交感神經(jīng)與非酒精性脂肪性肝病致病機(jī)制的研究進(jìn)展

余 巧，包明威

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科 武漢大學(xué)心血管病研究所 心血管病湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，武漢430060)

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一類廣譜疾病，早期即可出現(xiàn)單純性肝細(xì)胞脂肪化、逐漸發(fā)展至非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)，進(jìn)而進(jìn)展至不可逆的肝纖維化以及肝硬化，與此同時(shí)，NAFLD患者罹患肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。隨著現(xiàn)代人們生活水平的改變，NAFLD和NASH在歐美等國家的發(fā)病率極高，并逐漸成為肝纖維化和肝細(xì)胞癌的重要病因，同時(shí)，這兩大終末期肝病也是肝移植的絕對(duì)指征[1]。交感神經(jīng)在機(jī)體分布十分廣泛，支配全身各器官的生理功能，肝臟內(nèi)同樣存在交感神經(jīng)纖維分布。肝臟內(nèi)交感神經(jīng)可促進(jìn)糖異生及糖原分解，交感神經(jīng)興奮增加脂肪動(dòng)員，因此全身交感興奮時(shí)循環(huán)中非酯化脂肪酸及血糖水平升高[2]。同時(shí)，有研究證實(shí)，肥胖人群交感神經(jīng)長(zhǎng)期異常興奮促使胰島素抵抗(insulin resistance,IR)的發(fā)生[3]。上述病理機(jī)制提示干預(yù)交感神經(jīng)可能通過改善上述病理生理機(jī)制對(duì)NAFLD發(fā)揮保護(hù)作用，但很少有研究證實(shí)交感神經(jīng)對(duì)NAFLD的直接作用?，F(xiàn)從交感神經(jīng)對(duì)NAFLD的主要致病機(jī)制如IR、脂質(zhì)過氧化、氧化應(yīng)激、脂肪因子及炎性因子失調(diào)等產(chǎn)生作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 NAFLD的發(fā)病機(jī)制

在合理膳食的情況下，肝臟是合成脂肪的重要器官，但并不能貯存脂肪，當(dāng)機(jī)體大量攝入外來脂肪或機(jī)體脂肪較多的情況下，都可導(dǎo)致過多的異位脂肪沉積在肝臟，肝臟的脂質(zhì)代謝可能發(fā)生如下變化：肝臟大量攝取血液內(nèi)非酯化脂肪酸并酯化為三酰甘油，另外，肝臟中過剩的糖類物質(zhì)可以氧化分解生成碳水化合物，并經(jīng)由從頭合成途徑合成三酰甘油，這兩大來源的三酰甘油在肝臟中的堆積超過了肝內(nèi)脂肪酸的β氧化以及以極低密度脂蛋白(very low density lipoproteins,VLDL)釋放的三酰甘油[4]，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞脂肪變性。另外，IR時(shí)，脂肪分解加速，非酯化脂肪酸作為合成三酰甘油的原料源源不斷地轉(zhuǎn)運(yùn)入肝臟內(nèi)，現(xiàn)在已經(jīng)被認(rèn)為是NAFLD發(fā)生、發(fā)展的重要始動(dòng)因子；肝臟及脂肪組織代謝異常都可使NAFLD患者機(jī)體長(zhǎng)期處于低度炎癥狀態(tài)，表現(xiàn)為血清中的白細(xì)胞介素6(interleukin-6,IL-6)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)升高，同時(shí)，NAFLD患者還可有瘦素的缺乏或抵抗，血清脂聯(lián)素下降，進(jìn)一步加速肝細(xì)胞脂肪變，肝臟組織過度氧化從而產(chǎn)生氧化應(yīng)激，對(duì)肝細(xì)胞造成損傷。IR、脂質(zhì)過氧化、氧化應(yīng)激、脂肪因子及炎性因子失調(diào)等多種病理生理機(jī)制與肝臟內(nèi)沉積的三酰甘油互為因果，形成惡性循環(huán)，加速疾病的進(jìn)展。在這些因素作用下，單純的脂肪變性可逐漸進(jìn)展至肝炎、肝硬化。

