誘導(dǎo)化療無效的局限期小細胞肺癌可能不宜原方案同期放化療

王大權(quán) 徐利明 趙路軍 章文成 龐青松 劉寧波 陳曦 陳秀麗 袁智勇 王平

同期放化療是局限期小細胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）的標準治療方法[1]。由于SCLC具有較高的放化療敏感性，誘導(dǎo)化療有效率可達67%-80%[2-5]，故對于體質(zhì)較好的患者，臨床上常采用誘導(dǎo)化療后再予以同期放化療的治療方法。多項研究[6,7]顯示誘導(dǎo)化療療效是影響局限期SCLC的預(yù)后因素，誘導(dǎo)化療無效的患者與有效的相比總體生存（overall survival, OS）及無進展生存期（progression-free survival, PFS）均較差。如何改善誘導(dǎo)化療無效患者的預(yù)后應(yīng)當成為我們關(guān)注的重點。本研究回顧性分析67例誘導(dǎo)化療無效的局限期SCLC患者的臨床資料，比較不同治療方式及放療時機與預(yù)后的關(guān)系，從而為分層治療提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 納入標準 ①所有患者經(jīng)病理學或細胞學診斷為SCLC；②結(jié)合臨床表現(xiàn)及輔助檢查結(jié)果，確定病變?yōu)榫窒奁?；③接受過誘導(dǎo)化療，根據(jù)影像學檢查結(jié)果，確定為誘導(dǎo)化療無效；④誘導(dǎo)化療后接受胸部根治性放療；⑤不合并第二原發(fā)癌或其他嚴重疾病。

1.2 一般臨床資料 2009年1月-2014年12月在我院初治的67例局限期SCLC患者納入本研究，其中男性51例，女性16例，年齡35歲-75歲（中位數(shù)57歲），詳細資料見表1。

1.3 治療方法 ①化療：患者誘導(dǎo)化療周期為1-6周期（中位數(shù)2周期）；32例患者（47.8%）接受同期放化療，化療周期為1-2周期（中位數(shù)2周期）。一線化療方案包括依托泊苷（100 mg/m2，d1-d3或100 mg，d1-d5）加順鉑（60 mg/m2-75 mg/m2，d1或40 mg，d1-d3）或卡鉑（300 mg/m2, d1），二線化療方案包括鉑類（順鉑/卡鉑/奈達鉑）為基礎(chǔ)的雙藥聯(lián)合方案或單藥化療，化療藥物包括拓撲替康（1.4 mg/m2, d1-d5）、伊立替康（60 mg/m2,d1, d8, d15）、紫杉醇（135 mg/m2-175 mg/m2, d1）、多西他賽（75 mg/m2, d1）。②胸部放療：所有患者均采用三維適形放療（three dimensional conformal radiotherapy,3D-CRT）或調(diào)強放射治療（intensity modulated radiation therapy, IMRT）技術(shù)。腫瘤區(qū)（gross tumor volume, GTV）包括影像學可見的腫瘤病灶與陽性淋巴結(jié)，計劃腫瘤區(qū)（plan gross tumor volume, PGTV）為GTV三維方向上均勻外擴5 mm，臨床靶區(qū)（clinical tumor volume, CTV）在GTV基礎(chǔ)上均勻外放5 mm，并包括誘導(dǎo)化療前影像學證實受累淋巴引流區(qū)，計劃靶區(qū)（plan tumor volume, PTV）在CTV基礎(chǔ)上上下外擴5 mm，左右、前后方向各外擴5 mm（部分患者放療開始后每周一次CBCT驗證）。處方劑量PTV為50 Gy-60 Gy/25 f-30 f。20例患者（29.9%）行同步減量放療，處方劑量為：PTV 54 Gy/30 f，PGTV 60 Gy/30 f。正常器官限量：脊髓最大劑量＜45 Gy；肺V20＜30%（同步化療肺V20＜28%），平均肺劑量＜16 Gy；食管V50＜50%，Dmax＜64 Gy；心臟V30＜40%。1-2周期誘導(dǎo)化療后引入放療定義為早放療，3-6周期誘導(dǎo)化療后引入放療定義為晚放療。

表1 患者一般臨床資料Tab 1 Clinical data of the patients

1.4 療效及不良反應(yīng)評價 誘導(dǎo)化療療效評價在化療結(jié)束后1周-2周內(nèi)進行，評價基線為誘導(dǎo)化療前CT所示病灶大小；放療后療效評價在放療后3個月內(nèi)進行，評價基線為放療前CT所示病灶大小。根據(jù)實體瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST）1.1[8]，可分為完全緩解（complete regression,CR）、部分緩解（partinal regression, PR）、病情穩(wěn)定（stable disease, SD）、病情進展（progressive disease,PD）；有效為CR+PR，無效為SD+PD（多周期誘導(dǎo)化療的患者化療期間存在多次療效評價，最后一次療效評價結(jié)果為SD/PD者納入為誘導(dǎo)化療無效）。急性不良反應(yīng)根據(jù)美國國家癌癥研究所常見不良反應(yīng)事件評價標準（National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTC AE）3.0標準[9]進行評價，主要包括血液學不良反應(yīng)、消化道不良反應(yīng)、放射性食管炎及放射性肺炎。

