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    功能磁共振成像在偏頭痛患者中的研究進(jìn)展

    2019-02-27 04:28:47黃麗芳盧祖能肖哲曼
    醫(yī)學(xué)綜述 2019年1期
    關(guān)鍵詞:丘腦偏頭痛皮質(zhì)

    劉 肖,黃麗芳,雷 露,吳 旭,盧祖能,肖哲曼

    (武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,武漢 430060)

    偏頭痛是一種常見的慢性神經(jīng)血管性疾病,長期反復(fù)發(fā)作可引起進(jìn)行性腦功能損害[1]。偏頭痛全球患病率約為5%,女性多見[2]。目前世界衛(wèi)生組織已將偏頭痛與四肢截癱、精神障礙和癡呆列為最嚴(yán)重的慢性功能障礙性疾病[3]。偏頭痛是臨床常見的原發(fā)性頭痛,呈發(fā)作性,多為偏側(cè),常表現(xiàn)為中重度搏動(dòng)樣頭痛,一般持續(xù)4~72 h,可伴有惡心嘔吐、畏光、畏聲、畏嗅等癥狀,有家族遺傳傾向,影響患者日常生活和工作,安靜環(huán)境、休息可緩解疼痛[4]。偏頭痛的發(fā)作機(jī)制尚不明確,一般認(rèn)為是由大腦的血管舒縮功能障礙或原發(fā)性神經(jīng)功能紊亂所引起,不包括大腦結(jié)構(gòu)上的異常。功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)的出現(xiàn)使在非侵入情況下獲得高分辨率的大腦圖像成為可能,優(yōu)化了觀察人類大腦不同組織功能的方法,促進(jìn)了研究者對(duì)偏頭痛患者大腦結(jié)構(gòu)與功能進(jìn)行更加廣泛和深入的研究,打破了臨床中偏頭痛患者的腦成像僅能夠排除繼發(fā)性頭痛的局限性。fMRI能反映不同大腦區(qū)域的活化或抑制程度,現(xiàn)就fMRI在偏頭痛患者中的研究進(jìn)展予以綜述。

    1 fMRI的原理

    毛細(xì)血管內(nèi)所運(yùn)輸?shù)募t細(xì)胞中含有血紅蛋白,包括帶氧分子的氧合血紅蛋白和不帶氧的脫氧血紅蛋白。一方面脫氧血紅蛋白具有比氧合血紅蛋白橫向化磁豫時(shí)間(T2)短的特性,另一方面,脫氧血紅蛋白順磁性較強(qiáng)破壞了局部主磁場(chǎng)的均勻性,使得局部腦組織的T2縮短,這兩種效應(yīng)共同作用使局部磁共振信號(hào)強(qiáng)度降低。激活區(qū)脫氧血紅蛋白的相對(duì)含量降低和作用份額減小,使腦局部的信號(hào)強(qiáng)度增加,即獲得激活區(qū)的功能圖像。由于這種成像方法取決于局部血氧含量,故稱為血氧水平依賴的磁共振成像(blood oxygen level-dependent magnetic resonance imaging,BOLD-MRI),這是fMRI的基礎(chǔ)。當(dāng)神經(jīng)元活動(dòng)增強(qiáng)時(shí),相應(yīng)的腦功能區(qū)血流量增加,脫氧血紅蛋白的含量減低,導(dǎo)致T2加權(quán)像信號(hào)增強(qiáng),即T2加權(quán)信號(hào)能反映局部神經(jīng)元活動(dòng),從而顯示不同神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)或大腦區(qū)域的活化或抑制程度。

    2 偏頭痛患者不同神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與功能連接性的fMRI表現(xiàn)

