快速康復外科在肺癌手術患者中應用效果的meta分析

夏燕 常淑文 葉敬霆 薛謹 束余聲

肺癌是目前全球發(fā)病率與病死率最高的腫瘤[1]。2015年國家癌癥中心數(shù)據(jù)顯示，我國肺癌在2006年-2011年這5年患病率已達130.2（1/10萬），嚴重危害我國居民健康與生命[2]?？焖倏祻屯饪疲╢ast track surgery, FTS）又稱加速康復外科（enhanced recovery after surgery, ERAS），由丹麥醫(yī)生Kehlet等[3]在2001年首次提出，指在圍手術期運用已被循證醫(yī)學證實的優(yōu)化措施以減少手術應激反應和術后并發(fā)癥，從而縮短住院時間、促進患者快速康復；其措施主要包含患者健康教育、微創(chuàng)手術、最佳疼痛控制、早期下床活動和腸道營養(yǎng)等[4]。FTS應用于泌尿外科、骨科、婦科等諸多外科領域中的安全性與有效性已得到證實，其中以結腸手術最為成功[5]。但是隨著臨床應用的不斷推廣，F(xiàn)TS的安全問題也逐漸顯露[6]。本研究采用meta分析系統(tǒng)評價FTS在我國肺癌手術患者中的應用效果，為其在臨床推廣實施提供可靠的循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 在肺癌圍手術期應用FTS的隨機對照試驗（randomized controlled trial, RCT）或臨床對照試驗（clinical controlled trial, CCT），樣本大小不限。

1.1.2 研究對象 確診為肺癌且腫瘤無侵犯其他器官、無手術禁忌癥并在我國行肺癌手術的患者，不限性別、年齡。

1.1.3 干預措施 實驗組在圍手術期應用FTS措施，對照組采用傳統(tǒng)手術外科（conservative treatment surgery, CTS）措施。

1.1.4 評價指標 術后住院時間、胸管留置時間、術后并發(fā)癥發(fā)生率、術后肺部感染發(fā)生率、住院費用，凡有任意一個上述指標均可納入本研究。

1.2 排除標準 凡有以下之一則排除該研究：①綜述、單一隊列、病例報告等非對照性研究文獻；②重復發(fā)表的文獻；③合并其他并發(fā)癥的肺癌患者；④術前放化療患者。

1.3 檢索策略 以“fast track”、“FTS”、“enhanced recovery”、“ERAS program”、“accelerated rehabilitation surgery”、“multimodal perioperative care”、“multimodal rehabilitation”、“l(fā)ung neoplasms”、“l(fā)ung cancer”、“l(fā)ung carcinoma”、“l(fā)ung tumor”、“l(fā)obectomy”、“bilobectomy”、“pulmonary resection”、“radical operation”、“thoracotomy”、“thoracoscopy”、“video-assisted thoracoscopic surgery”、“快速康復”、“加速康復”、“肺癌”、“肺腫瘤”、“肺切除術”、“肺？切除”（‘？’為單字通配符）、“根治術”、“胸腔鏡”等為檢索詞，檢索Cochrane Library、PubMed、EMBASE、Web of Sciences、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)等，采取主題詞與自由詞相結合的方式，檢索各庫時根據(jù)各庫特點相應調整，機檢為主，手工檢索為輔，檢索時限均為從建庫至2016年1月31日，同時對參考文獻進行追溯，并注意會議論文、未發(fā)表的學位論文等“灰色文獻”。

1.4 文獻篩選和資料提取 由2名研究人員獨立篩選文獻、提取資料并進行交叉核對，如遇分歧則進行討論或與第3名研究人員討論決定。提取資料包括：①一般資料：題目、作者、發(fā)表日期、研究地區(qū)等；②研究特征：研究對象人口學資料、各組患者基線可比性和干預措施等；③結局指標：即評價指標。若有資料缺失或疑問，則通過郵件或電話與作者取得聯(lián)系加以補充。

1.5 質量評價 RCT采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)制定的新“偏倚風險評估”工具[7]進行評價；CCT采用“Newcastle-Ottawa Scale（NOS）”[7]進行評價，NOS的總分為9分。

