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    一個(gè)兩次多囊腎胎兒孕育史家系的臨床分析及遺傳咨詢

    2019-06-03 06:19:32吳慶華蘇國玲麻希洋梅世月孔祥東史惠蓉
    關(guān)鍵詞:多囊腎證者高通量

    吳慶華,王 參,蘇國玲,麻希洋,梅世月,孔祥東,史惠蓉

    鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院遺傳與產(chǎn)前診斷中心 鄭州 450052

    多囊腎病(polycystic kidney disease,PKD)是一種臨床表型和遺傳異質(zhì)性較高的疾病,分為常染色體顯性遺傳PKD(autosomal dominant PKD,ADPKD)和常染色體隱性遺傳PKD(autosomal recessive PKD,ARPKD)。最初ADPKD被認(rèn)為只在成人期發(fā)病,故又被稱為成人型PKD,而絕大多數(shù)ARPKD只在嬰兒期發(fā)病,故臨床上也稱為嬰兒型PKD,目前有報(bào)道[1-2]表明ADPKD也可在兒童期甚至嬰兒期發(fā)病,而ARPKD可在出生后或更晚時(shí)期發(fā)病。ADPKD發(fā)病率估計(jì)為1/1 000~1/400[3],半數(shù)患者在70歲前進(jìn)展為終末期腎衰竭,85%的ADPKD病例是由于16p13.3~13.12上的PKD1基因突變致病,15%為4q21~23上的PKD2基因突變引起。ARPKD在活產(chǎn)兒發(fā)病率約為1/20 000,位于6號(hào)染色體p12.3~12.2的PKHD1是其主要致病基因[4]。因患者臨床癥狀及發(fā)病時(shí)間變異大,PKD的確診需明確基因診斷,大多數(shù)患者經(jīng)高通量測序技術(shù)而被診斷。本研究家系中,先證者妻子曾有兩次多囊腎胎兒孕育史。為避免先證者家庭再次孕育患兒,我們應(yīng)用高通量測序技術(shù)對(duì)先證者及其妻子行遺傳性腎病相關(guān)基因篩查,對(duì)該家系相關(guān)成員行基因分析,以明確病因,為再次妊娠提供指導(dǎo)。

    1 對(duì)象與方法

    1.1研究對(duì)象先證者及其配偶妊娠兩次,均于孕中期因胎兒超聲提示多囊腎,羊水過少而終止妊娠且未留取胎兒組織標(biāo)本,再次妊娠前來我院行遺傳咨詢了解生育風(fēng)險(xiǎn)。該夫婦無近親結(jié)婚史、無明確的孕期藥物或不良因素接觸史。本研究獲我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào):KS-2018-KY-36),研究對(duì)象均知情同意。

    1.2家系調(diào)查先證者,男,26歲,無特殊臨床表現(xiàn),在我院經(jīng)彩超及CT檢查提示雙側(cè)腎臟大小形態(tài)正常伴多發(fā)囊腫,尿常規(guī)提示尿蛋白1+。先證者妻子腹部彩超、尿常規(guī)及生化檢查均未見異常。先證者母親,53歲,彩超檢查提示雙腎大小形態(tài)正常伴多發(fā)囊腫,無與多囊腎相關(guān)的臨床表現(xiàn)及其他不適。先證者父親腹部超聲未見異常。先證者姐姐,29歲,彩超提示雙腎形態(tài)欠規(guī)整,右腎可見一大小約7 mm×5 mm的囊腫。先證者弟弟,23歲,于2 a前曾因“腹痛,腹部包塊”來我院就診,血壓高至159/101 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),超聲提示雙腎形態(tài)失常并多發(fā)囊腫;泌尿系計(jì)算機(jī)體層攝影尿路造影檢查發(fā)現(xiàn)腎形態(tài)失常,雙腎多發(fā)囊腫,左腎為著,雙腎多發(fā)結(jié)石;腎動(dòng)態(tài)顯像和腎小球?yàn)V過率檢查提示腎小球?yàn)V過率下降,左右側(cè)分別為33.58及49.48 mL/min;尿常規(guī)示白細(xì)胞3+,蛋白2+;腎功能示尿素9.88 mmol/L,肌酐133 μmol/L;心臟超聲提示左室壁均勻性增厚(高血壓性心臟病樣改變)。先證者岳父母肝腎超聲未見異常。該家系遺傳圖譜見圖1。

    1.3遺傳性腎病基因篩查

    1.3.1 DNA提取 采集該家庭先證者及其配偶,先證者母親、姐姐及弟弟的外周血2 mL,采用北京天根公司的DNA提取試劑盒提取全基因組DNA,4 ℃保存。

    1.3.2 高通量測序 采用靶向基因捕獲技術(shù)結(jié)合Illumina二代測序平臺(tái),對(duì)先證者及其配偶行63個(gè)遺傳性腎病相關(guān)致病基因(腎臟和泌尿系發(fā)育異常、腎小球疾病、腎小管疾病、纖毛功能異常、遺傳代謝病相關(guān)的基因)的高通量測序。

    1.3.3 PCR及Sanger測序 高通量測序分析發(fā)現(xiàn)PKD1基因?yàn)榭梢芍虏⊥蛔兾稽c(diǎn),應(yīng)用PCR擴(kuò)增先證者及其母親、姐姐及弟弟全基因組DNA,并用Sanger測序進(jìn)行一代驗(yàn)證,應(yīng)用Primer 5軟件設(shè)計(jì)引物,上游引物序列:5’-CAAGAGGCTCAAGAAACTGCCCG-3’,下游引物序列: 5’-GGCCACCAGT GAGAAGTACAGG-3’,引物由生工生物工程(上海)股份有限公司合成。采用ABIBigDye 3.1測序試劑盒對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行雙向測序,用ABI Sequencing Analysis 5.1.1軟件將測序結(jié)果與正常序列進(jìn)行比對(duì),驗(yàn)證基因突變位點(diǎn)。

