乙型流感病毒相關(guān)的兒童急性壞死性腦病一例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

何波，喻樹峰，逯軍，王紅霞

急性壞死性腦?。╝cute necrotizing encephalopathy，ANE）是一種罕見的由感染引發(fā)的急性腦病，該病由MIZUGUCHI等[1]在1995年首次提出。ANE多繼發(fā)于病毒感染，但目前ANE與病毒感染的因果關(guān)系尚不清楚。引起呼吸道傳染病的常見病原體是乙型流感病毒，該病毒是RNA病毒，只感染人類，會(huì)導(dǎo)致流行性感冒發(fā)生，可引起局部和中等程度流行[2]。ANE的致殘率、病死率較高，病死率高達(dá)33%，幸存者多遺留輕重不一的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，僅不足10%的患兒可以完全恢復(fù)[1]，因此，本文對(duì)本院收治的結(jié)局良好（完全治愈）的乙型流感病毒相關(guān)的兒童ANE病例進(jìn)行報(bào)道，并進(jìn)行回顧性分析，旨在提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，減少誤診、漏診。

1 病例簡(jiǎn)介

患兒，男，13歲，因“發(fā)熱2 d，持續(xù)抽搐、意識(shí)不清3 h”于2018-01-10就診于中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院。患兒于2 d前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫39.5 ℃，3 h前持續(xù)抽搐伴意識(shí)不清，表現(xiàn)為雙眼凝視、牙關(guān)緊閉、口吐泡沫、呼之不應(yīng)、四肢強(qiáng)直、伴大便失禁、無口唇發(fā)紺，持續(xù)約3 h無緩解，遂至本院門診就診，門診擬“腦炎”收住本院兒科。出生史及生長(zhǎng)發(fā)育史正常，否認(rèn)抽搐病史及家族史。入院查體：意識(shí)呈昏迷狀態(tài)；雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約2.5 mm，對(duì)光反射靈敏；頸無抵抗，四肢肌張力增高；腦膜刺激征陰性，雙側(cè)巴氏征陽性。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）22.2×109/L〔參考范圍：（4.0～10.0）×109/L〕，中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)（N）0.949（參考范圍：0.500～0.700），C反應(yīng)蛋白（CRP）54.04 mg/L（參考范圍：0～5.00 mg/L）。生化檢驗(yàn)：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）69 U/L（參考范圍：0～40 U/L），天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）116 U/L（參考范圍：0～40 U/L）。腦脊液顏色清亮，壓力200 mm H2O（1 mm H2O=0.0098 kPa）（參考范圍：80～180 mm H2O），未見紅、白細(xì)胞，葡萄糖3.52 mmol/L（參考范圍：2.50～4.40 mmol/L），氯120 mmol/L（參考范圍：120～130 mmol/L），蛋白質(zhì)含量612 mg/L（參考范圍：150～350 mg/L）。流感病毒核酸測(cè)定：乙型流感病毒陽性。血漿氨、血乳酸、腦脊液乳酸、出凝血功能等正常。自身抗體、結(jié)締組織相關(guān)抗體陰性。入院第1天顱腦磁共振成像（MRI）：雙側(cè)丘腦見團(tuán)片狀長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)，液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（FLAIR）及彌散加權(quán)成像（DWI）均為高信號(hào)（見圖1A）；入院第6天顱腦MRI：雙側(cè)丘腦見團(tuán)片狀異常信號(hào)，T2WI為不均勻高信號(hào)，T1WI為高信號(hào)周邊見環(huán)狀稍低信號(hào)，F(xiàn)LAIR及DWI為不均勻高信號(hào)，范圍較前略增大，考慮為病灶內(nèi)少量出血可能大（見圖1B）；入院第55天顱腦MRI：雙側(cè)丘腦見團(tuán)片狀異常信號(hào)，T2WI為不均勻低信號(hào)，T1WI為高信號(hào)周邊見環(huán)狀稍低信號(hào)，F(xiàn)LAIR為低信號(hào)，范圍較前明顯縮?。ㄒ妶D1C）。結(jié)合患兒急性起病，有上呼吸道感染病史，乙型流感病毒陽性，有驚厥、昏迷等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，ALT、AST輕度升高，血漿氨正常，腦脊液蛋白質(zhì)含量增高，無腦脊液白細(xì)胞水平升高，顱腦MRI雙側(cè)丘腦見ANE特征性團(tuán)片狀異常信號(hào)，故診斷為乙型流感病毒相關(guān)的ANE。