1.6 統(tǒng)計學分析 采用RevMan 5.3軟件對資料進行meta分析。二分類資料采用比值比（odds ratio, OR）作為合并統(tǒng)計量；連續(xù)資料采用均數(shù)差（mean difference, MD）作為合并統(tǒng)計量；所有統(tǒng)計量計算95%可信區(qū)間（confidence interval, CI）。各研究結果間的異質性采用χ2檢驗。若各研究間有同質性（P≥0.05,I2≤50%），則選用固定效應模型（fixed effect model）；若各研究間有異質性（P＜0.05,I2＞50%），則選用隨機效應模型（random effect model）。對研究設計類型（RCT和CCT）進行亞組分析，防止因研究設計類型不同對結果的產生影響。

1.7 發(fā)表偏倚評價 由于每一個比較納入的RCT或CCT研究數(shù)目均少于9個，因此本研究不進行漏斗圖的繪制。

2 結果

2.1 檢索結果 依照檢索策略初篩文獻72篇；閱讀題目與摘要，初步納入文獻48篇；精讀全文剔除重復發(fā)表及不符合納入標準的文獻后最終納入文獻13篇[8-20]，均為中文文獻，其中RCT 8篇、CCT 5篇（圖1）。納入研究的病例總數(shù)為1,241例，其中FTS組620例，CTS組621例，各組數(shù)據(jù)如年齡、性別、臨床分期等均具有可比性，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。納入文獻的基線資料見表1。

2.2 納入文獻的質量評價

2.2.1 RCT文獻質量評價 納入8項[9,10,13,14,16,17,19,20]RCT中，8項研究均提到隨機分組，其中2項[16,20]由隨機數(shù)字表法產生，1項[10]由隨機卡產生，1項[13]由完全隨機分組法產生，其余均未提及具體方法；8項研究均未提到分配隱藏；2項[16,20]研究對研究對象實施盲法，但未對結果評價者實施盲法，其余均未提及；1項研究[14]結果數(shù)據(jù)不完整，其余均完整；8項研究均無出現(xiàn)選擇性報告（表2）。

表1 納入文獻的一般資料Tab 1 The characteristics of included studies

2.2.2 CCT文獻質量評價 納入5項[8,11,12,15,18]CCT中，5項研究的研究對象選擇均恰當，有詳細的納入和排除標準；5項研究的FTS組和CTS組均具有組間可比性，并控制了最重要的混雜因素，其中4項研究[8,11,12,15]控制了其他混雜因素；5項研究均報道了結局指標和評價標準，其中1項研究[12]描述了隨訪情況（表3）。

2.3Meta分析結果

2.3.1 術后住院時間 9項研究報道了術后住院時間，但1項研究[12]未提供標準差（SD），故采用8項研究的數(shù)據(jù)。其中采用胸腔鏡手術（video-assisted thoracoscopic surgery, VATS）的研究4篇[8,11,16,17]，采用開胸手術的研究4篇[9,10,15,19]，共754例患者，其中FTS組374例，CTS組380例。各研究之間存在異質性（P＜0.000,01,I2=98%），采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，與CTS組比，F(xiàn)TS組的術后住院時間明顯減少，差異具有統(tǒng)計學意義（MD=-3.61, 95%CI: -5.05--2.16,P＜0.000,01）（圖2）。按研究設計的類型進行亞組分析，仍發(fā)現(xiàn)在RCT和CCT的研究中FTS組均能減少術后住院時間（PRCT=0.002,PCCT=0.004）（表4）。

2.3.2 胸管留置時間 8項研究報道了胸管留置時間，其中采用VATS的研究6篇[8,11,13,16-18]，采用開胸手術的研究2篇[9,20]，共660例患者，其中FTS組329例，CTS組331例。各研究之間存在異質性（P＜0.000,01,I2=85%），采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，F(xiàn)TS組比CTS組的胸管留置時間明顯減少，差異具有統(tǒng)計學意義（MD=-2.62, 95%CI: -3.07--2.17,P＜0.000,01）（圖3）。亞組分析仍表明RCT和CCT的研究中FTS組均能明顯減少胸管留置時間（PRCT＜0.000,01,PCCT＜0.000,01）（表4）。

