阿帕替尼聯(lián)合奧沙利鉑和替吉奧在局部晚期胃癌新輔助化療中的應(yīng)用效果

駱 楊，霍 亮，許家亮，歐 龍，胡 偉

(1.信陽市中心醫(yī)院腫瘤外科，河南 信陽 464000；2.信陽市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南 信陽 464000；3.河南省信陽市中心醫(yī)院藥學(xué)部，河南 信陽 464000)

我國惡性腫瘤患者中，胃癌的發(fā)病率位居第2位，死亡率居第3位[1]。局部晚期胃癌是臨床上常見的胃癌類型，通?？尚懈涡允中g(shù)治療。既往的研究[2]證實(shí)，對(duì)于T3～4、N+期的局部晚期胃癌，新輔助化療是有益的，但在具體的藥物選擇、最佳周期數(shù)、安全性、評(píng)價(jià)模式和療效等方面尚未達(dá)成共識(shí)與標(biāo)準(zhǔn)。奧沙利鉑和替吉奧方案已經(jīng)在胃癌的新輔助及術(shù)后化療中得以廣泛應(yīng)用，而阿帕替尼作為新型小分子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑，已被廣泛應(yīng)用于晚期胃癌的治療中[3]。上述方案的聯(lián)合應(yīng)用也已經(jīng)在晚期胃癌的輔助化療中有了一定的應(yīng)用研究[4]。本文初步研究了阿帕替尼聯(lián)合奧沙利鉑和替吉奧方案在局部晚期胃癌新輔助化療中的臨床療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年1月至2018年8月我院收治的局部晚期胃癌患者35例，其中男21例，女14例；年齡38～72歲，中位年齡57歲。所有患者均經(jīng)胃鏡下留取活組織標(biāo)本明確病理診斷為腺癌，術(shù)后大體標(biāo)本行常規(guī)免疫組化檢查。病理類型：高分化腺癌7例，中分化腺癌3例，中-低分化腺癌11例，低分化腺癌7例，黏液腺癌5例，印戒細(xì)胞癌2例。免疫組化檢查示表皮生長(zhǎng)因子受體均為陽性。B超、CT主要確定腹腔淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移和病灶浸潤(rùn)程度及重要臟器轉(zhuǎn)移情況，進(jìn)而對(duì)腫瘤進(jìn)行分期。TNM分期：Ⅲ期28例，Ⅳa期7例。入選條件：經(jīng)病理診斷；KPS評(píng)分≥60分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月，有可監(jiān)測(cè)指標(biāo)評(píng)療效；血常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖正常；既往未接受過化療。常規(guī)檢測(cè)治療前后癌胚抗原、糖類抗原(CA)19-9和CA72-4。所有患者均簽署化療知情同意書，且經(jīng)過我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。34例患者進(jìn)行了手術(shù)治療，余1例患者拒絕手術(shù)治療。

1.2 化療方案入組患者采用阿帕替尼聯(lián)合奧沙利鉑和替吉奧方案治療。奧沙利鉑(商品名：艾恒，江蘇連云港恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20000337，規(guī)格：50 mg、100 mg)130 mg·m-2靜脈滴注，化療第1天使用，21d為1周期。替吉奧(齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20100150，規(guī)格：20 mg、25 mg)的使用劑量取決于體表面積(<1.25 m2者40 mg，2次/d；1.25～1.50 m2者50 mg，2次/d；>1.50 m2者60 mg，2次/d)，早餐和晚餐后口服，化療第1～14天應(yīng)用。阿帕替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20140103，規(guī)格：250 mg)500 mg·d-1，餐后0.5 h口服，自化療第1天起，4周為1周期。2周期后進(jìn)行近期療效評(píng)價(jià)。每6周及新輔助化療結(jié)束后2周復(fù)查腹部增強(qiáng)CT以評(píng)價(jià)療效。符合手術(shù)切除要求時(shí)即進(jìn)行手術(shù)。入組患者均行2～4周期新輔助化療。

1.3 手術(shù)治療入組患者化療結(jié)束后2～3周由同一組醫(yī)師行常規(guī)開腹手術(shù)或腹腔鏡探查手術(shù)，根據(jù)術(shù)中情況決定手術(shù)方案。首選D2根治性切除，若局部癌灶無法根治性切除則選擇姑息性切除和(或)消化道短路手術(shù)以達(dá)到減輕腫瘤負(fù)荷和改善患者臨床癥狀的目的。

1.4 療效及不良反應(yīng)近期療效參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)1.1[5]，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)以及疾病進(jìn)展(PD)。以CR+PR計(jì)算客觀緩解率，以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率?；煵涣挤磻?yīng)有骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、乏力、口腔潰瘍、高血壓、蛋白尿、手足綜合征等，參照WHO抗腫瘤藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 19.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)表示，比較用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 阿帕替尼聯(lián)合奧沙利鉑和替吉奧方案的近期療效及手術(shù)情況入組35例患者中，CR 0例，PR 19例，SD 10例，PD 6例，客觀緩解率為54.3%，疾病控制率為82.9%。術(shù)后病理分期：Ⅱa期6例，Ⅱb期4例，Ⅲ期22例，Ⅳa期3例。新輔助化療后臨床降期18例(51.4%)。除1例拒絕手術(shù)外，2例無法切除腫瘤僅行胃空腸吻合，3例因腹腔種植性轉(zhuǎn)移或其他情況未達(dá)到D2根治性切除，手術(shù)切除率94.1%(32/34)，D2根治性切除率85.3%(29/34)。入組患者無手術(shù)后死亡病例，手術(shù)后近期并發(fā)癥主要有切口愈合不良3例、肺部感染2例、腹腔感染1例。