    □:正常男性;■:患病男性;○:正常女性;●:患病女性;:先證者;:終止妊娠的患胎

    圖1該家系遺傳圖譜

    2 結(jié)果

    2.1高通量測序結(jié)果先證者的PKHD1基因各外顯子序列可檢測到多個(gè)已知多態(tài)性變異,未檢測到已知或者疑似致病變異;其PKD1基因檢測到1個(gè)疑似致病突變:c.10678G>A(p.G3560R)雜合突變,同時(shí)檢測到多個(gè)多態(tài)性變異,未見其他明確與該疾病相關(guān)的基因突變;先證者配偶未檢測到可疑突變。

    2.2PCR和Sanger測序結(jié)果對(duì)先證者及其母親、姐姐及弟弟行PKD1基因c.10678G>A突變篩查,結(jié)果確定先證者及其母親和姐姐攜帶PKD1基因c.10678G>A雜合突變;先證者弟弟未檢測到該突變,見圖2。

    上:箭頭示先證者PKD1基因c.10678G>A(p.G3560R)雜合突變;下:先證者弟弟該位點(diǎn)未見突變

    圖2先證者及其弟PKD1基因c.10678G>A的突變篩查結(jié)果

    3 討論

    絕大多數(shù)ARPKD患者在胎兒期即被診斷,常表現(xiàn)為雙側(cè)顯著增大的腎臟及羊水過少,由于腎臟體積過大壓迫胸腹腔而導(dǎo)致患兒肺臟發(fā)育異常,高達(dá)30%~50%的患兒在出生后不久即死于呼吸道功能不全,而腎功能衰竭很少是新生兒的死亡原因[5]。存活者有腎臟功能受損且通常伴腎性高血壓和門靜脈高壓,可導(dǎo)致新生兒期及兒童期死亡。PKHD1基因突變是導(dǎo)致ARPKD的主要病因,有研究表明DZIPIL可能是另一個(gè)與其發(fā)病相關(guān)的基因[6-8]。

    ADPKD多在出生后人群中表現(xiàn)為腎臟囊腫,增大的腎臟體積與腎功能受損程度呈正相關(guān)[9-10],患者腎臟功能受損表現(xiàn)為尿濃縮功能下降,隨后出現(xiàn)腎功能不全等,還可有因感染或囊內(nèi)出血導(dǎo)致的急性或慢性疼痛、高血壓、血尿、尿路感染、腎結(jié)石等以及腎臟外表現(xiàn)如肝囊腫等[11-12]?;颊呒膊∵M(jìn)程變異大,絕大多數(shù)患者起病于20~40歲,僅2%~5%在兒童期確診[6],少數(shù)患者在胎兒期發(fā)病,已有相關(guān)文獻(xiàn)[13]報(bào)道早發(fā)型ADPKD(兒童期甚至胎兒期發(fā)病)主要由PKD1基因突變所致。ADPKD具有高度臨床異質(zhì)性,即使同一家庭中攜帶相同基因突變者臨床表現(xiàn)也可以存在很大差別[14]。盡管ARPKD不如ADPKD常見,遺傳及臨床表型異質(zhì)性不如ADPKD高,但有少數(shù)ARPKD患者可存活至兒童期甚至成人期,極少數(shù)患者可存活至老年才發(fā)病,故少數(shù)情況下ADPKD較難與ARPKD相鑒別[15-18]。

    本研究家系中,先證者雙腎多發(fā)囊腫,該夫婦有兩次多囊腎胎兒孕育史且均未留取組織標(biāo)本,來我院進(jìn)行產(chǎn)前遺傳咨詢。我們首先應(yīng)用高通量測序技術(shù)對(duì)先證者及其妻子行包括PKD在內(nèi)的63種遺傳性腎病基因篩查,結(jié)果提示先證者PKD1基因1個(gè)疑似致病突變:c.10678G>A(p.G3560R)雜合突變,先證者妻子未檢測到該突變。先證者母親及姐姐均攜帶有PKD1基因c.10678G>A突變,而經(jīng)影像學(xué)檢查明確診斷為PDK且伴有典型ADPKD臨床表現(xiàn)的先證者弟弟未檢測到該突變。有相關(guān)文獻(xiàn)[19-20]報(bào)道認(rèn)為該突變可能為不致病突變或多態(tài)位點(diǎn)。結(jié)合本研究家系中各成員臨床表現(xiàn)和已有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道,認(rèn)為該突變位點(diǎn)致病可能性小,不是導(dǎo)致該家系胎兒多囊腎的原因。先證者弟弟為臨床明確診斷的成人型PKD患者,該患者拒絕行全面的遺傳性腎病高通量測序基因篩查,目前該患者病因尚不明確。

    通過現(xiàn)有影像學(xué)及高通量測序篩查技術(shù),大部分PKD患者都可以明確病因,但仍有少部分患者不能確定遺傳學(xué)病因[6]。本研究家系中同時(shí)有兩次多囊腎胎兒孕育史、成人型PKD患者史及多位家族成員腎臟多發(fā)囊腫表現(xiàn),鑒于ADPKD和ARPKD的臨床異質(zhì)性,考慮這兩類遺傳性腎病在該家系同時(shí)存在的可能性,建議該家系相關(guān)成員定期行腎臟超聲和腎功能檢查,同時(shí)先證者妻子在孕期詳細(xì)行胎兒腎臟超聲檢查以降低該家庭的生育風(fēng)險(xiǎn)。

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