2.3.3 術后并發(fā)癥發(fā)生率 術后并發(fā)癥包括肺部感染、肺不張、心血管疾病、心律失常、切口感染、呼吸衰竭等。10項研究報道了術后并發(fā)癥發(fā)生率，其中采用VATS的研究6篇[8,12,13,16-18]，采用開胸手術的研究4篇[9,14,15,20]，共911例患者，其中FTS組451例，CTS組460例。各研究之間存在異質性（P=0.04,I2=48%），采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，與CTS組相比，F(xiàn)TS組能降低術后并發(fā)癥發(fā)生率，差異具有統(tǒng)計學意義（OR=0.30, 95%CI: 0.19-0.47,P＜0.000,01）（圖4）。按研究設計類型進行亞組分析同樣表明在RCT和CCT的研究中FTS組仍能降低術后并發(fā)癥發(fā)生率（PRCT＜0.000,1,PCCT=0.009）（表4）。

2.3.4 術后肺部感染發(fā)生率 由于術后肺部感染與患者康復進程密切相關，因此將術后并發(fā)癥中肺部感染發(fā)生率單獨進行分析。9項研究報道了術后肺部感染發(fā)生率，其中采用VATS的研究6篇[8,12,13,16-18]，采用開胸手術的研究3篇[9,14,20]，共751例患者，其中FTS組371例，CTS組380例。各研究之間無統(tǒng)計學異質性（P=0.90,I2=0%），采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，與CTS組相比，F(xiàn)TS組能降低術后肺部感染發(fā)生率，差異具有統(tǒng)計學意義（OR=0.33, 95%CI: 0.18-0.60,P=0.000,3）（圖5）。亞組分析得出同樣結論，在RCT和CCT的研究中FTS組均能降低術后肺部感染發(fā)生率（PRCT=0.003,PCCT=0.03）（表4）。

表2 RCT文獻的質量評價Tab 2 Quality assessment of RCT studies

表3 CCT文獻的質量評價Tab 3 Quality assessment of CCT studies

表4 研究設計類型的亞組分析Tab 4 Subgroup analysis of studies types

圖1 文獻篩選流程圖Fig 1 Flow chart for study selection

圖2 FTS組與CTS組術后住院時間的比較Fig 2 Comparison of the length of postoperative hospital stay between FTS group and CTS group

2.3.5 住院費用 4項研究報道了住院費用，其中采用VATS的研究2篇[8,13]，采用傳統(tǒng)開胸手術的研究2篇[9,19]，共233例患者，其中FTS組111例，CTS組122例。各研究之間存在異質性（P=0.01,I2=73%），采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，F(xiàn)TS組較CTS組縮減住院費用，差異具有統(tǒng)計學意義（MD=-0.92, 95%CI: -1.19--0.65,P＜0.000,01）（圖6）。亞組分析同樣表明FTS組較CTS組縮減住院費用（PRCT＜0.000,01,PCCT＜0.000,01）（表4）。

2.4 敏感性分析 基于上述的meta分析結果，對具有異質性的結果利用逐一剔除法進行敏感性分析。逐一剔除其中的每篇文獻后重新計算MD或OR值，分析發(fā)現(xiàn)，每一次剔除均未對結果產生實質性影響。因此各分析對其納入的文獻不敏感，研究結果比較穩(wěn)定。

圖3 FTS組與CTS組胸管留置時間的比較Fig 3 Comparison of chest tube drainage between FTS group and CTS group

圖5 FTS組與CTS組術后肺部感染發(fā)生率的比較Fig 5 Comparison of the incidence of pulmonary infections between FTS group and CTS group

圖6 FTS組與CTS住院費用的比較Fig 6 Comparison of the hospitalization costs between FTS group and CTS group

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，與CTS相比，F(xiàn)TS應用于我國肺癌手術患者無論有無聯(lián)合胸腔鏡均有以下幾個優(yōu)勢：①減少患者胸管留置時間；②降低肺部感染、肺不張、切口感染等術后并發(fā)癥發(fā)病率；③減少術后住院時間；④減少住院費用。這有助于減輕患者痛苦和經(jīng)濟負擔，提高病區(qū)床位周轉率，節(jié)約醫(yī)療資源。

盡管如此，F(xiàn)TS卻是有選擇的在肺癌患者中使用，如具有腫瘤侵犯其他器官、心肺功能嚴重不全、合并嚴重心腦疾病等情況的患者則被排除在應用范圍之內，F(xiàn)TS并未能讓這些危重患者受益。隨著我們對外科生理學認識的提高、醫(yī)療技術的進一步發(fā)展，F(xiàn)TS在不久的將來也許能安全的使用在這些危重患者上。而存在實施FTS途中不能耐受或依從性差等情況的患者，也會被排除在研究之外，這樣可能會導致對FTS應用效果的評價偏高。因此，在實施FTS時，應根據(jù)手術方式和病情做適當?shù)恼{整，對于肺癌IIIb期、IV期或手術耐受性較差的患者更應謹慎實施，以確?；颊甙踩?。