入院24 h內(nèi)給予甲潑尼龍沖擊治療、丙種球蛋白抗炎（總量2 g/kg，分2 d輸注），以及抗感染、積極控制抽搐，脫水降顱內(nèi)壓、控制消化道出血及治療并發(fā)癥。入院第3天，患兒意識(shí)逐漸恢復(fù)，但意識(shí)模糊，時(shí)有躁動(dòng)不安，無抽搐，加用線粒體修復(fù)及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)相關(guān)藥物。入院第12天，輸注第2療程的丙種球蛋白抗炎（總量2 g/kg，分2 d輸注）。入院第17天，患兒精神煩躁加重，給予奧氮平控制精神癥狀。入院第33天患兒無煩躁，可正確對(duì)答問題，但言語不暢，構(gòu)音困難，行高壓氧及康復(fù)治療。入院第62天，患兒出院，意識(shí)清楚，無煩躁不安等精神癥狀，無抽搐，可正確對(duì)答問題，發(fā)音較前清楚、流暢，可自主進(jìn)食，吞咽功能協(xié)調(diào)，無肢體活動(dòng)障礙。出院2個(gè)月后門診隨訪，患兒完全恢復(fù)，無抽搐，精神、智力、發(fā)育、語言、肢體活動(dòng)均正常。

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

分別以“急性壞死性腦病”“acute necrotizing encephalopathy”為關(guān)鍵詞，檢索萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中國(guó)知網(wǎng)和PubMed，檢索時(shí)間為建庫至2018-06-01，檢索結(jié)果顯示，國(guó)內(nèi)報(bào)道35例ANE，其中死亡19例，植物狀態(tài)3例，部分后遺癥11例，完全恢復(fù)2例，完全恢復(fù)率僅5.7%（2/35）。同時(shí)，目前關(guān)于乙型流感病毒相關(guān)的ANE病例報(bào)道極少，國(guó)內(nèi)乙型流感病毒相關(guān)的ANE報(bào)道僅1例，為3歲男性患兒，且死亡；國(guó)外有5例報(bào)道，2例死亡，2例部分后遺癥，1例為成年人且?guī)缀跬耆謴?fù)。而本例患兒13歲，為完全治愈的乙型流感病毒相關(guān)的ANE。

3 討論

圖1 患兒顱腦MRI的FLAIRFigure1 The results of cranial MRI of the FLAIR in the patient

乙型流感病毒相關(guān)的ANE臨床表現(xiàn)同ANE，主要表現(xiàn)為高熱、抽搐、意識(shí)障礙（迅速進(jìn)展至昏迷）和多器官功能衰竭，ANE發(fā)病年齡為24 d～13歲，發(fā)病高峰為6～18個(gè)月，也可見于成年人，不同性別的發(fā)病率無顯著差異，全球散發(fā)，無種族差異[3-4]。本例患兒13歲，符合該病的發(fā)病人群年齡特點(diǎn)；流感病毒核酸測(cè)定為乙型流感病毒陽性。ANE多數(shù)繼發(fā)于病毒感染，甲型、乙型流感病毒和人皰疹病毒6（HHV-6）最常見[5-6]。美國(guó)研究認(rèn)為兒童流感的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率約為10%，其中ANE發(fā)生率約為1%[7]。ANE的神經(jīng)影像學(xué)檢查至關(guān)重要，尤其是MRI對(duì)診斷可提供可靠的依據(jù)。ANE影像學(xué)特征表現(xiàn)為對(duì)稱性、多灶性腦損害，主要分布在丘腦（100%）、上腦干被蓋（61%）、側(cè)腦室周圍白質(zhì)（56%）和小腦髓質(zhì)（51%），其中丘腦病變最重要[8]。本例患兒顱腦MRI為雙側(cè)丘腦對(duì)稱性損害病灶，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[9]一致。

MIZUGUCHI等[1]提出的ANE診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）病毒感染后出現(xiàn)驚厥、意識(shí)障礙等急性腦病癥狀；（2）腦脊液蛋白質(zhì)含量升高，無腦脊液白細(xì)胞水平升高；（3）顱腦影像學(xué)檢查顯示對(duì)稱性、多發(fā)性病灶，必需部位為雙側(cè)丘腦，支持部位為側(cè)腦室周圍白質(zhì)、內(nèi)囊、殼核、腦干被蓋、小腦；（4）血清轉(zhuǎn)氨酶不同程度升高，無高血氨癥；（5）排除相似疾?。ǜ腥拘浴⒋x性、中毒性、自身免疫性疾病）。本例患兒急性起病，有上呼吸道感染病史，乙型流感病毒陽性，有驚厥、昏迷等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，WBC水平升高，以中性粒細(xì)胞為主，ALT、AST均輕度升高，血漿氨正常，腦脊液壓力輕度升高，腦脊液蛋白質(zhì)含量增高，無腦脊液白細(xì)胞水平升高；顱腦MRI顯示雙側(cè)丘腦見團(tuán)片狀異常信號(hào)；根據(jù)ANE診斷標(biāo)準(zhǔn)，故診斷為乙型流感病毒相關(guān)的兒童ANE。

