亨廷頓舞蹈病一家系兩例報道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

趙紅，劉贊華，李淑敏，藺建文，趙紅玲，王蘇平

亨廷頓舞蹈癥（Huntington disease，HD）是一種以神經(jīng)系統(tǒng)退行性改變?yōu)橹饕卣鞯某Ｈ旧w顯性遺傳病，是由4號染色體IT15基因中CAG重復(fù)序列異常擴(kuò)增所致，主要引起紋狀體神經(jīng)元退行萎縮，疾病癥狀緩慢進(jìn)行性加重，典型癥狀包括舞蹈樣不自主動作（晚期則運(yùn)動能力逐漸喪失），精神障礙和進(jìn)行性認(rèn)知障礙。HD多發(fā)生于中年人，發(fā)病年齡40～50歲，但也偶見于兒童和青少年，稱為青少年型亨廷頓癥。世界范圍內(nèi)的HD發(fā)病率約為萬分之一，各種人群均可患病，生存期為10～20年[1]。該病臨床少見，易漏診和誤診。本文對1例臨床疑似HD的家系進(jìn)行診斷分析，并結(jié)合文獻(xiàn)，闡述HD的最新治療進(jìn)展，以加強(qiáng)對HD的認(rèn)知。

1 病例簡介

先證者，女，57歲，主因“面部及四肢不自主抽動3年”于2016-12-02就診于大連市中心醫(yī)院?；颊?年前無誘因出現(xiàn)面部、眼肌、四肢及下頜部肌肉間歇性抽動，幅度小，持續(xù)數(shù)秒，反復(fù)發(fā)作，不影響日常生活，患者未察覺被家人發(fā)現(xiàn)后，于2013-09-02就診于本院門診，行顱腦CT檢查未見確切異常，未予治療。后患者上述癥狀逐漸加重，不自主抽動發(fā)作頻繁，1 min數(shù)次，近半年患者自覺記憶力減退，遠(yuǎn)期記憶好，近期記憶差，但不影響正常生活，于2016-12-02就診于本院門診，行腦電圖檢查示廣泛輕度異常，為進(jìn)一步治療收入神經(jīng)內(nèi)一科。查體：神清語利，計算力與近記憶力減退，理解力和判斷力正常；眼動充分，未見眼震，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑2.5 mm，對光反射靈敏，雙側(cè)鼻唇溝對稱，伸舌居中；四肢肌力正常，四肢肌張力對稱減低，四肢針刺覺對稱存在，面部及四肢間斷細(xì)小抽動，雙側(cè)指鼻試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)，深感覺對稱正常，雙側(cè)Babinski征陰性。輔助檢查：肝功能檢查、腎功能檢查、血糖、血脂檢查、離子、心肌酶、血尿常規(guī)均正常；甲狀腺功能檢查正常；腫瘤標(biāo)志物和自身免疫檢查（抗dsDNA、抗Sm抗體、抗ANA抗體）均正常。心電圖示竇性心律，心電軸左偏，T波改變。顱腦磁共振成像（MRI）示腦內(nèi)有小缺血性脫髓鞘改變，雙側(cè)基底核及皮質(zhì)萎縮（見圖1）；雙側(cè)顳葉海馬MRI示皮質(zhì)萎縮。肝膽脾超聲未見明顯異常；頸動脈超聲未見明顯異常。經(jīng)顱多普勒（TCD）示顱內(nèi)外動脈血流未見明顯異常。角膜色素（K-F）環(huán)陰性，外周血涂片未見棘紅細(xì)胞；電生理示運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度（MNCV）右側(cè)脛神經(jīng)腘窩部波幅降低，感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（SNCV）正常，雙側(cè)尺神經(jīng)F波正常，雙側(cè)脛神經(jīng)H反射正常。簡易智能精神檢查量表（MMSE）評分27分，蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）評分19分（主要表現(xiàn)為執(zhí)行功能和延遲回憶差）。