1.5 觀察終點 本研究觀察終點包括局部控制（local control rate, LCR）、OS和PFS。局部失敗定義為從治療開始到原發(fā)病灶處（縱隔區(qū)域和/或頸部淋巴引流區(qū)）腫瘤進展或復(fù)發(fā)。OS定義為從治療開始時間到病例因任何原因?qū)е碌乃劳鰰r間、截尾時間或末次隨訪時間。PFS定義為治療開始時間至疾病進展/復(fù)發(fā)時間或病例因任何原因?qū)е碌乃劳鰰r間或末次隨訪時間。末次隨訪時間為2015年9月10日。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計學分析，Kaplan-Meier法分析OS及PFS并進行Log-rank法檢驗，分類數(shù)據(jù)組間比較進行卡方檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 全組療效 誘導(dǎo)化療后療效為SD、PD分別為44例（65.7%）、23例（34.3%）；30例晚放療患者中（誘導(dǎo)化療周期為3-6），8例患者為獲得性耐藥（首次化療后療效評價為PR，末次為SD/PD），17例患者為原發(fā)耐藥（首次化療后療效評價即為SD/PD），5例患者僅在全部誘導(dǎo)化療結(jié)束后進行療效評價，其耐藥類型無法確定。放療后近期療效為CR、PR、SD、PD分別為1例（1.5%）、40例（59.7%）、12例（17.9%）、14例（20.9%）。截至2015年9月10日隨訪時間3.68個月-54.54個月（中位隨訪時間16.03個月），1年、2年、3年OS及中位OS分別為79.1%、53.7%、35.8%和18.69個月，PFS分別為53.7%、20.9%、17.9%和12.40個月，LC分別為80.6%、58.2%、52.2%和19.30個月。

2.2 單因素分析 單因素分析結(jié)果顯示，吸煙史（P=0.025）、同期放化療（P=0.048）、PCI（P=0.029）是影響OS的因素；性別（P=0.287）、體重下降（P=0.750）、T分期（P=0.996）、N分期（P=0.732）、腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor-node-metastasis, TNM）分期（P=0.654）、放療時機（P=0.468）不是影響OS的因素。吸煙史（P=0.028）、PCI（P=0.029）是影響PFS的因素；性別（P=0.997）、體重下降（P=0.585）、T分期（P=0.303）、N分期（P=0.261）、TNM分期（P=0.528）、放療時機（P=0.063）、同期放化療（P=0.149）不是影響PFS的因素。

2.3 多因素分析 將單因素分析中P＜0.1的因素（包括吸煙史、放療時機、同期放化療、PCI）納入多因素分析，結(jié)果顯示，吸煙史（P=0.034, HR=1.917,95%CI: 1.049-3.504）、放療時機（P=0.012, HR=2.119,95%CI: 1.182-3.798）、PCI（P=0.007, HR=0.444, 95%CI:0.246-0.804）是影響PFS的因素；吸煙史（P=0.033,HR=2.108, 95%CI: 1.060-4.191）、PCI（P=0.039, HR=0.510,95%CI: 0.269-0.968）是影響OS的因素。

2.4 不同放療時機分組療效比較 不同放療時機的一般臨床資料具有可比性，詳見表2。早放療與晚放療組患者中位生存時間分別為18.17個月（12.573-23.764）與19.55個月（11.642-27.454），2年OS分別為40.5%與56.7%（P=0.468）、中位PFS分別為10.19個月（8.583-11.787）與13.34個月（11.796-14.882），2年P(guān)FS分別為16.2%與26.7%（P=0.063）。進一步分析早放療組同期放化療（21例）與序貫放化療（16例）的2年OS分別為33.3%與50%（P=0.180）、PFS分別為9.5%與25%（P=0.511）；晚放療組同期放化療（11例）與序貫放化療（19例）的2年OS分別為36.4%與57.9%（P=0.291）、PFS分別為18.2%與31.6%（P=0.433）。