2 交感神經(jīng)在肝臟中的作用

肝臟是哺乳動(dòng)物體內(nèi)神經(jīng)分布最多的組織，交感神經(jīng)在肝臟中分布廣泛，包括交感、副交感和肽能神經(jīng)纖維；肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞和非實(shí)質(zhì)細(xì)胞可以直接或間接接受交感神經(jīng)末梢釋放的腎上腺素和去甲腎上腺素的調(diào)控。兒茶酚胺在肝臟中主要作用于α1、α2和β2等腎上腺素受體[5-7]。肝臟的糖代謝直接受到肝內(nèi)交感神經(jīng)的支配，肝內(nèi)交感神經(jīng)促進(jìn)糖原分解，增加肝臟葡萄糖的輸出；夏鋒[8]研究去交感神經(jīng)對(duì)脂代謝的作用發(fā)現(xiàn)去交感神經(jīng)狀態(tài)可對(duì)正常和肝損傷大鼠的總膽固醇產(chǎn)生明顯影響，而只對(duì)肝損傷時(shí)的三酰甘油有影響。宦宏波等[9]發(fā)現(xiàn)大鼠在肝損傷狀態(tài)下去除交感神經(jīng)能夠促進(jìn)肝臟脂類代謝和激素的代謝，也使胰島素分泌增多。另外，有研究證明α1受體阻滯劑哌唑嗪能減輕NASH模型的肝臟損傷程度[10]。因此，肝臟內(nèi)分布的交感神經(jīng)纖維直接調(diào)控肝臟糖脂代謝，在NAFLD的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

3 交感神經(jīng)對(duì)NAFLD致病機(jī)制的影響

3.1交感神經(jīng)與IR NAFLD常繼發(fā)于IR相關(guān)的超重、肥胖、2型糖尿病和高脂血癥等代謝紊亂狀態(tài)下，而且IR也被認(rèn)為是NAFLD發(fā)生的主要機(jī)制。交感神經(jīng)活性與IR之間存在一種正反饋機(jī)制，相互發(fā)揮作用[11]，其中，肥胖作為自主神經(jīng)重構(gòu)與IR的共同病因，在兩者病理狀態(tài)的形成中發(fā)揮復(fù)雜的作用。首先，肥胖與自主神經(jīng)重構(gòu)的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系。肥胖誘導(dǎo)的IR、高胰島素血癥以及肥胖導(dǎo)致的阻塞性睡眠呼吸暫停均可激活交感神經(jīng)軸與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，表現(xiàn)為心率加快、血兒茶酚胺水平升高[12]。肥胖人群基礎(chǔ)血壓相對(duì)正常體型人群明顯升高。與此同時(shí)，一項(xiàng)對(duì)肥胖人群的研究證明，IR的試驗(yàn)者機(jī)體交感神經(jīng)明顯興奮[13]。一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)18年的隨訪研究顯示，交感神經(jīng)活性水平可以預(yù)測(cè)18年后的IR水平，受試者應(yīng)對(duì)冷應(yīng)激作用而產(chǎn)生的去甲腎上腺素水平與18年后受試者的空腹血糖水平及抗胰島素性穩(wěn)態(tài)模式評(píng)估法呈正相關(guān)[14]。IR是NAFLD的使動(dòng)環(huán)節(jié)，首先，IR使靶組織對(duì)葡萄糖的利用率降低，而脂肪組織分解增加，其釋放入血的非酯化脂肪酸隨之增加；另一方面，IR也使血糖增高。增高的非酯化脂肪酸和血糖均使肝臟內(nèi)三酰甘油異常堆積[15]。因此，維持交感神經(jīng)的平衡可以改善IR，從而發(fā)揮對(duì)NAFLD的保護(hù)作用。