家系調(diào)查顯示，該家系3代人共12例成員，其中3例發(fā)病，1例已故為先證者父親（Ⅰ1）。Ⅰ160歲左右發(fā)病，肢體舞蹈樣不自主扭動明顯，疾病后期不能下床行走，后死亡。先證者哥哥（Ⅱ3）55歲左右發(fā)病，肢體舞蹈樣不自主扭動，肢體運(yùn)動不協(xié)調(diào)，幅度較大，目前使用針灸治療。先證者兒子（Ⅲ1）和先證者哥哥的女兒（Ⅲ2），分別為28歲和30歲，無記憶力下降和肢體扭動。家系系譜圖見圖2。經(jīng)患者及家屬同意，采集先證者、先證者哥哥和先證者兒子的外周抗凝血5 ml，進(jìn)行IT15基因檢測，檢測結(jié)果顯示，先證者IT15基因CAG重復(fù)拷貝數(shù)為19/42，確診為HD；先證者哥哥IT15基因CAG重復(fù)拷貝數(shù)為19/54，確診為HD；先證者兒子IT15基因CAG拷貝數(shù)為19/22，未達(dá)到基因診斷標(biāo)準(zhǔn)。

圖1 患者顱腦MRI顯示腦部尾狀核萎縮和側(cè)腦室擴(kuò)大Figure1 The cranial MRI showed atrophy of the caudate nucleus and enlargement of the lateral ventricle

圖2 HD患者的家系系譜圖Figure2 Pedigree chart of HD family

本研究意義：

亨廷頓舞蹈癥（HD）是一類嚴(yán)重影響人類健康而缺少任何根本性治療手段的單基因遺傳性神經(jīng)退行性疾病。自HD致病基因IT15發(fā)現(xiàn)以來，近年來科學(xué)家們對HD的研究取得了重要突破，揭示了HD產(chǎn)生的遺傳學(xué)機(jī)制、生化機(jī)制、分子機(jī)制及腦區(qū)特異性機(jī)制，將來有望針對這些機(jī)制研究出療效更好的藥物，為HD的根本性治療奠定基礎(chǔ)，并對包括HD在內(nèi)的其他神經(jīng)變性疾病的治療產(chǎn)生積極的影響。本文對1例臨床疑似HD的家系進(jìn)行診斷分析，并結(jié)合文獻(xiàn)，闡述HD的最新治療進(jìn)展，以加強(qiáng)對HD的認(rèn)知。

2 討論

1872年喬治·亨廷頓首次對HD進(jìn)行了描述，指出其具有遺傳性，并以其名字命名該病[2]。1983年GUSELLA等[3]通過遺傳連鎖分析將HD基因定位于4p16.3區(qū)域。1993年，HD協(xié)作研究組通過外顯子擴(kuò)增和cDNA克隆技術(shù)，確認(rèn)CAG重復(fù)突變可導(dǎo)致HD發(fā)生，并發(fā)現(xiàn)了其致病基因IT15[4]。本文對1個家系的發(fā)病情況進(jìn)行了調(diào)查，并對家系成員的IT15基因CAG重復(fù)拷貝數(shù)進(jìn)行檢測。

2.1 臨床特點(diǎn) HD是一種常染色體顯性遺傳的神經(jīng)退行性疾病，由位于4號染色體4p16.3區(qū)域的IT15基因CAG三核苷酸重復(fù)序列異常擴(kuò)增所致[4-5]。正常人群中CAG重復(fù)序列的長度為6～35個重復(fù)，如果CAG重復(fù)拷貝數(shù)超過40個，則會導(dǎo)致發(fā)病，出現(xiàn)異常運(yùn)動癥狀；如果CAG重復(fù)拷貝數(shù)為36～39個，部分患者會發(fā)病，部分患者會繼續(xù)保持無癥狀狀態(tài)；CAG重復(fù)拷貝數(shù)為27～35個時屬于可引起突變的等位基因，個體不會發(fā)??；但在減速分裂時不穩(wěn)定，易發(fā)生擴(kuò)展突變，使其后代患病，尤其是父系遺傳時；CAG重復(fù)拷貝數(shù)＜27個時為正常等位基因，個體正常，不引起疾病。CAG重復(fù)拷貝數(shù)＞36個即為異常，重復(fù)拷貝數(shù)越高，發(fā)病年齡越早，癥狀越重[6]。HD平均發(fā)病年齡為40歲，青少年（＜20歲）和老年（＞70歲）也有發(fā)病。病因主要是家族遺傳或者基因受到外部刺激而發(fā)生突變，只要雙親任一方遺傳缺陷的基因，皆會表現(xiàn)出病征。HD的病理過程涉及多個方面，包括神經(jīng)炎性反應(yīng)、興奮性氨基酸毒性作用、線粒體功能異常、轉(zhuǎn)錄失調(diào)等。病理機(jī)制仍未明確，認(rèn)為CAG過度擴(kuò)增，機(jī)體錯誤的制造一種名為“亨廷頓蛋白”的有害物質(zhì)，這些異常蛋白質(zhì)聚集成塊，損害部分神經(jīng)元，導(dǎo)致患者神經(jīng)系統(tǒng)退化，并能發(fā)展為癡呆[7]。

