化療間插聯(lián)合EGFR-TKIs對比單獨化療一線治療晚期非小細胞肺癌的meta分析

洪超煜 梅同華 王進

肺癌是世界范圍內(nèi)癌癥相關(guān)死亡最常見的原因[1]，其中大約85%-90%的肺癌患者是非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）。然而，大部分患者被診斷時已經(jīng)是晚期，無法進行手術(shù)切除[2]。因此，晚期NSCLC患者主要采取藥物治療。在靶向藥物尚未問世前，含鉑雙藥化療是晚期NSCLC標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案。近年來，隨著肺癌發(fā)病機制的進一步研究，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）開始一線用于EGFR基因突變的NSCLC患者[3-5]。為了進一步提高NSCLC患者的生存獲益，含鉑雙藥化療聯(lián)合EGFR-TKIs已經(jīng)成為許多研究的新焦點。在過去的十年，若干個研究評價了EGFR-TKIs同步聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療在晚期NSCLC患者中的療效。結(jié)果表明，EGFR-TKIs同步聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療和單獨化療對比并不能提高患者的生存獲益[6-9]，主要原因是化療藥物和EGFR-TKIs之間存在拮抗性，從而降低了療效[10]。

為此，人們對化療和EGFR-TKIs的聯(lián)合方式進行了調(diào)整，采取間插聯(lián)合的方式。FASTACT-1研究[11]報道了在化療周期內(nèi)應(yīng)用EGFR-TKIs對比單獨化療能延長無進展生存期（progression-free survival, PFS），但總體生存期（overall survival, OS）和客觀緩解率（objective response rate, ORR）并沒有提高。然而，F(xiàn)ASTACT-2研究[12]表明，化療間插聯(lián)合EGFR-TKIs對比單獨化療不但能提高OS和PFS，而且能夠提高腫瘤緩解率。同樣，國內(nèi)過雪丹等[13]的研究結(jié)果與FASTACT-2的報道結(jié)果相似。但是隨后的一系列臨床研究[14-16]結(jié)果與FASTACT-2完全相反?；谏鲜雠R床研究結(jié)果，我們進行了該meta分析評估一線接受化療間插聯(lián)合EGFR-TKIs對比單獨化療在晚期NSCLC患者中的有效性及安全性，探索是否一線化療間插聯(lián)合EGFR-TKIs優(yōu)于單獨化療，為晚期NSCLC的治療提供更優(yōu)選擇。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 由兩名研究者采用主題詞與自由詞聯(lián)合檢索的方法分別檢索The Cochrane Library、PubMed和EMBASE等英文數(shù)據(jù)庫以及CBM、知網(wǎng)和萬方等中文數(shù)據(jù)庫，檢索時間自1965年1月-2016年2月。檢索化療間插聯(lián)合EGFR-TKIs對比單獨化療一線治療晚期NSCLC的RCT。英文檢索詞為“NSCLC”、“non-small cell lung cancer”、“EGFR-TKIs”、“intercalated”、 “Chemotherapy”、“first-line treatment”、“Randomized Controlled Trial”等；中文檢索詞為“非小細胞肺癌”、“表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑”、“間插”、“化療”、“一線治療”、“隨機對照試驗”等。同時擴大檢索納入文獻的參考文獻。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究對象：年齡≥18歲，經(jīng)病理學(xué)證實為初治的晚期NSCLC患者，臨床分期為IIIb期/IV期，體力狀況評分（performance status, PS）≤2分，無絕對化療禁忌癥。②干預(yù)措施：實驗組采用化療間插聯(lián)合EGFR-TKIs，對照組采用單獨化療。③研究類型: 公開發(fā)表的前瞻性隨機對照試驗。④納入研究提供以下結(jié)局指標(biāo)：PFS、OS、ORR、疾病控制率（disease control rate,DCR）和不良反應(yīng)發(fā)生率。⑤當(dāng)存在重復(fù)研究時，取數(shù)據(jù)最完整的研究。⑥排除合并第二個惡性腫瘤者以及數(shù)據(jù)無法進行分析的研究。

1.3 文獻篩選和數(shù)據(jù)提取 由兩名研究者根據(jù)文獻納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，首先對文題和摘要進行初篩，其次通過閱讀全文進行排除，意見不統(tǒng)一時通過討論或第三方解決。主要提取以下數(shù)據(jù): ①一般信息：題目、第一作者、發(fā)表年份。②研究對象的臨床特征，如性別、年齡、分期、病理類型、吸煙狀況和EGFR基因突變狀況等。③干預(yù)措施：化療間插聯(lián)合EGFR-TKIs方案、單獨化療方案。④各種結(jié)局指標(biāo)：PFS、OS、ORR、DCR和不良反應(yīng)發(fā)生率等。

