11］。其中自主神經(jīng)系統(tǒng)和HPA軸是腸-腦軸主要的相互調(diào)節(jié)通路［12］。機(jī)體異常狀態(tài)時(shí)，可通過刺激自主神經(jīng)系統(tǒng)及下丘腦分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CRF）激活HPA軸，這些應(yīng)激效應(yīng)可以影響胃腸道的運(yùn)動(dòng)、內(nèi)分泌、循環(huán)免疫、改變腸道通透性和促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)展等，進(jìn)而改變其中微生物群的組成和功能［12］。故維持腸-腦軸穩(wěn)態(tài)平衡，是維持機(jī)體健康的重要一環(huán)。

腸道菌群是廣泛分布于人體腸道內(nèi)各種細(xì)菌的統(tǒng)稱，包括致病菌、益生菌、機(jī)會(huì)致病菌等。一般情況下，這三類菌群在腸道消化環(huán)境中相互抑制、相互依存，與整體腸道維持一種穩(wěn)態(tài)平衡，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生有益影響［13-14］。病理狀態(tài)下，腸道菌群可發(fā)生數(shù)量變化、種類不均、分布失衡、代謝紊亂等異常改變。紊亂的菌群和其代謝產(chǎn)物均能夠通過影響大腦及胃腸道屏障功能、誘發(fā)多種疾病、甚至加重病理進(jìn)程的方式影響整個(gè)機(jī)體的健康。因此不論是生理還是病理狀態(tài)下，調(diào)節(jié)腸道菌群的動(dòng)態(tài)平衡，是維持腸-腦軸反饋平衡的重要因素之一。

5 腸道菌群與腦卒中的關(guān)系

5.1 菌群和卒中發(fā)展進(jìn)程相關(guān) 研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)與腦卒中等神經(jīng)系統(tǒng)疾病有密切關(guān)系［15］。當(dāng)腦卒中發(fā)生時(shí)，機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)可使腸道菌群數(shù)量、種類等動(dòng)態(tài)失衡，對(duì)疾病產(chǎn)生不利作用。南燕等［16］對(duì)15例急性腦梗死患者的腸道菌群進(jìn)行多樣性分析，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組比較，觀察組患者在急性期、恢復(fù)期的腸道菌群多樣性均下降；觀察組患者中普羅威登斯菌屬、顫桿菌克屬、瘤胃菌科等機(jī)會(huì)致病菌的種類及數(shù)量均增多。除此之外，大腦缺血前的應(yīng)激可引起腸道炎癥以及腸道功能紊亂，誘導(dǎo)菌群分布失調(diào)。失調(diào)的菌群能夠轉(zhuǎn)移到胃腸以外的其他器官，甚至轉(zhuǎn)移至血液循環(huán)系統(tǒng)，導(dǎo)致其他器官出現(xiàn)細(xì)菌感染［10］。Singh等［17］研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過細(xì)菌移位處理后的卒中小鼠，腸道菌群種類數(shù)量恢復(fù)平衡，能夠有效縮小腦梗死面積。除此之外，腸道菌群不僅通過促進(jìn)炎癥反應(yīng)加重腦卒中疾病的發(fā)展，還能通過影響免疫反應(yīng)發(fā)揮作用［18］。Winek等［19］通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，共生細(xì)菌和腸道相關(guān)淋巴系統(tǒng)的相互作用可以調(diào)節(jié)全身免疫，影響急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的恢復(fù)等。因?yàn)槲改c道不僅是腸道菌群的共生場(chǎng)所，還是人體免疫細(xì)胞聚集地。菌群可以有效調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞數(shù)量，其中以調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和γδT細(xì)胞為主。γδT細(xì)胞具有固有免疫功能，腸道菌群改變時(shí)可通過刺激存在腸道上皮表層的γδT細(xì)胞，使其分泌大量白細(xì)胞介素17參與炎性反應(yīng)加重腦損傷［20］。除菌群本身以外，代謝紊亂的菌群還可產(chǎn)生脂多糖，該物質(zhì)具有內(nèi)毒素作用，大量進(jìn)入血液后可引發(fā)外周免疫激活以及炎癥反應(yīng)，能夠加重腦卒中疾病的發(fā)展［10］。由此可見，腦卒中可引發(fā)胃腸道菌群紊亂、損害胃腸道功能；同時(shí)，腸道微生物的動(dòng)態(tài)失衡也會(huì)通過介導(dǎo)炎癥及免疫反應(yīng)，影響腦卒中損傷的預(yù)后。

