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    誘導(dǎo)化療無效的局限期小細胞肺癌可能不宜原方案同期放化療

    2016-08-30 01:55:32王大權(quán)徐利明趙路軍章文成龐青松劉寧波陳曦陳秀麗袁智勇王平
    中國肺癌雜志 2016年12期
    關(guān)鍵詞:中位放化療耐藥

    王大權(quán) 徐利明 趙路軍 章文成 龐青松 劉寧波 陳曦 陳秀麗 袁智勇 王平

    同期放化療是局限期小細胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)的標準治療方法[1]。由于SCLC具有較高的放化療敏感性,誘導(dǎo)化療有效率可達67%-80%[2-5],故對于體質(zhì)較好的患者,臨床上常采用誘導(dǎo)化療后再予以同期放化療的治療方法。多項研究[6,7]顯示誘導(dǎo)化療療效是影響局限期SCLC的預(yù)后因素,誘導(dǎo)化療無效的患者與有效的相比總體生存(overall survival, OS)及無進展生存期(progression-free survival, PFS)均較差。如何改善誘導(dǎo)化療無效患者的預(yù)后應(yīng)當成為我們關(guān)注的重點。本研究回顧性分析67例誘導(dǎo)化療無效的局限期SCLC患者的臨床資料,比較不同治療方式及放療時機與預(yù)后的關(guān)系,從而為分層治療提供依據(jù)。

    1 材料與方法

    1.1 納入標準 ①所有患者經(jīng)病理學或細胞學診斷為SCLC;②結(jié)合臨床表現(xiàn)及輔助檢查結(jié)果,確定病變?yōu)榫窒奁?;③接受過誘導(dǎo)化療,根據(jù)影像學檢查結(jié)果,確定為誘導(dǎo)化療無效;④誘導(dǎo)化療后接受胸部根治性放療;⑤不合并第二原發(fā)癌或其他嚴重疾病。

    1.2 一般臨床資料 2009年1月-2014年12月在我院初治的67例局限期SCLC患者納入本研究,其中男性51例,女性16例,年齡35歲-75歲(中位數(shù)57歲),詳細資料見表1。

    1.3 治療方法 ①化療:患者誘導(dǎo)化療周期為1-6周期(中位數(shù)2周期);32例患者(47.8%)接受同期放化療,化療周期為1-2周期(中位數(shù)2周期)。一線化療方案包括依托泊苷(100 mg/m2,d1-d3或100 mg,d1-d5)加順鉑(60 mg/m2-75 mg/m2,d1或40 mg,d1-d3)或卡鉑(300 mg/m2, d1),二線化療方案包括鉑類(順鉑/卡鉑/奈達鉑)為基礎(chǔ)的雙藥聯(lián)合方案或單藥化療,化療藥物包括拓撲替康(1.4 mg/m2, d1-d5)、伊立替康(60 mg/m2,d1, d8, d15)、紫杉醇(135 mg/m2-175 mg/m2, d1)、多西他賽(75 mg/m2, d1)。②胸部放療:所有患者均采用三維適形放療(three dimensional conformal radiotherapy,3D-CRT)或調(diào)強放射治療(intensity modulated radiation therapy, IMRT)技術(shù)。腫瘤區(qū)(gross tumor volume, GTV)包括影像學可見的腫瘤病灶與陽性淋巴結(jié),計劃腫瘤區(qū)(plan gross tumor volume, PGTV)為GTV三維方向上均勻外擴5 mm,臨床靶區(qū)(clinical tumor volume, CTV)在GTV基礎(chǔ)上均勻外放5 mm,并包括誘導(dǎo)化療前影像學證實受累淋巴引流區(qū),計劃靶區(qū)(plan tumor volume, PTV)在CTV基礎(chǔ)上上下外擴5 mm,左右、前后方向各外擴5 mm(部分患者放療開始后每周一次CBCT驗證)。處方劑量PTV為50 Gy-60 Gy/25 f-30 f。20例患者(29.9%)行同步減量放療,處方劑量為:PTV 54 Gy/30 f,PGTV 60 Gy/30 f。正常器官限量:脊髓最大劑量<45 Gy;肺V20<30%(同步化療肺V20<28%),平均肺劑量<16 Gy;食管V50<50%,Dmax<64 Gy;心臟V30<40%。1-2周期誘導(dǎo)化療后引入放療定義為早放療,3-6周期誘導(dǎo)化療后引入放療定義為晚放療。