HD主要累及紋狀體和大腦皮質(zhì)，具有高度的區(qū)域選擇性?；缀诉\(yùn)動通路受損引發(fā)運(yùn)動過度—舞蹈樣動作；大腦皮質(zhì)受損導(dǎo)致患者認(rèn)知功能障礙。神經(jīng)影像學(xué)檢查作為HD診斷的重要補(bǔ)充參考依據(jù)之一，顱腦CT及MRI示基底核及皮質(zhì)萎縮，萎縮程度可能受CAG重復(fù)拷貝數(shù)的影響。本研究先證者顱腦MRI顯示腦室、腦池稍大，腦溝稍寬，基底核區(qū)萎縮，以尾狀核頭部萎縮最明顯，雙側(cè)側(cè)腦室額角呈球形向外膨出，側(cè)腦室尾狀核區(qū)形成特征性的“蝴蝶征”，符合HD特征性影像學(xué)表現(xiàn)。本研究的先證者癥狀不典型，其肢體不自主抽動幅度小，不易察覺，沒有明顯的舞蹈樣動作，雖有認(rèn)知功能減退，未影響日常生活，易漏診，經(jīng)基因確診為HD，其癥狀不典型考慮與其CAG重復(fù)拷貝數(shù)少有關(guān)。先證者哥哥癥狀典型，肢體舞蹈樣扭動幅度大，認(rèn)知功能減退明顯，考慮與CAG重復(fù)拷貝數(shù)多有關(guān)。先證者兒子，30歲，無記憶力下降，無精神癥狀，無肢體扭動，基因檢測未達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)。但有研究報道，1%的HD患者IT15基因檢測顯示陰性[8]，故針對先證者兒子應(yīng)長期隨訪，觀察其癥狀發(fā)展。CAG重復(fù)序列與臨床表現(xiàn)嚴(yán)重程度、影像學(xué)改變是否存在正相關(guān)，仍需進(jìn)一步探討。另外，對CAG重復(fù)拷貝數(shù)的檢測除了對患者確診外，更重要的是對患者及其子女提供咨詢服務(wù)，以減少有害突變基因在家族中的遺傳。

2.2 治療與展望 目前仍未發(fā)現(xiàn)治療HD的特異性藥物，臨床以對癥治療為主，針對病因、病機(jī)的治療目前處于臨床前階段。丁苯那嗪是唯一被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）認(rèn)可的用于治療HD舞蹈動作的藥物之一，可改善患者不自主運(yùn)動癥狀，但可能會加重患者抑郁等精神癥狀[9]?？古两鹕幬锟筛纳七\(yùn)動遲緩和肌強(qiáng)直，常見的有左旋多巴、金剛烷胺等。HD相關(guān)認(rèn)知功能障礙尚無有效藥物治療[10]，對于抑郁、焦慮及其他精神癥狀可給予抗抑郁（西酞普蘭等）及抗精神病藥物（奧氮平、利培酮等）改善癥狀。針對病因的治療包括基因療法和分子療法，雖然針對病因的治療難以實(shí)現(xiàn)，但針對HD發(fā)病機(jī)制的不同分子通路正在展開大量的研究，以期減少疾病發(fā)生。