1.4 質(zhì)量評價 由兩名研究者按Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1.0質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)[17]從隨機分配方法、分配隱藏、盲法、不完整數(shù)據(jù)報告、選擇性發(fā)表及其他偏倚來源等6個方面對納入文獻交叉進行質(zhì)量評價。對每一項研究結(jié)果，分別按照上述6條內(nèi)容做出“是”（低風(fēng)險）、“否”（高風(fēng)險）和“不清楚”（風(fēng)險未知）的判斷。完全滿足上述6條質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其發(fā)生各種偏倚的可能性最小，質(zhì)量為A級；≥上述1條描述不清楚者，有發(fā)生相應(yīng)偏倚的中度可能性，質(zhì)量為B級；≥上述1條未描述者有發(fā)生相應(yīng)偏倚的高度可能性，質(zhì)量為C級。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 統(tǒng)計學(xué)分析采用Stata 12.0軟件，分別計算PFS和OS的合并HR值，ORR、DCR和不良事件的合并OR值，同時計算HR值和OR值的95%置信區(qū)間。采用Q檢驗檢測納入研究間的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，同時采用I2統(tǒng)計量評價異質(zhì)性大小。如果P＞0.05、I2＜50%時，采用固定效應(yīng)模型，反之采用隨機效應(yīng)模型。如果異質(zhì)性明顯，則進行亞組分析探索異質(zhì)性的來源，必要時采用敏感性分析檢驗結(jié)果的穩(wěn)定性。若異質(zhì)性過大無法進行meta分析，則只做一般性描述。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 共檢索到630篇文獻。首先排除重復(fù)文獻210篇，再經(jīng)閱讀文題和摘要排除動物研究、meta分析、綜述、單臂研究以及個案報道共378篇，最后閱讀全文排除數(shù)據(jù)不完整的RCT，共6篇文章[11-16]最終納入該meta分析。文獻的篩選流程如圖1。

2.2 納入研究的基本信息和質(zhì)量評價結(jié)果 6個研究共納入933例患者，其中聯(lián)合治療組有465例，單獨化療組有468例。3個研究[12,14,16]提供了EGFR突變狀況，3個研究[11,12,14]提供了PFS亞組分析數(shù)據(jù)，3個研究[11,12,15]的試驗組使用了厄洛替尼，具體納入文獻的特征見表1。同時采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1.0質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)[17]從隨機分配方法、分配隱藏、盲法、不完整數(shù)據(jù)報告、選擇性發(fā)表及其他偏倚來源等6個方面對納入文獻進行質(zhì)量評價（表2）。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1 PFS 共5篇文獻[11,12,14-16]報道了PFS，各研究間異質(zhì)性明顯（I2=68.8%, df=4,P=0.012），故采用隨機效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，間插聯(lián)合能提高PFS（HR=0.72, 95%CI:0.53-0.98），具有統(tǒng)計學(xué)差異（Z=2.08,P=0.037）。由于異質(zhì)性明顯，故分別根據(jù)EGFR-TKIs、化療方案和文獻質(zhì)量分級進行亞組分析，結(jié)果顯示，①在EGFR-TKIs的亞組分析中，吉非替尼組的異質(zhì)性消失（I2=0, df=1,P=0.835），厄洛替尼組的異質(zhì)性下降不明顯（I2=67.1%,df=2,P=0.048）（圖2）；②在化療方案的亞組分析中，吉西他濱組的異質(zhì)性無明顯下降（I2=67.1%, df=2,P=0.048）（圖3）；③在文獻質(zhì)量分級的亞組分析中，文獻質(zhì)量為B級的亞組異質(zhì)性無明顯變化（I2=71.4%, df=3,P=0.015）（圖4）。同時對兩組在性別、年齡、臨床分期、病理類型、吸煙狀況以及EGFR突變狀況等方面進行亞組分析，除了男性和EGFR突變未知型兩個亞組的異質(zhì)性明顯，采取隨機效應(yīng)模型進行meta分析外，其余各個亞組同質(zhì)性好，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，間插聯(lián)合療法提高了年齡＜65歲、女性、IIIb期、IV期、腺癌、從不吸煙和EGFR突變等患者的PFS，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（表3）。

