射頻消融在EGFR-TKIs治療非小細(xì)胞肺癌后局部進(jìn)展的初步臨床應(yīng)用

劉寶東 李元博 胡牧 劉磊 錢(qián)坤 王若天

表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）敏感突變的非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者能夠從EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）的治療中獲益。然而經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的EGFR-TKIs治療后，幾乎所有患者都會(huì)出現(xiàn)耐藥，耐藥主要表現(xiàn)為三種模式，即快速進(jìn)展、緩慢進(jìn)展和局部進(jìn)展[1]。本研究回顧性分析了接受EGFRTKIs治療的EGFR突變NSCLC肺原發(fā)灶局部進(jìn)展后射頻消融（radiofrequency ablation, RFA）的治療效果。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 入組標(biāo)準(zhǔn)：①EGFR敏感突變；②EGFRTKIs初治一線治療（即未接受針對(duì)腫瘤的治療，如放化療）有效，但隨后出現(xiàn)耐藥，肺原發(fā)灶出現(xiàn)局部進(jìn)展的非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者；③高齡、心肺功能差、拒絕手術(shù)或放療的早中期NSCLC患者；④或者存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC患者無(wú)法接受手術(shù)切除或放療。接受EGFR-TKIs治療后4周復(fù)查胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT），以后每8周復(fù)查一次，肺原發(fā)灶局部進(jìn)展時(shí)采用射頻消融。

1.2 射頻消融 術(shù)前檢查包括血常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標(biāo)志物、胸部CT、腫瘤SPECT或正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission computed tomography, PET）、腹部B超、骨掃描、頭顱核磁。經(jīng)患者本人和家屬簽署知情同意書(shū)。采用“四步穿刺進(jìn)針?lè)ā盵2]：①注射器皮膚定位：穿刺點(diǎn)用1%-2%利多卡因局部麻醉，充分麻醉至胸膜，留置5 mL注射器。再次CT掃描，在CT圖像上觀察注射器針頭與腫瘤及其周?chē)M織結(jié)構(gòu)的位置關(guān)系，再次確認(rèn)體表穿刺深度與角度。②射頻針?lè)蝺?nèi)定位：根據(jù)腫瘤的大小，選擇相應(yīng)規(guī)格的RFA針（美國(guó)RITA公司生產(chǎn)的射頻針），避開(kāi)肋骨、大血管、肺大泡，將射頻針按事先測(cè)得的方向和角度快速到達(dá)腫瘤附近。再次CT掃描，觀察射頻針針尖與腫瘤及周?chē)M織結(jié)構(gòu)的關(guān)系。③射頻針瘤內(nèi)定位：調(diào)整射頻針穿刺角度，根據(jù)測(cè)量深度繼續(xù)進(jìn)針，將射頻針插入瘤體內(nèi)。④射頻針瘤內(nèi)布針：根據(jù)腫瘤的大小、形狀及與周?chē)M織結(jié)構(gòu)的關(guān)系，微調(diào)射頻針的穿刺深度和角度（不同的射頻針設(shè)計(jì)不同，因此針尖的位置要求也不同），理想消融范圍要包括腫瘤邊緣外0.5 cm-1 cm的組織。消融結(jié)束后再次CT掃描，觀察腫瘤及周?chē)嚓P(guān)組織結(jié)構(gòu)變化和有無(wú)氣胸、出血等并發(fā)癥。確定無(wú)異常后，患者臥床送回病房靜臥2 h。術(shù)后可能出現(xiàn)發(fā)熱、咯痰帶血等癥狀，給予預(yù)防性抗生素和止血等對(duì)癥處理。

1.3 后續(xù)治療 射頻消融后，患者繼續(xù)口服原EGFR-TKIs或其他分子靶向藥物治療，或者改用化療。

1.4 隨訪和統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有患者在射頻消融后4周復(fù)查胸部CT，以后每3個(gè)月復(fù)查一次，根據(jù)改良實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST）判定近期療效[3]，包括完全消融、不完全消融和局部進(jìn)展，局部進(jìn)展者再次消融。遠(yuǎn)期生存觀察腫瘤無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival, PFS）和總生存（overall survival, OS）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件包處理，生存分析采用Kaplan-Meier分析和Log-rank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2009年6月-2016年6月首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院胸外科收治的28例NSCLC患者入組。男性患者15例，女性患者13例，年齡35歲-91歲，中位年齡66.5歲。右肺20例，左肺8例。I期1例，II期1例，IIIa期1例，IIIb期3例，IV期22例。病理學(xué)檢查包括氣管鏡4例，經(jīng)胸穿刺活檢（transthoracic needle aspiration, TTNA）16例，開(kāi)胸探查1例，胸腔鏡胸膜活檢4例，胸水檢查3例，組織學(xué)類(lèi)型中腺癌27例，鱗癌1例。所有患者采用擴(kuò)增阻滯突變系統(tǒng)（amp1ifi cation refractory mutation system, ARMS）法檢測(cè)標(biāo)本EGFR基因突變，包括19外顯子缺失突變15例，21外顯子L858R點(diǎn)突變13例。14例患者接受吉非替尼治療（250 mg，每日1次），6例患者接受厄洛替尼治療（150 mg，每日1次），8例接受?？颂婺嶂委煟?25 mg，每日3次）。