線粒體是細(xì)胞內(nèi)的多功能細(xì)胞器，不僅參與生物代謝能量產(chǎn)生過程，也能通過與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的相互作用調(diào)整鈣穩(wěn)態(tài)，產(chǎn)生自由基，參與細(xì)胞的死亡進(jìn)程。線粒體在HD中發(fā)揮了重要作用，已有研究發(fā)現(xiàn)HD患者的細(xì)胞線粒體的形態(tài)和結(jié)構(gòu)發(fā)生了明顯的變化，這些異常變化可以導(dǎo)致神經(jīng)元功能紊亂，參與HD的發(fā)生[11]。因此線粒體可以作為HD的治療靶標(biāo)。另有研究認(rèn)為，HD是常染色體不穩(wěn)定影響神經(jīng)發(fā)生導(dǎo)致的發(fā)育性疾病[12]，針對發(fā)育階段進(jìn)行基因調(diào)控成為新的治療方法。

HD是由于γ-氨基丁酸（GABA）能神經(jīng)元受損引起神經(jīng)環(huán)路紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致患者出現(xiàn)運(yùn)動功能障礙和認(rèn)知能力喪失等一系列癥狀，GABA能神經(jīng)元是分泌GABA的重要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，對機(jī)體的多種功能有重要的調(diào)節(jié)作用[13]。如果腦內(nèi)大量的GABA能神經(jīng)元死亡，就會產(chǎn)生舞蹈樣動作。將GABA能神經(jīng)元移植到HD患者腦內(nèi)，從而修復(fù)腦損傷環(huán)路，將成為HD治療的新的方向。

神經(jīng)營養(yǎng)因子為神經(jīng)元提供營養(yǎng)性支持。研究發(fā)現(xiàn)，在3-硝基丙酸（3-nitropropionicacid，3-NP）致小鼠HD模型中，神經(jīng)營養(yǎng)因子3（neurotrophin-3，NT-3）及其受體酪氨酸受體激酶C（tyrosine kinase receptors C，TrkC）mRNA及蛋白表達(dá)水平發(fā)生改變，NT-3通過TrkC受體調(diào)節(jié)紋狀體區(qū)域的神經(jīng)傳遞及突觸可塑性[14]。神經(jīng)營養(yǎng)因子對HD具有神經(jīng)保護(hù)作用，通過遺傳工程使細(xì)胞分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子并移植到紋狀體[13]，為治療這一疾病帶來了新的希望。

MicroRNA（miRNA）是長度為20～24個核苷酸的內(nèi)源性小RNA，可以與靶標(biāo)mRNA的3'UTR結(jié)合，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的表達(dá)轉(zhuǎn)錄。由于miRNA片段短，相對分子量小，能夠通過血-腦脊液屏障，且在外周血中有較為穩(wěn)定的表達(dá)，成為多種疾病診斷治療及預(yù)后監(jiān)測的新型生物標(biāo)志物。近年來發(fā)現(xiàn)miRNA可以調(diào)節(jié)神經(jīng)退行性相關(guān)基因的表達(dá)，參與多種神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默病、HD、帕金森病等發(fā)生[15]。有研究發(fā)現(xiàn)HD患者腦脊液中6種miRNA表達(dá)增高，且隨著疾病風(fēng)險增加而升高，這6種miRNA有望作為潛在的生物標(biāo)志物[16]。以后可以研究如何特異地調(diào)節(jié)體內(nèi)miRNA水平，通過降低miRNA的水平，從而推遲疾病的發(fā)作。

HD的治療傳統(tǒng)方法很難奏效，雖然基因治療如外源性基因?qū)隱17]、基因沉默[6，18-19]、細(xì)胞移植[20]等使 HD 的治療有了新的方向，然而這些方法尚處于探索之中，任重而道遠(yuǎn)，期待更多研究為HD的治療帶來新的曙光。有關(guān)HD進(jìn)展的生物標(biāo)志物的研究正在不斷進(jìn)行，HD的治療前景仍很樂觀。

作者貢獻(xiàn)：趙紅、劉贊華進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，文獻(xiàn)/資料整理；李淑敏、趙紅玲進(jìn)行文章的可行性分析；藺建文、趙紅玲進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集；趙紅撰寫論文；李淑敏、藺建文進(jìn)行論文的修訂；趙紅、王蘇平負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。