    人類三大神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)包括默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、中心執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)和突顯網(wǎng)絡(luò)[5]。默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的特征是在靜息態(tài)時(shí)活躍,而在有注意力導(dǎo)向或目標(biāo)導(dǎo)向的任務(wù)態(tài)時(shí)被抑制。默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)涉及內(nèi)部處理過程,如自我參照和記憶鞏固[6]。在測(cè)量小鼠靜息態(tài)時(shí)大腦功能行為時(shí)發(fā)現(xiàn),任務(wù)性能降低發(fā)生在默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)之間,而不是運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)和軀體感覺皮質(zhì)之間,這些特征與人類默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)相似:靜息態(tài)時(shí)活躍,而在認(rèn)知相關(guān)任務(wù)態(tài)表現(xiàn)出抑制[7]。為了證明默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)參與記憶過程,Jin等[8]證明了小鼠在迷宮學(xué)習(xí)后默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)連接增加,但在1周后減少,表明小鼠的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)可能參與早期記憶鞏固。Matharu等[9]證明在偏頭痛患者中,默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的子網(wǎng)絡(luò)模塊之間連接程度增加,而這些模塊參與記憶過程,進(jìn)一步說明偏頭痛患者可能存在記憶力的下降。人體在靜息狀態(tài)下許多腦區(qū)存在自發(fā)性神經(jīng)元功能活動(dòng),并在空間上形成不同的功能網(wǎng)絡(luò),而這些功能網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)協(xié)調(diào)活動(dòng)可能與認(rèn)知功能和執(zhí)行功能密切相關(guān)[10]。大多數(shù)功能連接分析是在大腦處于靜息狀態(tài)時(shí)進(jìn)行的。同步低頻振蕩被廣泛應(yīng)用于靜息態(tài)fMRI技術(shù),間接反映各大腦區(qū)域間的功能連接。在靜息狀態(tài)下,整個(gè)大腦的血氧水平依賴信號(hào)為連續(xù)的低頻波動(dòng),在血氧水平依賴信號(hào)發(fā)生波動(dòng)的兩大腦區(qū)域間存在功能上的連接或交流[9-10],這就為了解fMRI神經(jīng)生理學(xué)基礎(chǔ)、網(wǎng)絡(luò)特征的行為相關(guān)性、疾病中表現(xiàn)出的網(wǎng)絡(luò)連接缺陷等提供了可能。目前在大腦中已發(fā)現(xiàn)3種較公認(rèn)的功能連接模式:①在功能模塊內(nèi)的雙側(cè)對(duì)稱連通性。包括支配軀體感覺和運(yùn)動(dòng)的區(qū)域、視覺皮質(zhì)、海馬體和皮質(zhì)下區(qū)域,如尾狀核、丘腦、上視丘和下丘腦[11]。②在中線上的連通性。包括扣帶回和后皮質(zhì)之間的區(qū)域[12]。③跨功能模塊的連通性。這是人類默認(rèn)的網(wǎng)絡(luò)連接方式。

    對(duì)偏頭痛患者的功能連接性研究顯示,偏頭痛患者大腦中有異常的功能組織結(jié)構(gòu)[10],主要表現(xiàn)在參與疼痛處理的區(qū)域。偏頭痛發(fā)生次數(shù)與非典型功能連接活躍程度呈正相關(guān),提示偏頭痛發(fā)作與非典型功能連接的活躍程度存在直接關(guān)系[10]。對(duì)比健康組,在偏頭痛患者中非典型功能連接程度增加的腦區(qū)包括涉及疼痛感覺處理的區(qū)域(如軀體感覺皮質(zhì)、后腦島)、情感處理區(qū)域(如前腦島、前扣帶回皮質(zhì)和杏仁核)、認(rèn)知處理區(qū)域(如海馬體、海馬旁回、額葉皮質(zhì))和痛覺調(diào)節(jié)區(qū)域(如中腦灰質(zhì)、楔狀核)[13]。此外,偏頭痛患者靜息狀態(tài)下許多功能網(wǎng)絡(luò)之間也表現(xiàn)出功能連接程度增加,包括突顯網(wǎng)絡(luò)、默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、中心執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)、感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)和額頂注意網(wǎng)絡(luò)[13]。