3.2交感神經(jīng)與肝臟氧化應(yīng)激 由于NAFLD患者肝臟內(nèi)過多的脂質(zhì)沉積，肝細(xì)胞線粒體內(nèi)的β氧化過程代償性增強(qiáng)，因而組織活性氧類以及脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物等生成增加，超過肝臟內(nèi)抗氧化系統(tǒng)的清除能力，從而損傷肝細(xì)胞。有研究顯示，活性氧類等相關(guān)代謝物與兒茶酚胺過度釋放引起的心肌纖維化相關(guān)，同時(shí)，兒茶酚胺類物質(zhì)的氧化是組織活性氧類的來源之一，在持續(xù)的情緒壓力負(fù)荷下，心肌內(nèi)兒茶酚胺及其代謝物質(zhì)增加，活性氧類等相關(guān)代謝物也隨之增加，甚至超過了心肌的抗氧化能力，這可能是由于活性氧類等相關(guān)代謝物所致抗氧化酶的氧化失活造成的[16]。而肝臟是參與氧化應(yīng)激的主要器官，也與心肌一樣有交感神經(jīng)纖維的分布，交感神經(jīng)過度興奮時(shí)可能也存在與心肌相似的病理狀態(tài)。有實(shí)驗(yàn)證明，使用6-羥基多巴胺以達(dá)到去交感神經(jīng)的急性肝損傷大鼠相比空白對(duì)照組，肝臟脂質(zhì)過氧化物介導(dǎo)的細(xì)胞毒性和基因毒性得到改善，并且α腎上腺素受體阻滯劑對(duì)四氯化碳引起的大鼠肝臟損傷有抗氧化的作用[17]。Hakucho等[18]通過大鼠實(shí)驗(yàn)證明卡維地洛可以抑制酒精中毒引起的交感活性增高，同時(shí)改善IR，并且進(jìn)一步減輕肝臟的氧化應(yīng)激。因此，有理由相信，合理地干預(yù)交感神經(jīng)活性可以減輕肝臟氧化應(yīng)激，從而發(fā)揮對(duì)NAFLD等肝病的保護(hù)作用。

3.3交感神經(jīng)與脂肪因子 脂肪組織能分泌多種脂肪因子，如瘦素、非酯化脂肪酸、脂聯(lián)素、血管緊張素原以及抵抗素等，其在機(jī)體代謝及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中發(fā)揮著重要作用。機(jī)體過度肥胖時(shí)，體脂比重增大，脂肪細(xì)胞體積擴(kuò)大，數(shù)目增多，因而脂肪細(xì)胞大量分泌脂肪因子[19]。瘦素和脂聯(lián)素在許多與肥胖相關(guān)的疾病中，包括NAFLD，已經(jīng)發(fā)展成為其重要的標(biāo)志信號(hào)。肥胖患者持續(xù)的脂肪因子分泌失衡導(dǎo)致NAFLD患者的機(jī)體處于低度炎癥狀態(tài)，可使單純的脂肪肝逐漸向不可逆地肝纖維化和肝癌發(fā)展。瘦素是由白脂肪細(xì)胞分泌的激素，可透過血腦屏障與下丘腦上的腎素受體結(jié)合，機(jī)體可因食欲下降而攝食減少；同時(shí)，可使中樞交感神經(jīng)興奮，脂肪動(dòng)員增加轉(zhuǎn)化為機(jī)體所需能量及熱量。眾多研究證據(jù)顯示白脂肪組織受到交感神經(jīng)支配，交感神經(jīng)對(duì)瘦素的合成和分泌產(chǎn)生關(guān)鍵作用[20-23]。有研究顯示，將小鼠暴露于寒冷中，產(chǎn)生的瘦素極度減低，類似地，給予小鼠注射去甲腎上腺素和異丙腎上腺素后也會(huì)產(chǎn)生同樣的結(jié)果[24]。