EGFR-TKIs初治一線治療的28例NSCLC患者均表現(xiàn)為有效，但隨后出現(xiàn)耐藥，表現(xiàn)為肺原發(fā)灶局部進(jìn)展，平均腫瘤無(wú)進(jìn)展時(shí)間為（13.18±6.52）個(gè)月。局部進(jìn)展的肺部腫瘤接受射頻消融，腫瘤大小（4.08±1.79）cm（2 cm-10.5 cm），每例患者均為1個(gè)原發(fā)灶，33次首次消融，消融時(shí)間平均（25.83±9.30）min（16 cm-50 cm）。所有患者無(wú)圍手術(shù)期死亡，19例消融過(guò)程順利；3例胸痛；4例消融后氣胸，其中1例需要胸腔閉式引流；1例遲發(fā)性氣胸并胸腔閉式引流；1例穿刺時(shí)咯血；1例消融后當(dāng)日出現(xiàn)心衰，經(jīng)過(guò)糾正后好轉(zhuǎn)出院。隨診截止至2016年7月31日，隨訪1個(gè)月-86個(gè)月，平均隨訪17.25個(gè)月。20例患者繼續(xù)口服原EGFR-TKIs或其他靶向藥物治療，8例改用化療。隨訪過(guò)程中發(fā)現(xiàn)3例患者因肺原發(fā)灶局部進(jìn)展而再次消融，局部進(jìn)展率為10.7%（3/28），局部進(jìn)展時(shí)間平均16.6個(gè)月。平均PFS為（24.55±5.36）個(gè)月（95%CI:14.04-35.05），平均OS為（25.57±5.45）個(gè)月（95%CI:14.88-36.27）（圖1）。

將射頻消融的后續(xù)治療分為EGFR-TKIs組和化療組，兩組平均PFS分別為（27.82±7.58）個(gè)月（95%CI: 12.97-42.68）和（17.88±3.76）個(gè)月（95%CI:10.52-25.25），Log-rank（Mantel-Cox）檢驗(yàn)P=0.465。平均OS分別為（29.42±7.68）個(gè)月（95%CI: 14.36-44.48）和（18.44±3.87）個(gè)月（95%CI: 14.89-36.27），Log-rank（Mantel-Cox）檢驗(yàn)P=0.362（圖2）。

圖1 EGFR-TKIs治療后局部進(jìn)展患者射頻消融的疾病無(wú)進(jìn)展生存期（A）和總生存（B）Fig 1 Kaplan-Meier curves of patients in RFA for locally progression after EGFR-TKIs treatment.A: Progression-free survival; B: Overall survival.RFA:radiofrequency ablation; EGFR-TKIs: Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors.

圖2 射頻消融后續(xù)EGFR-TKIs和化療的患者的疾病無(wú)進(jìn)展生存期（A）和總生存（B）Fig 2 Kaplan-Meier curves of patients in different subsequent treatments groups after RFA.A: Progression-free survival; B: Overall survival.

3 討論

以EGFR為靶點(diǎn)的分子靶向藥物治療開(kāi)啟了NSCLC個(gè)體化治療的時(shí)代。EGFR敏感突變位點(diǎn)通常發(fā)生于外顯子18-21，包括常見(jiàn)的19外顯子缺失（編碼E746-A75015個(gè)堿基對(duì)缺失）和21外顯子（L858R）點(diǎn)突變，約占所有EGFR突變的85%-90%；少見(jiàn)突變包括18外顯子（G719X）點(diǎn)突變、21外顯子（L861Q）和20外顯子（S7681），本組全部28例敏感突變患者均屬常見(jiàn)突變。目前，國(guó)內(nèi)獲批用于臨床的EGFR-TKIs包括吉非替尼（Gefitinib，Iressa，易瑞沙）、厄洛替尼（Erlotinib，Tarceva，特羅凱）和國(guó)產(chǎn)的?？颂婺幔↖cotinib，Conmana，凱美納）。EGFR敏感突變的NSCLC患者能從EGFRTKIs治療中獲益，多項(xiàng)大型國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照的III期臨床研究結(jié)果均顯示EGFR敏感突變者一線治療有效率為60%-70%，遠(yuǎn)高于一線化療的40%[4-10]。一線接受EGFRTKIs治療的EGFR基因敏感突變的幾乎所有NSCLC患者，通常會(huì)在治療后9個(gè)月-10個(gè)月出現(xiàn)疾病進(jìn)展，提示出現(xiàn)獲得性EGFR-TKIs耐藥。EGFR-TKIs獲得性耐藥的機(jī)制可能包括：①T790M、T854A、D761Y、L747S突變；②MET傳導(dǎo)通路改變；③生成及上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenehymal transition, EMT）；④其他：PTEN丟失和胰島素樣生長(zhǎng)因子受體（insulin-like growth factor receptor, IGFR）激活等。第二代的不可逆EGFR-TKIs阿法替尼（Afatinib）和達(dá)克替尼（Dacomitinib）是泛ErbB抑制劑，不但能抑制EGFR突變表達(dá)，同時(shí)還能抑制T790M耐藥變異。雖然臨床前研究顯示成果喜人，不過(guò)阿法替尼和達(dá)克替尼治療EGFR-TKIs耐藥的臨床研究卻并不盡如人意。第三代EGFR-TKIs藥物有AZD9291、CO-1686和HM61713等。AZD9291是針對(duì)T790M研發(fā)的第3代EGFRTKIs，是一種強(qiáng)效口服的不可逆EGFR抑制劑，可抑制EGFR-TKIs敏感和T790M耐藥突變，其初步研究結(jié)果顯示出對(duì)T790M突變患者有更好的療效。一項(xiàng)回顧性研究納入了227例獲得性耐藥NSCLC患者，探討了EGFR-TKIs治療出現(xiàn)疾病進(jìn)展后的治療模式。根據(jù)患者的疾病控制時(shí)間、腫瘤負(fù)荷演變和臨床癥狀6項(xiàng)將患者分為快速進(jìn)展（疾病控制≥3個(gè)月，與以往評(píng)估相比，腫瘤負(fù)荷快速增加，癥狀評(píng)分達(dá)到2）、緩慢進(jìn)展（疾病控制≥6個(gè)月，與以往評(píng)估相比，腫瘤負(fù)荷輕微增加，癥狀評(píng)分≤1）和局部進(jìn)展（疾病控制≥3個(gè)月，孤立性顱外進(jìn)展或顱內(nèi)進(jìn)展，癥狀評(píng)分≤1）三種臨床失敗模式。該研究建議針對(duì)局部進(jìn)展的患者建議持續(xù)使用EGFR-TKIs加局部治療[1]。