兒童ANE是一種特殊類型腦病，應(yīng)重點(diǎn)與下列疾病相鑒別：（1）家族性或復(fù)發(fā)性ANE：2003年NEILSON等[10]首次報(bào)道，為常染色體顯性遺傳，研究發(fā)現(xiàn)RANBP2基因突變?yōu)榧易逍曰驈?fù)發(fā)性ANE的易感基因[11]，其基因定位于2q12.1～2q13[12]。（2）病毒性腦炎：腦炎是指腦實(shí)質(zhì)受病原體侵襲導(dǎo)致的炎性病變，腦病是指腦器質(zhì)性損害。病毒性腦炎起病形式、臨床表現(xiàn)與ANE相似，但腦脊液檢查白細(xì)胞水平輕中度升高，顱腦影像學(xué)檢查主要累及大腦皮質(zhì)，以額、顳葉為主，很少累及丘腦[11]。腦炎與腦病均為腦組織結(jié)構(gòu)和生理功能異常的疾病，在病理方面呈現(xiàn)炎性變化的稱為腦炎，呈現(xiàn)變性變化的稱為腦病。（3）Reye綜合征：是一種以急性腦病伴肝臟脂肪變性為主要臨床特征的綜合征。常在病毒感染后出現(xiàn)急性顱內(nèi)壓增高、意識(shí)障礙、驚厥等腦病癥狀伴肝功能異常和代謝紊亂。顱腦影像學(xué)檢查主要為彌散腦水腫征象，少有腦實(shí)質(zhì)損害[13]。此外，ANE還應(yīng)與流行性乙型病毒性腦炎（乙腦）、急性播散性腦脊髓炎、亞急性壞死性腦脊髓?。↙eigh病）、Wernick腦病、溶血尿毒綜合征、中毒性休克綜合征、出血性休克、急性腦病綜合征等鑒別。

ANE確切發(fā)病機(jī)制仍不清楚，因此，目前對(duì)該病尚無特效的治療或預(yù)防方法。目前認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制與全身性免疫失衡及線粒體功能障礙相關(guān)[14-16]。故免疫調(diào)節(jié)療法，特別是抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生的療法（糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白和血漿置換），有可能改善 ANE 的預(yù)后[1，13-17]。OKUMURA 等[17]研究認(rèn)為，在疾病的早期或起病24 h內(nèi)予以類固醇治療可改善ANE預(yù)后。本例患兒在24 h內(nèi)使用大劑量丙種球蛋白和甲潑尼龍沖擊療法，預(yù)后良好，因此，早期應(yīng)用類固醇治療可能是一種重要的治療選擇。但到目前為止，ANE患者類固醇激素使用劑量和持續(xù)時(shí)間尚未達(dá)成共識(shí)。有研究表明，亞低溫治療對(duì)某些ANE患者有效[18]。由于ANE發(fā)病機(jī)制可能與線粒體功能障礙相關(guān)，故本例患兒也給予肉堿、輔酶Q10等線粒體修復(fù)治療。同時(shí)還使用了其他治療如對(duì)癥控制驚厥、降顱壓及抗病毒，疾病恢復(fù)期給予高壓氧及康復(fù)理療。

ANE預(yù)后較差，幸存者多遺留輕重不一的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，僅不足10%的患兒可以完全恢復(fù)[1]。WONG等[19]制定了一個(gè)MRI得分系統(tǒng)，與臨床預(yù)后有很好的相關(guān)性。此系統(tǒng)分值為0～4分，其中出血1分，囊腔形成1分，損害定位（僅計(jì)算腦干損害）1分，白質(zhì)（大腦或小腦）損傷1分，丘腦損害在所有患者是必備所以不得分，結(jié)果顯示得分越高，預(yù)后越差。本例患兒有出血及囊腔形成，無腦干、大小腦皮質(zhì)損害，故得分為2分，得分較低，是該例患兒預(yù)后良好的重要因素。ONOZAWA等[20]研究認(rèn)為在疾病急性期誘發(fā)電位可能預(yù)示ANE的腦功能恢復(fù)情況。同時(shí)由于家族性ANE的快速惡化和復(fù)發(fā)性質(zhì)，應(yīng)考慮使用RANBP2基因檢測(cè)用于早期診斷，本例患兒早期檢測(cè)易感基因RANBP2，其結(jié)果陰性。該疾病在早期診斷后迅速和適當(dāng)?shù)闹委熓怯绊懪R床預(yù)后的另一重要因素。由于本例患兒結(jié)合特征性的顱腦MRI表現(xiàn)，實(shí)現(xiàn)了早期診斷，同時(shí)迅速采用了適當(dāng)?shù)闹委?，故該患兒完全恢?fù)。

綜上所述，若患者有上呼吸道感染病史，并迅速出現(xiàn)意識(shí)障礙、驚厥持續(xù)狀態(tài)，盡早完善顱腦MRI檢查，結(jié)合ANE特異性的顱腦MRI特征，實(shí)現(xiàn)該疾病的早期診斷，并盡快給予激素沖擊及丙種球蛋白治療，可改善該罕見疾病的預(yù)后。

作者貢獻(xiàn)：何波完成文章的構(gòu)思、設(shè)計(jì)及撰寫；喻樹峰進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集、整理，文章的修訂；王紅霞參與病例診治；逯軍負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制和審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。