    Holle等[13]的研究結(jié)果表明,在偏頭痛發(fā)作過程中,偏頭痛的疼痛刺激導(dǎo)致默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)核心區(qū)域之間的功能連接程度降低,而使默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)與突顯網(wǎng)絡(luò)連接程度增加,以此作為對(duì)疼痛注意力轉(zhuǎn)移的標(biāo)記。這些發(fā)現(xiàn)支持了在偏頭痛周期中功能連接動(dòng)態(tài)改變的觀點(diǎn)[14]。然而,在偏頭痛發(fā)作期,一些功能連接的活化或抑制可能會(huì)導(dǎo)致大腦功能的長期改變,從而促進(jìn)偏頭痛復(fù)發(fā)。如默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的子系統(tǒng),無論是在自發(fā)的偏頭痛還是在藥物誘發(fā)偏頭痛發(fā)作的情況下,其功能連接性均增加[15],這在疼痛的解釋和控制中起重要作用[16]。此外,子系統(tǒng)不僅是默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的一部分,還屬于疼痛連接體,在疼痛調(diào)制中,以此來轉(zhuǎn)移頭痛帶來的不愉快感覺[16],所以,在慢性偏頭痛患者中,子系統(tǒng)與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)其他區(qū)域的功能連接程度明顯增加[17-18]。

    3 偏頭痛患者不同大腦區(qū)域的fMRI表現(xiàn)

    3.1皮質(zhì)區(qū)的變化 偏頭痛患者視覺皮質(zhì)的超興奮性可能會(huì)誘發(fā)視覺先兆,此外,有先兆偏頭痛患者的先兆表現(xiàn)以視覺癥狀最常見,因此fMRI任務(wù)態(tài)多選取視覺刺激。研究指出,通過視覺刺激來誘發(fā)大腦活動(dòng),偏頭痛患者對(duì)此種刺激呈現(xiàn)出大腦活動(dòng)反應(yīng)增強(qiáng)的表現(xiàn),偏頭痛患者觀看視覺刺激(如黑白條紋)時(shí)視覺皮質(zhì)區(qū)有較高程度的激活[1,6,17-18]。偏頭痛患者有一個(gè)更大的感光區(qū)域(即與大腦激活區(qū)域相對(duì)應(yīng)的更多的體素)[1],進(jìn)一步說明視覺皮質(zhì)參與偏頭痛過程。另一項(xiàng)研究比較了有先兆偏頭痛、無先兆偏頭痛患者和正常對(duì)照組視覺誘導(dǎo)模式下的大腦活動(dòng),結(jié)果顯示,有先兆偏頭痛患者在初級(jí)視覺皮質(zhì)和外側(cè)膝狀體的激活比無先兆偏頭痛和健康對(duì)照組更強(qiáng),無先兆偏頭痛患者之間大腦活動(dòng)無明顯差異[16]。這些結(jié)果支持了視覺皮質(zhì)超興奮性與先兆偏頭痛有關(guān)的觀點(diǎn)[1,6,12],且偏頭痛患者比正常對(duì)照組在顳葉的左前部分有更大程度的激活[14]。

    此外,熱疼痛刺激誘導(dǎo)的方法也被廣泛應(yīng)用于fMRI任務(wù)態(tài)研究,通?!盁帷钡脑O(shè)定標(biāo)準(zhǔn)因人而異,以引起中重度疼痛為標(biāo)準(zhǔn),一般刺激偏頭痛患者頭部、面部及上肢皮膚。Chiapparini等[19]應(yīng)用此技術(shù)在偏頭痛患者四肢進(jìn)行體外誘導(dǎo)的疼痛刺激,發(fā)現(xiàn)與健康正常組相比,偏頭痛患者腦回和頂葉皮質(zhì)區(qū)的活性降低,而在服用藥物6個(gè)月后可恢復(fù)正常。這些區(qū)域構(gòu)成了與疼痛的定位、強(qiáng)度和性質(zhì)相關(guān)的邊緣疼痛系統(tǒng)的一部分,這種正?;c頭痛的改善有關(guān)。