2.5 同期放化療與序貫放化療分組療效比較 一般資料具有可比性，詳見表3。同期放化療組與序貫放化療組患者中位生存時間分別為17.15個月（11.69-22.61）與24.28個月（5.181-43.377），2年OS分別為37.5%和54.3%（圖1A，P=0.048）；中位PFS分別為11.14個月（7.292-14.983）與12.88個月（11.378-14.379），2年P(guān)FS分別為12.5%與28.6%（圖1B，P=0.149）。另外，在同期放化療組中，13例患者同步化療方案改為二線化療方案，19例患者仍為EP或EC方案，二者2年OS分別為53.8%與26.3%（P=0.741）、PFS分別為15.3%與10.5%（P=0.800）。在序貫放化療組中，10例患者在放療后引入了二線化療方案，25例患者仍為EP或EC方案，二者2年OS分別為60%與56%（P=0.606），2年P(guān)FS分別為20%與32%（P=0.668）。

2.6 PCI與否療效比較 全組患者接受PCI者25例（37.3%），其中PCI組與無PCI組2年OS分別為56.0%和38.1%（P=0.029）、PFS分別為24%和19%（P=0.012）。

2.7 放療急性毒性反應(yīng) 詳見表4。

2.8 失敗分析 全組共53例患者出現(xiàn)了治療失敗，其中局部復(fù)發(fā)16例，遠處轉(zhuǎn)移24例，局部+遠處進展13例。同步放化療組28例治療失敗，其中局部復(fù)發(fā)7例、遠處轉(zhuǎn)移13例、局部+遠處進展8例；序貫放化療組25例治療失敗，其中局部復(fù)發(fā)11例、遠處轉(zhuǎn)移9例、局部+遠處進展5例。遠處轉(zhuǎn)移失敗患者中同期放化療組21例、序貫放化療組14例（P=0.036）。

3 討論

Reymen等[10]研究發(fā)現(xiàn)，GTV總體積（包括轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)）是影響I期-III期SCLC總體生存的獨立預(yù)后因素。局限期SCLC的標準治療方法是同期放化療[11]，誘導(dǎo)化療的加入，使患者腫瘤負荷降低，減小了GTV體積及正常肺、心臟及食管受量，降低了放療毒副反應(yīng)，進而使患者生存獲益[6,12]。相關(guān)研究[3,7,13]顯示，局限期SCLC患者誘導(dǎo)化療（2-6周期）后再行放化療，中位OS為20個月-25.4個月，中位PFS為12個月-15.4個月。而在本研究中，全組患者中位PFS為12.40個月，中位OS僅為18.69個月，這是因為本研究納入病例全部為誘導(dǎo)化療無效患者，而上述研究中誘導(dǎo)化療無效的患者僅占21.9%-34%。在Fujii等[6]的研究中，全組均為誘導(dǎo)化療有效的患者，其中位OS達39.6個月。由于存在化療抗拒，GTV體積經(jīng)誘導(dǎo)化療后無明顯縮小，故誘導(dǎo)化療無效的患者在后期放化療次序及放療引入時機的優(yōu)化選擇上，可能異于誘導(dǎo)化療有效的患者。有研究[7]指出，早放療能提高誘導(dǎo)化療有效患者的PFS與OS，而對誘導(dǎo)化療無效的患者卻無影響。另外，在放化療次序方面，對于誘導(dǎo)化療無效的患者，后期行同期放化療是否優(yōu)于序貫放化療，同期化療方案是否要盡早改為二線方案，目前尚無大樣本比較。

表2 不同放療時機分組的一般臨床資料Tab 2 Clinacal data of groups according to the timing of radiotherapy

表3 同期放化療組與序貫放化療組的一般臨床資料Tab 3 Clinical data of groups according to the sequence of therapy

表4 同期放化療組和序貫放化療組的放療急性毒性反應(yīng)Tab 4 The acute side effects of patients in concurrent and sequent group

圖1 序貫放化療組與同期放化療組OS曲線（A）及PFS曲線（B）Fig 1 Kaplan-Meier analysis of overall survival (OS)(A) and progression-free survival (PFS)(B) according to the sequence of chemoradiotherapy

多項臨床研究[14,15]顯示，盡早引入放療能提高局限期SCLC的PFS及OS。根據(jù)臨床指南，放療應(yīng)在化療的第1-2周期引入，推薦類別為I類[16]。由于SCLC對化療具有高度敏感性，原發(fā)耐藥患者不足15%，故上述研究涉及的病例也多為誘導(dǎo)化療有效的患者，因而其結(jié)論并不完全適用于原發(fā)耐藥的患者。目前在放療時機的選擇上仍有爭論，近期Lu等[17]的meta分析顯示，對于腫瘤體積較大或老年患者，晚放療優(yōu)于早放療。在本研究中，雖然多因素分析顯示，放療時機是影響PFS的獨立預(yù)后因素，但是早放療組和晚放療組的OS差異無統(tǒng)計學意義。化療耐藥的患者經(jīng)誘導(dǎo)化療后腫瘤體積無明顯縮小，由于GTV體積較大，較早引入放療可能無法使患者明顯獲益。因此，仍需設(shè)計前瞻性臨床試驗，研究放療時機對耐藥患者遠期療效的影響。