5.2 菌群和卒中后抑郁相關(guān) 有研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中發(fā)生后，隨著患者生理和心理壓力的增加，通過增大交感神經(jīng)張力和減少副交感神經(jīng)張力激活自主神經(jīng)系統(tǒng)，刺激促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CRF）的分泌來(lái)激活HPA軸，共同影響腸道的功能［12］。除此之外，CRF本身對(duì)胃腸道有直接的作用（即對(duì)胃腸道有獨(dú)立于HPA軸的影響）。于外周表達(dá)的CRF1受體具有促胃腸動(dòng)力、促內(nèi)分泌和促炎作用，它能夠誘導(dǎo)腸黏膜的屏障功能，通過影響腸道菌群的分布改變腸壁通透性；增加局部和全身促炎細(xì)胞因子的分泌，如腫瘤壞死因子α的釋放，以及促進(jìn)腸內(nèi)分泌細(xì)胞中5-羥色胺（5-HT）的釋放。這些過程均可能導(dǎo)致機(jī)體疼痛處理功能障礙，疼痛調(diào)節(jié)和壓力調(diào)節(jié)障礙，從而形成腸-腦軸雙向調(diào)節(jié)障礙的惡性循環(huán)，在臨床可能與卒中后抑郁的產(chǎn)生有關(guān)。范文濤等［21］將卒中抑郁患者的糞菌移植到大鼠腸道內(nèi)，可觀察到卒中抑郁組大鼠大腦中多巴胺、5-羥色胺、腎上腺素等情緒相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)含量變化明顯，較空白對(duì)照組均下降（P＜0.05）；卒中后抑郁組大鼠腸道中的普雷沃菌屬、大腸桿菌、志賀桿菌屬、顫克桿菌屬含量較空白對(duì)照組均明顯減少（P＜0.05）。同樣，其團(tuán)隊(duì)利用Roche/45高通量測(cè)序技術(shù)，對(duì)32例卒中后抑郁癥患者及30例正常健康成人的糞便標(biāo)本中的16S RNA V3區(qū)進(jìn)行定性分析，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比卒中后抑郁癥患者糞便中菌群物種多樣性指數(shù)增加（P＜0.01）［22］。

5.3 菌群與卒中的發(fā)病相關(guān) 腸道菌群除通過介導(dǎo)以上病理過程中的炎癥及免疫反應(yīng)來(lái)干預(yù)腦卒中疾病的進(jìn)展外，還可通過調(diào)控致病因素進(jìn)而增加或降低腦卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)：①腸道菌群對(duì)血壓有調(diào)節(jié)作用。Santisteban等［23］觀察到自發(fā)性高血壓大鼠腸道內(nèi)厚壁菌門與擬桿菌數(shù)量增多，予以抗生素調(diào)整腸道菌群平衡后，厚壁菌門及擬桿菌比例均降低，同時(shí)大鼠血壓較未治療前有所下降。此外，腸道菌群可代謝產(chǎn)生短鏈脂肪酸，其分泌增多對(duì)于控制血壓有一定幫助［18］。②腸道菌群對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊也有一定的影響：菌群可通過促免疫反應(yīng)、促炎作用加速斑塊的形成和發(fā)展，觸發(fā)斑塊破裂，從而增加卒中風(fēng)險(xiǎn)［24］。研究發(fā)現(xiàn)，菌群代謝產(chǎn)生的具膽固醇和脂肪可參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成［25］，代謝產(chǎn)生的氧化三甲胺通過激活血小板活性參與粥樣斑塊形成過程等［10］。③腸道菌群對(duì)血脂有一定影響。腸道菌群可以通過直接（即菌群本身）或間接（其代謝產(chǎn)物）的方式影響脂質(zhì)代謝過程。穩(wěn)定的菌群對(duì)于脂肪代謝起到正面的作用，異常的高脂飲食也可影響菌群的平衡［20］。④腸道菌群對(duì)血糖的影響。孫亞魯?shù)龋?8］發(fā)現(xiàn)糖尿病患者也存在腸道菌群失調(diào)的現(xiàn)象。腸道菌群紊亂致使短鏈脂肪酸含量降低，通過影響胰高血糖素樣肽1和酪酪肽的分泌影響血糖的正常調(diào)節(jié)。