    Maleki等[20]研究了偏頭痛患者海馬區(qū)的結(jié)構(gòu)與功能,與正常組及高頻率偏頭痛(平均9次/月)患者相比,低頻率偏頭痛(平均2次/月)患者海馬體積更大。對(duì)于低頻率偏頭痛和高頻率偏頭痛組,海馬體積均與偏頭痛總發(fā)作次數(shù)呈負(fù)相關(guān)。這是由于在低頻率偏頭痛組中,更大海馬體積會(huì)受到更多的刺激,從而可能使偏頭痛發(fā)作頻率越來越高。應(yīng)用平面成像fMRI,該研究還比較了海馬體對(duì)疼痛感的反應(yīng),發(fā)現(xiàn)與低頻率偏頭痛組相比,高頻率偏頭痛組的激活更強(qiáng)烈。這種高頻率偏頭痛海馬體體積更小卻功能激活更大的現(xiàn)象可能是由興奮性氨基酸(谷氨酸)引起的樹突收縮所引起。此外,高頻率偏頭痛組還顯示出海馬與幾個(gè)疼痛處理區(qū)域之間的功能連接程度增加,包括顳極、腦島等,提示海馬功能障礙的發(fā)生與偏頭痛發(fā)作頻率的增加有關(guān),在偏頭痛患者中海馬的結(jié)構(gòu)和功能變化可能與疼痛刺激反應(yīng)中海馬的參與有關(guān)[18-19]。

    3.2基底核區(qū)的變化 基底核區(qū)參與多種機(jī)體疼痛過程,其包括偏頭痛疼痛形成過程。Schmitz等[15]采用視覺刺激的任務(wù)態(tài)fMRI采集偏頭痛患者大腦圖像,并與一組性別和年齡匹配的健康對(duì)照組相比較,發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者尾狀核區(qū)域活化程度較正常組明顯減低。

    同時(shí)Maleki等[20]使用fMRI比較了低頻率偏頭痛和高頻率偏頭痛患者任務(wù)態(tài)時(shí)基底核區(qū)活化或抑制情況。與低頻率偏頭痛組相比,高頻率偏頭痛組在尾狀核、殼核及蒼白球區(qū)域?qū)ν饨缣弁创碳け憩F(xiàn)出更低的活性。因此,基底核的活動(dòng)隨著偏頭痛發(fā)作次數(shù)的增加而降低[21]。

    Tedeschi等[10]研究了殼核病變患者大腦對(duì)疼痛的處理過程,發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組相比,殼核病變患者表現(xiàn)出熱痛敏感性降低,該類患者與疼痛相關(guān)的皮質(zhì)活動(dòng)普遍性降低,包括初級(jí)和高級(jí)軀體感覺皮質(zhì)、腦島、丘腦、殼核、小腦背外側(cè)、前額葉皮質(zhì)。此外,使用彌散張量成像序列可發(fā)現(xiàn),在疼痛過程中激活的殼核不僅與涉及感覺或運(yùn)動(dòng)處理的皮質(zhì)區(qū)域有關(guān),還與注意力、記憶力和情感有關(guān)。這些數(shù)據(jù)表明,在疼痛相關(guān)的運(yùn)動(dòng)反應(yīng)中,殼核和基底核均參與疼痛相關(guān)的感覺體驗(yàn),而這是通過皮質(zhì)-基底核-丘腦-皮質(zhì)回路完成的。在此基礎(chǔ)上,F(xiàn)aria等[21]發(fā)現(xiàn),基底核對(duì)疼痛的反應(yīng)性降低將導(dǎo)致偏頭痛發(fā)作頻率增加,這一現(xiàn)象可能最終參與慢性偏頭痛的形成。在此之前,F(xiàn)aria等[21]使用正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography,PET)顯示在硝酸甘油誘導(dǎo)下偏頭痛患者殼核區(qū)域的激活,同時(shí)在急性叢集性頭痛患者中也發(fā)現(xiàn)基底核的激活。因此,殼核區(qū)域可能涉及各種類型的原發(fā)性頭痛,而偏頭痛是臨床最常見的原發(fā)性頭痛。