    表1 患者一般臨床資料Tab 1 Clinical data of the patients

    1.4 療效及不良反應(yīng)評價 誘導(dǎo)化療療效評價在化療結(jié)束后1周-2周內(nèi)進行,評價基線為誘導(dǎo)化療前CT所示病灶大小;放療后療效評價在放療后3個月內(nèi)進行,評價基線為放療前CT所示病灶大小。根據(jù)實體瘤療效評價標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)1.1[8],可分為完全緩解(complete regression,CR)、部分緩解(partinal regression, PR)、病情穩(wěn)定(stable disease, SD)、病情進展(progressive disease,PD);有效為CR+PR,無效為SD+PD(多周期誘導(dǎo)化療的患者化療期間存在多次療效評價,最后一次療效評價結(jié)果為SD/PD者納入為誘導(dǎo)化療無效)。急性不良反應(yīng)根據(jù)美國國家癌癥研究所常見不良反應(yīng)事件評價標準(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTC AE)3.0標準[9]進行評價,主要包括血液學不良反應(yīng)、消化道不良反應(yīng)、放射性食管炎及放射性肺炎。

    1.5 觀察終點 本研究觀察終點包括局部控制(local control rate, LCR)、OS和PFS。局部失敗定義為從治療開始到原發(fā)病灶處(縱隔區(qū)域和/或頸部淋巴引流區(qū))腫瘤進展或復(fù)發(fā)。OS定義為從治療開始時間到病例因任何原因?qū)е碌乃劳鰰r間、截尾時間或末次隨訪時間。PFS定義為治療開始時間至疾病進展/復(fù)發(fā)時間或病例因任何原因?qū)е碌乃劳鰰r間或末次隨訪時間。末次隨訪時間為2015年9月10日。

    1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計學分析,Kaplan-Meier法分析OS及PFS并進行Log-rank法檢驗,分類數(shù)據(jù)組間比較進行卡方檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

    2 結(jié)果

    2.1 全組療效 誘導(dǎo)化療后療效為SD、PD分別為44例(65.7%)、23例(34.3%);30例晚放療患者中(誘導(dǎo)化療周期為3-6),8例患者為獲得性耐藥(首次化療后療效評價為PR,末次為SD/PD),17例患者為原發(fā)耐藥(首次化療后療效評價即為SD/PD),5例患者僅在全部誘導(dǎo)化療結(jié)束后進行療效評價,其耐藥類型無法確定。放療后近期療效為CR、PR、SD、PD分別為1例(1.5%)、40例(59.7%)、12例(17.9%)、14例(20.9%)。截至2015年9月10日隨訪時間3.68個月-54.54個月(中位隨訪時間16.03個月),1年、2年、3年OS及中位OS分別為79.1%、53.7%、35.8%和18.69個月,PFS分別為53.7%、20.9%、17.9%和12.40個月,LC分別為80.6%、58.2%、52.2%和19.30個月。

    2.2 單因素分析 單因素分析結(jié)果顯示,吸煙史(P=0.025)、同期放化療(P=0.048)、PCI(P=0.029)是影響OS的因素;性別(P=0.287)、體重下降(P=0.750)、T分期(P=0.996)、N分期(P=0.732)、腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移(tumor-node-metastasis, TNM)分期(P=0.654)、放療時機(P=0.468)不是影響OS的因素。吸煙史(P=0.028)、PCI(P=0.029)是影響PFS的因素;性別(P=0.997)、體重下降(P=0.585)、T分期(P=0.303)、N分期(P=0.261)、TNM分期(P=0.528)、放療時機(P=0.063)、同期放化療(P=0.149)不是影響PFS的因素。

    2.3 多因素分析 將單因素分析中P<0.1的因素(包括吸煙史、放療時機、同期放化療、PCI)納入多因素分析,結(jié)果顯示,吸煙史(P=0.034, HR=1.917,95%CI: 1.049-3.504)、放療時機(P=0.012, HR=2.119,95%CI: 1.182-3.798)、PCI(P=0.007, HR=0.444, 95%CI:0.246-0.804)是影響PFS的因素;吸煙史(P=0.033,HR=2.108, 95%CI: 1.060-4.191)、PCI(P=0.039, HR=0.510,95%CI: 0.269-0.968)是影響OS的因素。

    2.4 不同放療時機分組療效比較 不同放療時機的一般臨床資料具有可比性,詳見表2。早放療與晚放療組患者中位生存時間分別為18.17個月(12.573-23.764)與19.55個月(11.642-27.454),2年OS分別為40.5%與56.7%(P=0.468)、中位PFS分別為10.19個月(8.583-11.787)與13.34個月(11.796-14.882),2年P(guān)FS分別為16.2%與26.7%(P=0.063)。進一步分析早放療組同期放化療(21例)與序貫放化療(16例)的2年OS分別為33.3%與50%(P=0.180)、PFS分別為9.5%與25%(P=0.511);晚放療組同期放化療(11例)與序貫放化療(19例)的2年OS分別為36.4%與57.9%(P=0.291)、PFS分別為18.2%與31.6%(P=0.433)。