2.3.2 OS 共5篇文獻[11,12,14-16]報道了OS。各研究間同質(zhì)性好（I2=0, df=4,P=0.755），故采用固定效應(yīng)模型，同時進行亞組分析。結(jié)果顯示，化療間插聯(lián)合EGFR-TKIs較單獨化療在提高OS方面無優(yōu)勢（HR=0.85, 95%CI: 0.72-1.01），不具有統(tǒng)計學(xué)差異（Z=1.88,P=0.060），而兩者在EGFRTKIs（P=0.730）、化療方案（P=0.895）和文獻質(zhì)量分級（P=0.963）的亞組分析中均具有較好同質(zhì)性。

2.3.3 ORR 共6篇文獻[11-16]報道了ORR。各研究間異質(zhì)性明顯（I2=78.3%, df=5,P＜0.001），故采用隨機效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，化療間插聯(lián)合EGFR-TKIs較單獨化療并不能提高ORR（OR=1.59, 95%CI: 0.86-2.95），不具有統(tǒng)計學(xué)差異（Z=1.47,P=0.142）。由于兩組間存在異質(zhì)性，故進行亞組分析，結(jié)果顯示，①在EGFR-TKIs的亞組分析中，吉非替尼組（I2=48.4%, df=2,P=0.144）和厄洛替尼組（I2=56.6%, df=2,P=0.100）的異質(zhì)性均明顯下降，見圖2；②在化療方案的亞組分析中，吉西他濱組的異質(zhì)性下降（I2=35.4%, df=3,P=0.200），培美曲塞組和紫杉醇組無法比較（圖3）；③在文獻質(zhì)量分級的亞組分析中，評級為“B”（I2=70.3%, df=3,P=0.018）和“C”（I2=73.2%, df=1,P=0.054）的亞組異質(zhì)性無明顯變化（圖4）。

圖1 文獻檢索及篩選流程圖Fig 1 Flow of identification and inclusion of trials

表1 納入文獻的基本特征Tab 1 The basic characteristics of included trials

表2 納入文獻的質(zhì)量評價Tab 2 Quality evaluation of included trials

表3 間插聯(lián)合組和單獨化療組的PFS亞組分析結(jié)果Tab 3 Subgroup analysis of PFS between treatment group and control group

2.3.4 DCR 共6篇文獻[11-16]報道了DCR。各研究間異質(zhì)性不明顯（I2=54.1%, df=5,P=0.054），故采用固定效應(yīng)模型，同時進行亞組分析。結(jié)果顯示，化療間插聯(lián)合EGFR-TKIs組對比單獨化療組在DCR方面無優(yōu)勢（OR=1.09, 95%CI: 0.95-1.25），不具有統(tǒng)計學(xué)差異（Z=1.21,P=0.226）。亞組分析顯示，①在EGFR-TKIs的亞組分析中，吉非替尼組異質(zhì)性增大（I2=79.0%, df=2,P=0.009），而厄洛替尼組的異質(zhì)性消失（I2=0, df=2,P=0.514）（圖2）；②在化療方案的亞組分析中，吉西他濱組的異質(zhì)性下降（I2=47.7%, df=3,P=0.125），而各種化療方案之間的異質(zhì)性不明顯（P=0.076）（圖3）；③在文獻質(zhì)量分級的亞組分析中，評級為“B”的亞組同質(zhì)性好（I2=0, df=3,P=0.521），但“B”級和“C”級亞組之間無明顯異質(zhì)性（P=0.525）（圖4）。

2.4 不良事件 6個研究中發(fā)生率較高的不良事件包括皮疹、腹瀉、惡心、疲乏、厭食、貧血、血小板減少和中性粒細胞減少等，其中在皮疹方面，各研究間的異質(zhì)性明顯，采用隨機效應(yīng)模型，其余不良事件中各研究間同質(zhì)性好，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果表明，間插聯(lián)合組的皮疹（OR=7.81, 95%CI: 3.74-16.34,P＜0.001）和腹瀉（OR=2.73, 95%CI: 1.92-3.89,P＜0.001）發(fā)生率較單獨化療組高，具有統(tǒng)計學(xué)差異，其余不良事件在兩組間的發(fā)生率相似。兩組不良事件比較見表4。