2.2 阿帕替尼聯(lián)合奧沙利鉑和替吉奧方案的不良反應(yīng)35例患者均可評(píng)價(jià)化療不良反應(yīng)，無化療相關(guān)死亡。常見的化療不良反應(yīng)有骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、周圍神經(jīng)毒性、口腔潰瘍、乏力等。Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生率為11.4%、Ⅲ、Ⅳ度胃腸道反應(yīng)8.6%、Ⅲ、Ⅳ度口腔潰瘍5.7%，Ⅲ、Ⅳ度乏力8.6%，其余不良反應(yīng)均為Ⅰ、Ⅱ度，患者可耐受。見表1。

表1 阿帕替尼聯(lián)合奧沙利鉑和替吉奧方案的不良反應(yīng) n(%)

3 討論

局部晚期胃癌定義范圍較廣，腫瘤異質(zhì)性較強(qiáng)，目前其手術(shù)、放療和化療最佳個(gè)體化綜合治療模式仍然存在較大差異，是臨床上較為棘手的難題。對(duì)于局部晚期胃癌的治療，目前已經(jīng)達(dá)成2個(gè)共識(shí)：?jiǎn)渭兪中g(shù)無法根治，姑息切除好于未做手術(shù)；2個(gè)目標(biāo)：提高根治率，提高切除率，即以提高R0切除率，降低復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移為治療的最終目的。新輔助化療理念的基本原理是術(shù)前使用化療藥物后使腫瘤體積縮小、降期并殺滅休眠中的腫瘤細(xì)胞，預(yù)期可使手術(shù)切除更徹底，降低腫瘤復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。美國NCCN指南已經(jīng)推薦胃癌新輔助化療作為Ⅰ級(jí)證據(jù)。我國最新制定的胃癌診療規(guī)范亦將無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的局部晚期胃癌列為新輔助化療的適應(yīng)證。

替吉奧是由替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀構(gòu)成的復(fù)合制劑，是新一代氟尿嘧啶類口服藥物[6]。奧沙利鉑作為第3代鉑類藥物，與氟尿嘧啶具有協(xié)同作用，且無腎毒性、耳毒性等不良反應(yīng)，應(yīng)用時(shí)不需水化[7]。目前，臨床上認(rèn)為奧沙利鉑和替吉奧方案具有高效、低毒、耐受性好等優(yōu)點(diǎn)，已成為進(jìn)展期胃癌患者輔助化療的一線方案和化療的研究熱點(diǎn)[8-9]。阿帕替尼作為抗腫瘤血管生成的新藥，其本身是一種血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2的酪氨酸激酶抑制劑[10]，通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2的酪氨酸ATP結(jié)合位點(diǎn)阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，達(dá)到減少腫瘤血管生成的目的[11]。此外，阿帕替尼對(duì)血小板生成因子受體β和c-kit存在抑制效應(yīng)，本身也具有抗腫瘤作用[12]。已在大多數(shù)腫瘤中發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子過表達(dá)，研究認(rèn)為，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與腫瘤生長(zhǎng)、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移有關(guān)[13]。阿帕替尼使用后安全性較高，主要原因是其代謝很快，使用96 h后體內(nèi)只存在23.3%，大部分通過腸道排出體外，小部分以尿液形式排出[14]。目前，阿帕替尼已獲國家批準(zhǔn)用于晚期胃癌患者的三線及三線以上的治療[15]。

本研究采用阿帕替尼聯(lián)合奧沙利鉑和替吉奧方案對(duì)35例局部晚期胃癌患者進(jìn)行新輔助化療，結(jié)果顯示，客觀緩解率為54.3%，疾病控制率為82.9%，遠(yuǎn)高于文獻(xiàn)報(bào)道的未進(jìn)行新輔助化療的患者[16]。化療的不良反應(yīng)主要為主要為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、周圍神經(jīng)毒性、口腔潰瘍、乏力等。骨髓抑制以白細(xì)胞減少為主，胃腸道反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉，多為Ⅰ、Ⅱ度，可耐受。周圍神經(jīng)毒性、口腔潰瘍等也較輕微，停藥后可緩解，無明顯的肝、腎功能損害。上述不良反應(yīng)發(fā)生率并未超過文獻(xiàn)報(bào)道的單純應(yīng)用奧沙利鉑和替吉奧方案者。出血、乏力、高血壓、蛋白尿、手足綜合征等的發(fā)生率較文獻(xiàn)報(bào)道的單純應(yīng)用奧沙利鉑和替吉奧方案者高，但由于多為Ⅰ、Ⅱ度，較容易控制，并未影響到其臨床使用。經(jīng)過新輔助化療，有18例患者達(dá)到腫瘤降期，治療后降期率為51.4%，D2根治性切除率為85.3%(29/34)，手術(shù)切除率為94.1%(32/34)，高于文獻(xiàn)報(bào)道的進(jìn)展期胃癌60%～70%的手術(shù)切除率。本研究中沒有患者在接受新輔助化療后達(dá)到CR，可能是入組患者分期均較晚的緣故。國外一項(xiàng)薈萃分析研究[17]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過新輔助化療后達(dá)到CR的進(jìn)展期胃癌患者3 a和5 a總生存率分別為96%和85%，提示今后的研究可以適當(dāng)入組分期更早的患者。

綜上所述，局部晚期胃癌患者應(yīng)用阿帕替尼聯(lián)合奧沙利鉑和替吉奧方案進(jìn)行新輔助化療，能明顯降低腫瘤臨床分期，提高手術(shù)切除率和D2根治切除率，且不良反應(yīng)與單純奧沙利鉑和替吉奧方案相近，患者可耐受，值得臨床上推廣應(yīng)用。