    2.5 同期放化療與序貫放化療分組療效比較 一般資料具有可比性,詳見表3。同期放化療組與序貫放化療組患者中位生存時間分別為17.15個月(11.69-22.61)與24.28個月(5.181-43.377),2年OS分別為37.5%和54.3%(圖1A,P=0.048);中位PFS分別為11.14個月(7.292-14.983)與12.88個月(11.378-14.379),2年P(guān)FS分別為12.5%與28.6%(圖1B,P=0.149)。另外,在同期放化療組中,13例患者同步化療方案改為二線化療方案,19例患者仍為EP或EC方案,二者2年OS分別為53.8%與26.3%(P=0.741)、PFS分別為15.3%與10.5%(P=0.800)。在序貫放化療組中,10例患者在放療后引入了二線化療方案,25例患者仍為EP或EC方案,二者2年OS分別為60%與56%(P=0.606),2年P(guān)FS分別為20%與32%(P=0.668)。

    2.6 PCI與否療效比較 全組患者接受PCI者25例(37.3%),其中PCI組與無PCI組2年OS分別為56.0%和38.1%(P=0.029)、PFS分別為24%和19%(P=0.012)。

    2.7 放療急性毒性反應(yīng) 詳見表4。

    2.8 失敗分析 全組共53例患者出現(xiàn)了治療失敗,其中局部復(fù)發(fā)16例,遠處轉(zhuǎn)移24例,局部+遠處進展13例。同步放化療組28例治療失敗,其中局部復(fù)發(fā)7例、遠處轉(zhuǎn)移13例、局部+遠處進展8例;序貫放化療組25例治療失敗,其中局部復(fù)發(fā)11例、遠處轉(zhuǎn)移9例、局部+遠處進展5例。遠處轉(zhuǎn)移失敗患者中同期放化療組21例、序貫放化療組14例(P=0.036)。

    3 討論

    Reymen等[10]研究發(fā)現(xiàn),GTV總體積(包括轉(zhuǎn)移淋巴結(jié))是影響I期-III期SCLC總體生存的獨立預(yù)后因素。局限期SCLC的標準治療方法是同期放化療[11],誘導(dǎo)化療的加入,使患者腫瘤負荷降低,減小了GTV體積及正常肺、心臟及食管受量,降低了放療毒副反應(yīng),進而使患者生存獲益[6,12]。相關(guān)研究[3,7,13]顯示,局限期SCLC患者誘導(dǎo)化療(2-6周期)后再行放化療,中位OS為20個月-25.4個月,中位PFS為12個月-15.4個月。而在本研究中,全組患者中位PFS為12.40個月,中位OS僅為18.69個月,這是因為本研究納入病例全部為誘導(dǎo)化療無效患者,而上述研究中誘導(dǎo)化療無效的患者僅占21.9%-34%。在Fujii等[6]的研究中,全組均為誘導(dǎo)化療有效的患者,其中位OS達39.6個月。由于存在化療抗拒,GTV體積經(jīng)誘導(dǎo)化療后無明顯縮小,故誘導(dǎo)化療無效的患者在后期放化療次序及放療引入時機的優(yōu)化選擇上,可能異于誘導(dǎo)化療有效的患者。有研究[7]指出,早放療能提高誘導(dǎo)化療有效患者的PFS與OS,而對誘導(dǎo)化療無效的患者卻無影響。另外,在放化療次序方面,對于誘導(dǎo)化療無效的患者,后期行同期放化療是否優(yōu)于序貫放化療,同期化療方案是否要盡早改為二線方案,目前尚無大樣本比較。

    表2 不同放療時機分組的一般臨床資料Tab 2 Clinacal data of groups according to the timing of radiotherapy

    表3 同期放化療組與序貫放化療組的一般臨床資料Tab 3 Clinical data of groups according to the sequence of therapy

    表4 同期放化療組和序貫放化療組的放療急性毒性反應(yīng)Tab 4 The acute side effects of patients in concurrent and sequent group

    圖1 序貫放化療組與同期放化療組OS曲線(A)及PFS曲線(B)Fig 1 Kaplan-Meier analysis of overall survival (OS)(A) and progression-free survival (PFS)(B) according to the sequence of chemoradiotherapy

    多項臨床研究[14,15]顯示,盡早引入放療能提高局限期SCLC的PFS及OS。根據(jù)臨床指南,放療應(yīng)在化療的第1-2周期引入,推薦類別為I類[16]。由于SCLC對化療具有高度敏感性,原發(fā)耐藥患者不足15%,故上述研究涉及的病例也多為誘導(dǎo)化療有效的患者,因而其結(jié)論并不完全適用于原發(fā)耐藥的患者。目前在放療時機的選擇上仍有爭論,近期Lu等[17]的meta分析顯示,對于腫瘤體積較大或老年患者,晚放療優(yōu)于早放療。在本研究中,雖然多因素分析顯示,放療時機是影響PFS的獨立預(yù)后因素,但是早放療組和晚放療組的OS差異無統(tǒng)計學意義。化療耐藥的患者經(jīng)誘導(dǎo)化療后腫瘤體積無明顯縮小,由于GTV體積較大,較早引入放療可能無法使患者明顯獲益。因此,仍需設(shè)計前瞻性臨床試驗,研究放療時機對耐藥患者遠期療效的影響。