3 結(jié)論

肺癌約85%-90%是NSCLC，在過去二十年，晚期NSCLC標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案是含鉑的雙藥化療，但是一線標(biāo)準(zhǔn)化療的臨床療效已經(jīng)到達平臺期[18]，因此需要尋找新的治療策略。近年來，隨著肺癌發(fā)病機制的進一步研究，一線推薦在EGFR基因突變的NSCLC患者中使用EGFR-TKIs，尤其是厄洛替尼和吉非替尼，這一治療策略的可行性已經(jīng)在多個大型隨機對照試驗中得到驗證。然而，這些靶向藥物的臨床優(yōu)勢只限制在EGFR基因突變的患者，且不可避免發(fā)生耐藥。因此，許多研究都致力于通過聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)化療和EGFR-TKIs來擴大適應(yīng)證和提高療效，包括同步聯(lián)合、維持治療和間插聯(lián)合等三種策略。

圖2 按EGFR-TKI行亞組分析森林圖。A：PFS；B：OS；C：ORR；D：DCR。Fig 2 Forest plot of subgroup analysis according to different EGFR-TKI.A: PFS; B: OS;C: ORR; D: DCR.PFS: progression free survival;OS: overall survival; ORR: objective response rate; DCR: disease control rate.

然而，四個大型三期臨床研究，包括TRIBUTE、TALENT、INTACT-I和INTACT-II[6-9]已經(jīng)證明，第一種治療策略，即化療同步聯(lián)合EGFR-TKIs較單獨化療并不能在晚期NSCLC患者中帶來更多臨床獲益?？赡茉蛴幸韵聨追N：①這種藥物同步聯(lián)合方式存在潛在的拮抗作用，因為臨床前期研究已經(jīng)表明EGFR-TKIs能誘導(dǎo)癌細胞停滯于G1細胞周期，而處于G1細胞周期的癌細胞對化療的敏感性差；②同步聯(lián)合方式有可能導(dǎo)致化療作用掩蓋EGFR-TKIs的作用；③化療有可能對EGFR的表達和功能產(chǎn)生影響，導(dǎo)致EGFR-TKIs的作用靶點表達下降或消失，影響其臨床療效；④研究對象未經(jīng)生物標(biāo)志物進行選擇。第二種治療策略是當(dāng)腫瘤經(jīng)化療后得到控制時，應(yīng)用EGFR-TKIs作為維持治療。兩個三期研究SATURN1和INFORM[19,20]已經(jīng)表明EGFR-TKIs維持治療能提高PFS，但是在EGFR基因突變患者中使用維持治療仍存在爭議。

若干臨床前期和早期研究[21-23]評估了化療間插聯(lián)合EGFR-TKIs的療效，結(jié)果表明間插聯(lián)合治療在EGFR突變型和野生型細胞株中均有細胞毒性協(xié)同作用，因此間插聯(lián)合治療可能是一種有前景的治療方式。FASTACT-1研究表明化療間插聯(lián)合EGFR-TKIs可以提高PFS，而FASTACT-2研究也表明間插聯(lián)合治療不僅可以延長PFS和OS，而且還能提高腫瘤緩解率，這些研究證實了間插聯(lián)合治療能夠增加生存獲益。間插聯(lián)合治療之所以可以獲得更優(yōu)的臨床療效，原因可能是間插給藥方式能避免EGFR-TKIs引起癌細胞阻滯于G1周期，化療藥物和EGFRTKIs間的拮抗作用減弱，從而使化療的細胞毒性作用最大化。但是FASTACT-2研究還發(fā)現(xiàn)，間插聯(lián)合治療的臨床獲益主要體現(xiàn)在EGFR突變陽性的患者，對于EGFR野生型或者未知型的患者并不能增加獲益。這一結(jié)果和本meta分析的結(jié)果是一致的。

圖3 按化療方案行亞組分析森林圖。A：PFS；B：OS；C：ORR；D：DCR。Fig 3 Forest plot of subgroup analysis according to different chemotherapy.A:PFS; B: OS; C: ORR; D: DCR.

圖4 按文獻質(zhì)量分級行亞組分析森林圖。A：PFS；B：OS；C：ORR；D：DCR。Fig 4 Forest plot of subgroup analysis according to study quality.A: PFS; B: OS; C:ORR; D: DCR.