雖然同期放化療已成為SCLC的標準治療方法，但是誘導(dǎo)化療耐藥的患者繼續(xù)原方案同期化療能否使患者獲益，是否要盡早改為二線方案，目前尚無定論。本項研究發(fā)現(xiàn)，序貫放化療組的OS反而優(yōu)于同期放化療組（P=0.048），二者PFS差異無統(tǒng)計學意義（P=0.149），多因素分析顯示同期放化療不是影響OS的獨立因素。該結(jié)果可以從兩個方面進行解釋，一方面，同期放化療組患者在誘導(dǎo)化療無效后只有13例（40.6%）患者改用二線方案，化療耐藥的患者由于腫瘤細胞存在化療抗性，放療過程中繼續(xù)進行原方案化療可能無法有效發(fā)揮其放療增敏及對腫瘤細胞進行獨立殺傷的作用。雖然亞組分析顯示同期化療組中，更換二線方案與未更換的患者相比，OS差異無統(tǒng)計學意義（P=0.741），但是這可能是由于病例數(shù)較少所致，而且在數(shù)值上，換用二線化療方案后OS顯示出一定優(yōu)勢（53.8%vs26.3%）。另外，換用二線化療方案的患者中，9例患者（69.2%）使用紫杉醇/多西他賽。Tiseo等[18]指出對于一線化療耐藥的患者，部分二線藥物如紫杉醇有效率可達20%-29%。同期放化療過程中改用二線方案可能優(yōu)于繼續(xù)原方案化療。另一方面，考慮誘導(dǎo)化療的主要目的在于縮小后期放療靶區(qū)范圍，降低正常組織受量，提高患者放化療耐受能力，而化療耐藥的患者由于腫瘤負荷無明顯變化，靶區(qū)范圍較大，正常組織受量也會相應(yīng)提高，再行同期放化療毒副反應(yīng)必然增加；本研究結(jié)果顯示，同期放化療組的血液學毒性反應(yīng)多于序貫放化療（P=0.031），而3級放射性肺炎、放射性食管炎及胃腸道反應(yīng)比例也多于序貫放化療組（12.5%、9.4%、12.5%vs2.9%、0、2.9%）。因此，化療耐藥的SCLC患者可能不宜繼續(xù)應(yīng)用原方案同期放化療，可以換用二線方案的同期放化療，或者為了減輕毒性反應(yīng)而進行單純放療。

腦是SCLC常見轉(zhuǎn)移部位，AuPerin等[19]的meta分析顯示對于初始治療有效的病例行PCI能夠延長PFS及OS。但是近期日本的III期臨床研究顯示，廣泛期SCLC初始治療有效后行PCI不能延長生存，這促使2014版日本肺癌學會肺癌治療指南將廣泛期SCLC行PCI的推薦級別由A降為B[20]。但是對于局限期SCLC，初始治療后CR/PR患者行PCI，指南上依然是A類推薦[20]。在本研究中，多因素分析顯示，腦預(yù)防照射是影響OS及PFS的良好預(yù)后因素，這與既往研究[19,21]相一致。誘導(dǎo)化療無效的患者由于存在化療抗拒，可能后期更需引入PCI以降低腦轉(zhuǎn)移風險，因此，對于誘導(dǎo)化療無效的患者經(jīng)放化療后可以行PCI。

值得注意的是，在本研究中，54例患者為原發(fā)耐藥（首次化療后療效評價即為SD/PD），8例患者為獲得性耐藥（可能由于化療周期過多而耐藥），不同耐藥類型是否也需要分層治療，仍需進一步研究。另外，受限于回顧性研究的性質(zhì)，本研究在病例選擇存在不足之處，例如9例患者放療前接受5-6周期化療，已經(jīng)不屬于誘導(dǎo)化療的范疇，但由于其所占比重較小，故也納入本項研究。

綜上所述，當前的SCLC治療指南可能并不完全適用于一線化療耐藥的SCLC患者，對于誘導(dǎo)化療無效的患者，1-2周期即引入放療可能并不能使其明顯獲益，誘導(dǎo)化療無效后繼續(xù)原方案同期放化療無法使患者生存獲優(yōu)勢。本研究受限于回顧性研究的性質(zhì)，且病例數(shù)有限，只能提示初步的傾向性，無法得出準確的結(jié)論。但是一線化療耐藥的SCLC患者應(yīng)該行個體化治療，尚需開展大規(guī)模前瞻性臨床試驗進一步研究。