    雖然同期放化療已成為SCLC的標準治療方法,但是誘導(dǎo)化療耐藥的患者繼續(xù)原方案同期化療能否使患者獲益,是否要盡早改為二線方案,目前尚無定論。本項研究發(fā)現(xiàn),序貫放化療組的OS反而優(yōu)于同期放化療組(P=0.048),二者PFS差異無統(tǒng)計學意義(P=0.149),多因素分析顯示同期放化療不是影響OS的獨立因素。該結(jié)果可以從兩個方面進行解釋,一方面,同期放化療組患者在誘導(dǎo)化療無效后只有13例(40.6%)患者改用二線方案,化療耐藥的患者由于腫瘤細胞存在化療抗性,放療過程中繼續(xù)進行原方案化療可能無法有效發(fā)揮其放療增敏及對腫瘤細胞進行獨立殺傷的作用。雖然亞組分析顯示同期化療組中,更換二線方案與未更換的患者相比,OS差異無統(tǒng)計學意義(P=0.741),但是這可能是由于病例數(shù)較少所致,而且在數(shù)值上,換用二線化療方案后OS顯示出一定優(yōu)勢(53.8%vs26.3%)。另外,換用二線化療方案的患者中,9例患者(69.2%)使用紫杉醇/多西他賽。Tiseo等[18]指出對于一線化療耐藥的患者,部分二線藥物如紫杉醇有效率可達20%-29%。同期放化療過程中改用二線方案可能優(yōu)于繼續(xù)原方案化療。另一方面,考慮誘導(dǎo)化療的主要目的在于縮小后期放療靶區(qū)范圍,降低正常組織受量,提高患者放化療耐受能力,而化療耐藥的患者由于腫瘤負荷無明顯變化,靶區(qū)范圍較大,正常組織受量也會相應(yīng)提高,再行同期放化療毒副反應(yīng)必然增加;本研究結(jié)果顯示,同期放化療組的血液學毒性反應(yīng)多于序貫放化療(P=0.031),而3級放射性肺炎、放射性食管炎及胃腸道反應(yīng)比例也多于序貫放化療組(12.5%、9.4%、12.5%vs2.9%、0、2.9%)。因此,化療耐藥的SCLC患者可能不宜繼續(xù)應(yīng)用原方案同期放化療,可以換用二線方案的同期放化療,或者為了減輕毒性反應(yīng)而進行單純放療。

    腦是SCLC常見轉(zhuǎn)移部位,AuPerin等[19]的meta分析顯示對于初始治療有效的病例行PCI能夠延長PFS及OS。但是近期日本的III期臨床研究顯示,廣泛期SCLC初始治療有效后行PCI不能延長生存,這促使2014版日本肺癌學會肺癌治療指南將廣泛期SCLC行PCI的推薦級別由A降為B[20]。但是對于局限期SCLC,初始治療后CR/PR患者行PCI,指南上依然是A類推薦[20]。在本研究中,多因素分析顯示,腦預(yù)防照射是影響OS及PFS的良好預(yù)后因素,這與既往研究[19,21]相一致。誘導(dǎo)化療無效的患者由于存在化療抗拒,可能后期更需引入PCI以降低腦轉(zhuǎn)移風險,因此,對于誘導(dǎo)化療無效的患者經(jīng)放化療后可以行PCI。

    值得注意的是,在本研究中,54例患者為原發(fā)耐藥(首次化療后療效評價即為SD/PD),8例患者為獲得性耐藥(可能由于化療周期過多而耐藥),不同耐藥類型是否也需要分層治療,仍需進一步研究。另外,受限于回顧性研究的性質(zhì),本研究在病例選擇存在不足之處,例如9例患者放療前接受5-6周期化療,已經(jīng)不屬于誘導(dǎo)化療的范疇,但由于其所占比重較小,故也納入本項研究。

    綜上所述,當前的SCLC治療指南可能并不完全適用于一線化療耐藥的SCLC患者,對于誘導(dǎo)化療無效的患者,1-2周期即引入放療可能并不能使其明顯獲益,誘導(dǎo)化療無效后繼續(xù)原方案同期放化療無法使患者生存獲優(yōu)勢。本研究受限于回顧性研究的性質(zhì),且病例數(shù)有限,只能提示初步的傾向性,無法得出準確的結(jié)論。但是一線化療耐藥的SCLC患者應(yīng)該行個體化治療,尚需開展大規(guī)模前瞻性臨床試驗進一步研究。

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