是否會給患者帶來更高的術后并發(fā)癥風險是實施及評價FTS的一個重點。本研究結果顯示，實施FTS并未增加術后并發(fā)癥發(fā)生率，反而使其有所降低。如術中加強保溫措施，使患者體溫維持在36 ℃左右[21]，可以避免低體溫后復溫時產生的應激損傷，有效預防術后心血管并發(fā)癥的發(fā)生[9,13,14,16,19,22]；控制術中、術后補液量在1,000 mL- 1,500 mL以內有利于減少肺間質水腫引起肺部感染的發(fā)生率；通過術中肋間神經(jīng)冰凍[17,19]、術后自控式硬膜外鎮(zhèn)痛泵鎮(zhèn)痛術[13,14]等方式減輕疼痛，減少因疼痛產生的應激反應，并有利于咳嗽咳痰和早期下床[7]，減少肺部感染和肺不張的發(fā)生率；術后24 h患者膀胱功能恢復后[8-10,14,18]甚至術后6 h[7,8,13,17]即可拔出導尿管，有助于減少尿路感染。

與國外應用于肺癌的FTS措施相比，國內主要有兩點不同：①胸管留置時間：其爭議主要在于胸腔積液量小于多少時可拔管。國外有研究者[23]認為胸腔積液量＜450 mL/d即可安全拔管；而我國研究者[8,12,13,24]大多主張胸腔積液量＜300 mL/d時拔管，還有研究者[25]認為肺葉切除術聯(lián)合VATS可以不留置胸腔引流管。②術后下床時間：術后早期下床活動有利于減少血栓形成、肺部感染等并發(fā)癥。國外有研究[26]表明肺葉切除術后4 h即可下床；而我國研究大多采取術后麻醉清醒后在床上坐起或半臥位活動四肢，術后第1天[9,10,12,13,18]或拔除胸管后[8,19]下床活動。這可能由于國內外患者體能和文化的差異、醫(yī)療環(huán)境和水平的不同造成。

FTS應用于結直腸手術最為成功，其共識指南早在2005年就已發(fā)布，并于2013年又發(fā)布了最新正式指南[27]，而FTS應用于我國肺癌手術患者卻還未形成共識，這在一定程度上會阻礙FTS有效實施。FTS的成功高度取決于多學科的協(xié)同治療和患者的依從性[28]，因此麻醉師、醫(yī)生、護士、理療師、門診醫(yī)務人員、患者及其家屬應團隊協(xié)作，不斷優(yōu)化FTS措施，早日達成共識，充分發(fā)揮其優(yōu)勢，推廣在臨床的使用范圍。

本研究同時納入研究設計類型為RCT和CCT的文獻，但通過對其進行亞組分析，發(fā)現(xiàn)這并未對結果造成干擾，RCT和CCT研究下FTS組相對于CTS組均表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢。本研究部分結果存在異質性，這可能由于各納入研究之內及之間存在的差異。研究內的異質性主要由于各研究的樣本含量不一致造成的。研究間的異質性主要是由于研究對象群體的不同，偏倚的控制方法等方面不一致造成的。

本次meta分析的所有納入研究均符合納入和排除標準，F(xiàn)TS組和CTS組均具有可比性，但仍存在以下局限性：①納入研究均是中文文獻，可能存在發(fā)表偏倚和語言偏倚；②5項CCT結果可能對研究結果造成過低或過高的評估；③各研究的FTS措施不盡相同，不同地區(qū)的醫(yī)療水平和理念也有差異，存在一定程度的實施偏倚。

綜上所述，從現(xiàn)有研究來看，F(xiàn)TS應用于我國肺癌手術患者是安全有效的，但由于本研究所存在的局限性，今后仍需大樣本、多中心的隨機對照研究。此外，各研究之間的治療方案還存在一定的差異，尚未形成統(tǒng)一、標準的方案，還需不斷優(yōu)化措施以早日達成共識，使更多的肺癌患者受益。