表4 間插聯(lián)合組和單獨化療組不良事件meta分析結(jié)果Tab 4 Meta-analysis of adverse event between treatment group and control group

值得注意的是，本meta分析納入的研究使用了不同的EGFR-TKI。對于吉非替尼和厄洛替尼的療效比較，Burotto等[24]和Haaland等[25]的研究結(jié)果表明兩者在晚期NSCLC的一線治療中，有效率和生存期無明顯差異。同時，本meta分析的6個研究分別使用了吉西他濱、紫杉醇和培美曲塞等化療方案，對于三者的優(yōu)劣對比，我們可以從與黃巖等[26]和王強等[27]的研究中得到答案。王強等的meta分析共納入6個RCT，包括3,057例晚期NSCLC患者，結(jié)果表明培美曲塞和吉西他濱在有效率和無進展生存期方面無統(tǒng)計學(xué)差異，而黃巖等的研究則進一步證實紫杉醇和吉西他濱以及培美曲塞的療效相似。因此，不同EGFR-TKI和化療方案對本meta分析結(jié)果影響較小。

在有效性方面，本meta分析表明，和單獨化療相比，間插聯(lián)合治療可以提高PFS，同時PFS的亞組分析還表明PFS的臨床獲益主要發(fā)生在女性、年齡＜65歲、IIIb期、腺癌、從不吸煙以及EGFR突變的患者。但是，一線間插聯(lián)合治療并不能提高患者的OS、ORR和DCR，原因可能和納入的患者缺乏EGFR基因檢測，從而未能進行EGFR-TKIs優(yōu)勢人群的選擇有關(guān)。這一原因在Choi等[16]的研究中得到了證實。另外，本meta分析雖然證明了化療間插聯(lián)合EGFR-TKIs能獲得更長的PFS，但具有較高的異質(zhì)性。為了進一步探索這種異質(zhì)性，我們根據(jù)研究所使用的EGFR-TKIs類型進行了亞組分析。在吉非替尼組，研究間異質(zhì)性消失，而厄洛替尼組的異質(zhì)性下降不明顯。同時在ORR方面，吉非替尼組和厄洛替尼組的異質(zhì)性均明顯下降，故納入研究間的異質(zhì)性和研究所使用的EGFR-TKIs可能有關(guān)。這一結(jié)果和Burotto等[24]以及Haaland等[25]的研究結(jié)果不一致。

同時，本meta分析根據(jù)化療方案進行了亞組分析，結(jié)果顯示，在ORR方面，吉西他濱組的異質(zhì)性下降，而在PFS、OS和DCR方面，吉西他濱組的異質(zhì)性無明顯變化。這一結(jié)果表明不同化療方案對meta分析結(jié)果影響小。此外，本meta分析還根據(jù)納入文獻的質(zhì)量分級進行了亞組分析，結(jié)果顯示，在PFS、OS和ORR方面，“B”級和“C”級組的異質(zhì)性無明顯變化，但是在DCR方面，“B”級組的異質(zhì)性消失。該結(jié)果提示納入文獻的質(zhì)量分級可能對本meta分析結(jié)果產(chǎn)生一定影響。因此，為了進一步驗證間插聯(lián)合治療是否具有更優(yōu)的生存獲益，需要做以下改進：①分別在EGFR突變型和EGFR野生型的患者中進行間插聯(lián)合治療的大樣本研究；②在上述大樣本研究的基礎(chǔ)上，分別比較不同化療方案和EGFR-TKIs間插聯(lián)合治療的療效，尋找更優(yōu)的EGFR-TKI和化療組合；③嚴格按照隨機分配方法、分配隱藏、盲法、不完整數(shù)據(jù)報告、選擇性發(fā)表及其他偏倚來源等六個標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計試驗，降低試驗偏倚。

在安全性方面，本meta分析表明，化療間插聯(lián)合EGFR-TKIs組和單獨化療組的不良反應(yīng)發(fā)生率相似，主要不良反應(yīng)有皮疹、腹瀉、惡心、疲乏和骨髓抑制等。其中間插聯(lián)合治療組的皮疹和腹瀉的發(fā)生率高于單獨化療組，但是多為1級-2級不良事件，經(jīng)臨床處理后可緩解，其余不良發(fā)應(yīng)在兩組間無明顯差異，因此間插聯(lián)合治療并未明顯增加不良反應(yīng)的發(fā)生，耐受性良好。

綜上所述，化療間插聯(lián)合EGFR-TKIs較單獨化療一線用于晚期NSCLC患者是一種可行的治療選擇，尤其是對于非吸煙者和EGFR突變陽性患者，值得臨床推廣。然而，這一meta分析存在一些局限性，尚需要在病例選擇和治療方式的設(shè)計上加以改進，進行更多大樣本、高質(zhì)量的隨機對照試驗進一步探索間插聯(lián)合治療的潛在優(yōu)勢。