針對(duì)肺原發(fā)灶局部進(jìn)展的局部治療，目前報(bào)道較少[11-17]，方法包括手術(shù)切除[12,17]、腫瘤熱消融[12,16]和放療[11,13]等。盡管有文獻(xiàn)報(bào)道EGFR-TKIs耐藥后可以切除肺原發(fā)灶，包括肺葉切除、全肺切除和楔形切除，但是由于口服靶向藥物治療的肺癌患者為高齡、心肺功能差或拒絕手術(shù)的早中期NSCLC患者，或者是存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC患者，因此，即使EGFR-TKIs因耐藥而出現(xiàn)局部進(jìn)展，也不可能接受手術(shù)切除。局部治療還可以選擇放療，但是由于同樣的理由，部分患者對(duì)放療的耐受性較差，放療似乎對(duì)中心型肺癌可能更好，因?yàn)闆](méi)有呼吸動(dòng)度的影響，副損傷更小。腫瘤熱消融利用熱產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)直接導(dǎo)致病灶組織中的腫瘤細(xì)胞發(fā)生不可逆損傷或凝固性壞死，一般在局麻或清醒鎮(zhèn)靜下進(jìn)行，消融范圍包括靶腫瘤及周?chē)?.5 cm-1 cm的正常組織；具有微創(chuàng)、安全、適形、操作簡(jiǎn)單、效果可靠、可以重復(fù)等優(yōu)點(diǎn)，是繼手術(shù)、放療之后的腫瘤第三大局部治療手段，目前常用的肺部腫瘤熱消融技術(shù)有射頻消融和微波消融等。

本組病例無(wú)圍手術(shù)期死亡，嚴(yán)重并發(fā)癥（需要胸腔閉式引流的氣胸2例，心衰1例合并少量氣胸）發(fā)生率為9.1%（3/33），輕微并發(fā)癥（胸痛3例、氣胸2例、喀血1例）發(fā)生率為18.2%（6/33），與作者以往報(bào)道結(jié)果類(lèi)似[18]，說(shuō)明射頻消融的操作比較安全。射頻消融后的肺部腫瘤局部控制率為89.3%，另外比較EGFR-TKIs和射頻消融的PFS也可以看出，射頻消融聯(lián)合后續(xù)治療（EGFRTKIs或化療）的局部控制率明顯高于單獨(dú)應(yīng)用EGFRTKIs，提示今后臨床工作中，只要允許，可以對(duì)EGFR敏感突變的患者在口服EGFR-TKIs的同時(shí)進(jìn)行射頻消融，即“分子靶向”+“物理靶向”。本文也比較了后續(xù)EGFR-TKIs和化療的PFS和OS，盡管后續(xù)EGFR-TKIs治療組優(yōu)于化療組，但是沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。由于本研究回顧的病例樣本較少，所得數(shù)據(jù)會(huì)有一定偏差，尚無(wú)法做出一個(gè)肯定的結(jié)論。但是針對(duì)EGFR敏感突變的NSCLC患者，應(yīng)用EGFR-TKIs治療有效后出現(xiàn)原發(fā)灶局部進(jìn)展，射頻消融聯(lián)合EGFR-TKIs或化療可提高局部控制率，并延長(zhǎng)腫瘤PFS和OS。