6 各類中藥對(duì)于腸道菌群的調(diào)控

中藥具有藥食同源的優(yōu)點(diǎn)，大部分藥物均需通過肝腸循環(huán)發(fā)揮藥效，故其與腸道微生物群的關(guān)系十分密切。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，不同種類的中藥包含各種生物活性物質(zhì)，如萜類、苷類、類黃酮、甾類、多酚、多糖等，它們進(jìn)入腸道后，腸道菌群和人體可采用不同的代謝途徑，使其發(fā)揮不同程度的抗菌、抗炎、降壓、降血糖和增強(qiáng)免疫力等作用［26］。周俊怡等［27］利用高通量測(cè)序技術(shù)分析經(jīng)黃連解毒湯灌胃的小鼠腸道菌群，結(jié)果顯示黃連解毒湯能夠顯著降低健康大鼠腸道中放線菌門和厚壁菌門占總菌的比例，其結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。張俊杰等［28］使用四君子湯、麻杏石甘湯灌胃處理小鼠，可觀察到四君子湯、麻杏石甘湯聯(lián)合四君子湯的使用能夠顯著增加短鏈脂肪酸相關(guān)的菌屬豐度，且四君子湯與麻杏石甘湯聯(lián)合使用能夠顯著增加雙歧桿菌的豐度。在眾多菌群中，乳酸桿菌、雙歧桿菌、擬桿菌等優(yōu)勢(shì)細(xì)菌有利于機(jī)體微生態(tài)系統(tǒng)，并對(duì)腦卒中預(yù)后有益。李平蘭等［29-30］研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)益類中藥、復(fù)方等（如黃芪、黨參、枸杞子、四君子湯等）能夠有效增加胃腸道內(nèi)益生菌（如乳酸菌，雙歧桿菌等）的數(shù)量；健脾化濕藥物如白術(shù)具有扶持正常菌群生長(zhǎng)，促進(jìn)損傷腸黏膜修復(fù)等功能［30］；清熱解毒藥物如紫花地丁、馬齒莧、黃連，瀉下藥大黃，消食藥神曲等，均能夠扶持正常菌群生長(zhǎng)，對(duì)于調(diào)節(jié)腸道菌群有一定的幫助［30-31］。

7 小結(jié)

現(xiàn)代關(guān)于腦卒中發(fā)病后的治療方向?yàn)槿芩ā⒋龠M(jìn)血管重構(gòu)、藥物保護(hù)腦細(xì)胞等，都是局限于針對(duì)局部病灶的治療。根據(jù)中醫(yī)的整體觀理論，“人是一個(gè)有機(jī)的整體，各臟腑官竅功能緊密聯(lián)系”，其他臟腑機(jī)能可影響卒中的發(fā)展以及預(yù)后。胃腸道與腦的相關(guān)性研究為腦卒中的治療打開了一個(gè)新通道。目前的研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群能夠通過腸-腦軸對(duì)腦卒中產(chǎn)生一定的影響。胃腸是應(yīng)激狀態(tài)下最為敏感的器官，卒中后的應(yīng)激狀態(tài)可導(dǎo)致胃腸道功能紊亂，不僅能夠產(chǎn)生內(nèi)毒素物質(zhì)加重病情，還可影響藥物吸收效率，對(duì)預(yù)后不利。因此，中風(fēng)發(fā)生后除了一般的西醫(yī)治療外，通過選取有效的中醫(yī)中藥手段進(jìn)行干預(yù)，維持腸道內(nèi)菌群的平衡或者適當(dāng)增加有益菌數(shù)量及種類，有利于中風(fēng)后的機(jī)體功能恢復(fù)，為今后運(yùn)用中西醫(yī)結(jié)合方法治療中風(fēng)提供一定的幫助。