NAFLD患者可出現(xiàn)瘦素缺乏或瘦素抵抗，從而使上述瘦素作用途徑發(fā)生障礙，三酰甘油大量在肝臟聚集引起NAFLD[25]。另外，脂聯(lián)素在促進(jìn)肝臟糖脂代謝、改善IR、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激以及保護(hù)肝臟纖維化方面均有積極作用，NAFLD患者血清中脂聯(lián)素水平下降，提示脂聯(lián)素在NAFLD的發(fā)生發(fā)展中起保護(hù)作用[26]。應(yīng)用高脂飲食法成功建立的大鼠NAFLD動(dòng)物模型肝組織脂聯(lián)素蛋白及mRNA表達(dá)均明顯減少，而卡維地洛能明顯改善NAFLD大鼠肝臟病變程度，同時(shí)使肝臟表達(dá)脂聯(lián)素升高[27]。可以看出，交感神經(jīng)對(duì)瘦素、脂聯(lián)素等脂肪因子的合成和分泌具有調(diào)控作用，但具體的調(diào)控機(jī)制目前還不確切，但減弱異常激活的交感神經(jīng)活性可以通過對(duì)瘦素、脂聯(lián)素的調(diào)控發(fā)揮對(duì)肝臟的保護(hù)作用。

3.4交感神經(jīng)與炎性因子 肥胖機(jī)體合并全身低度炎性狀態(tài)，肝臟長(zhǎng)期處于慢性炎癥狀態(tài)下，對(duì)NAFLD的發(fā)生和進(jìn)展起重要作用。脂多糖是目前公認(rèn)的NAFLD發(fā)病和進(jìn)展的主要參與者之一，其致病機(jī)制在于脂多糖可促使肝星狀細(xì)胞產(chǎn)生IL-1、IL-6以及TNF-α，從而損傷肝細(xì)胞甚至促進(jìn)纖維化[28]。IL-6和TNF-α是兩大重要的促炎性脂肪因子，在肥胖和IR患者的脂肪細(xì)胞中其表達(dá)顯著增加。同時(shí)，肝臟中的庫普弗細(xì)胞是單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)中的主要成員，在病理狀態(tài)下也能分泌大量上述炎性因子。研究已證實(shí)庫普弗細(xì)胞擁有α2腎上腺素能受體,刺激α2受體可增強(qiáng)TNF-α的表達(dá)[29]。另外，β受體阻滯劑普萘洛爾使肝細(xì)胞釋放TNF-α增加[30]，Borovikova等[31]率先描述了迷走神經(jīng)傳出通路在炎癥反應(yīng)方面的作用，并通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明迷走神經(jīng)刺激是通過α7煙堿型乙酰膽堿受體來抑制野生型小鼠體內(nèi)TNF-α的生成。還有研究表明，中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)出的分支匯合成腹腔大神經(jīng)，通過節(jié)后神經(jīng)元作用于肝臟，最終抑制肝臟產(chǎn)生TNF-α[32]。綜上所述，交感神經(jīng)甚至自主神經(jīng)對(duì)肝臟炎性因子的生成作用復(fù)雜，不同的腎上腺素能受體對(duì)炎性因子的生成及釋放作用甚至相反，因此，交感神經(jīng)對(duì)機(jī)體乃至肝臟自身的炎性因子合成釋放作用尚需進(jìn)一步的研究。

3.5交感神經(jīng)與肝臟纖維化 NAFLD本身并無臨床癥狀，但其有向NASH進(jìn)展的可能，進(jìn)而發(fā)展成肝纖維化及肝細(xì)胞癌。肝星狀細(xì)胞的激活是肝纖維化發(fā)生、發(fā)展的中心環(huán)節(jié),而肝星狀細(xì)胞與交感神經(jīng)關(guān)系密切，能夠表達(dá)腎上腺素受體、兒茶酚胺合成酶、釋放去甲腎上腺素，交感神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素能增加肝星狀細(xì)胞數(shù)目并使其活化，同時(shí)，其生長(zhǎng)發(fā)育可被α和β腎上腺素受體阻斷劑抑制[33]。Dubuisson等[34]通過6-羥基多巴胺損毀去甲腎上腺素能神經(jīng)纖維以及用哌唑嗪阻斷α1受體信號(hào)通路兩種方式都可以阻止肝臟纖維化的發(fā)生發(fā)展。同時(shí)，有研究證實(shí)，肝硬化合并腹水的患者血液中去甲腎上腺素、腎上腺素水平和腎素活性升高，肌肉交感神經(jīng)興奮性增加，血管舒縮功能障礙均與中樞交感神經(jīng)過度異常興奮相關(guān)[35]。國內(nèi)學(xué)者給予結(jié)扎膽管所致肝纖維化的大鼠應(yīng)用β受體卡維地洛，結(jié)果顯示，藥物治療肝纖維化大鼠肝酶及肝纖維化指標(biāo)下降，肝功能好轉(zhuǎn)[36]。因此，交感神經(jīng)可以通過對(duì)肝星狀細(xì)胞的作用改善肝臟纖維化程度，同心力衰竭的病理生理機(jī)制一致，適當(dāng)平衡過強(qiáng)的交感神經(jīng)活性也可一定程度上改善水鈉潴留以及腹水等肝硬化的并發(fā)癥。

3.6交感神經(jīng)與脂肪分解 NAFLD患者肝臟內(nèi)大約60%的三酰甘油是由外周脂肪組織動(dòng)員產(chǎn)生的非酯化脂肪酸合成的[37]。如前所述，肥胖機(jī)體IR與交感神經(jīng)活性升高相互作用，兩者無論對(duì)白色脂肪組織還是棕色脂肪組織的直接作用均是促進(jìn)脂肪分解，棕色脂肪主要通過解偶聯(lián)蛋白1作用于脂肪酸產(chǎn)熱，缺乏兒茶酚胺的小鼠在處于寒冷的情況下無法使產(chǎn)熱增加，證明了交感神經(jīng)系統(tǒng)在介導(dǎo)中樞與產(chǎn)熱之間的重要性[38]。而白色脂肪組織的脂解直接導(dǎo)致血液中的非酯化脂肪酸增多，可能導(dǎo)致非酯化脂肪酸過多地被肝細(xì)胞攝入，再度酯化成三酰甘油并沉積在肝細(xì)胞中，當(dāng)肝臟中三酰甘油的合成超過消耗時(shí)(脂肪酸的β氧化及VLDL的釋放)，肝細(xì)胞即發(fā)生脂肪變性。現(xiàn)存證據(jù)表明，NASH患者體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)入肝臟的非酯化脂肪酸相比正常人顯著增加[39]。同時(shí)，研究顯示，可能的脂毒性分子介質(zhì)包括非酯化脂肪酸、三酰甘油、二酰甘油、神經(jīng)酰胺、溶血卵磷脂等，上述脂質(zhì)代謝產(chǎn)物在肝細(xì)胞中的異常堆積稱為脂質(zhì)過載，脂質(zhì)過載引起肝細(xì)胞損傷的原因是底物充足時(shí)脂質(zhì)過氧化導(dǎo)致的氧化應(yīng)激，最終引起肝細(xì)胞脂毒性損傷加速NAFLD的進(jìn)展[40]。因此，通過各種干預(yù)減弱交感神經(jīng)地異?；钚栽龈?，可以降低循環(huán)中的非酯化脂肪酸，間接發(fā)揮對(duì)肝臟的保護(hù)作用，以防其受到脂質(zhì)堆積及脂毒性的影響。

4 小 結(jié)

肥胖、超重、IR人群常合并NAFLD，肝臟脂肪變被認(rèn)為是上述人群機(jī)體代謝紊亂的肝臟表現(xiàn)。肝臟內(nèi)三酰甘油的異常聚集初期并無臨床表現(xiàn)，但其后續(xù)進(jìn)展危害極大。目前，控制飲食、運(yùn)動(dòng)等從生活方式上干預(yù)NAFLD被認(rèn)為是最基本的治療方式，胰島素增敏劑、降脂藥、抗炎抗纖維化等藥物治療也被廣泛研究，但目前尚無公認(rèn)的能有效治療NAFLD的藥物。因此，積極探索NAFLD的病理改變及致病機(jī)制，尋找有效的靶點(diǎn)精準(zhǔn)治療NAFLD顯得尤為重要。