    3.3丘腦的變化 丘腦參與深淺感覺傳導(dǎo)通路,在疼痛存在時(shí)可表現(xiàn)出相應(yīng)區(qū)域的活化或抑制。Bense等[22]對(duì)12例前庭型偏頭痛患者進(jìn)行fMRI檢測(cè),病例組(前庭型偏頭痛和無先兆偏頭痛)和健康組均給予前庭熱刺激,前庭神經(jīng)刺激可激活皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域,且參與前庭中樞的處理,以上兩個(gè)活動(dòng)均發(fā)生在大腦半球活動(dòng)的區(qū)域。通過組間比較顯示,只有在前庭型偏頭痛的患者中丘腦活化才顯著增加,且前庭型偏頭痛的這一激活現(xiàn)象與偏頭痛的發(fā)作頻率有關(guān)。在前庭神經(jīng)系統(tǒng)中,丘腦的中心作用已被Bense小組和Tedeschi小組的研究證實(shí)[22-23],丘腦在痛感和前庭的整合和處理中起關(guān)鍵作用,被認(rèn)為是這兩個(gè)系統(tǒng)之間的一體化中轉(zhuǎn)站,與前庭型偏頭痛的發(fā)生有密切關(guān)系[22-23]。

    Matharu等[24]對(duì)慢性偏頭痛患者進(jìn)行了一項(xiàng)功能成像研究,受試者均佩戴枕神經(jīng)刺激器,當(dāng)枕神經(jīng)刺激器處于“ON”狀態(tài)時(shí),偏頭痛患者并沒有誘發(fā)頭痛產(chǎn)生,而出現(xiàn)一過性的感覺異常,此時(shí)功能成像上可在丘腦髓核區(qū)域觀察到激活現(xiàn)象。當(dāng)枕神經(jīng)刺激器處于“OFF”狀態(tài)時(shí),偏頭痛患者出現(xiàn)頭痛體驗(yàn),而沒有出現(xiàn)感覺異常,此時(shí)在與疼痛相關(guān)的其他腦區(qū)可觀察到激活現(xiàn)象,如前扣帶回皮質(zhì)腦血流量增加,提示此區(qū)域神經(jīng)元的激活[24]。因此,他們認(rèn)為丘腦可能在偏頭痛前驅(qū)期起重要作用。另一項(xiàng)PET研究發(fā)現(xiàn),與健康人相比,偏頭痛患者在雙側(cè)腦島、雙側(cè)丘腦、眼窩前額皮質(zhì)、腹側(cè)紋狀體區(qū)域的激活明顯[25]。因此,丘腦參與偏頭痛疼痛過程,尤其體現(xiàn)在前庭性偏頭痛中,且丘腦區(qū)域的激活與發(fā)作頻率相關(guān)。

    3.4腦干的變化 腦干分為中腦、腦橋和延髓,其內(nèi)部結(jié)構(gòu)涉及多種傳導(dǎo)感覺的核團(tuán)及傳導(dǎo)束。Weiller等[26]采用fMRI記錄分析偏頭痛患者大腦功能,首次發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者腦干區(qū)域的活化在使用疼痛藥物治療后仍持續(xù)存在,提示腦干區(qū)域受累可能涉及偏頭痛形成過程中的重要環(huán)節(jié),而不僅僅是對(duì)疼痛刺激所做出的應(yīng)激反應(yīng)。此外,該研究應(yīng)用PET技術(shù)記錄分析無先兆偏頭痛患者的大腦功能,發(fā)現(xiàn)無先兆偏頭痛患者扣帶回、視覺皮質(zhì)、聽覺皮質(zhì)和背側(cè)腦橋大腦血流量明顯增加,且在應(yīng)用舒馬曲坦治療使發(fā)作終止后,皮質(zhì)區(qū)域的激活程度明顯降低,而腦干區(qū)激活持續(xù)存在,這使“腦干偏頭痛發(fā)生器”理論得到了支持,即腦干在偏頭痛發(fā)生和維持中起重要作用,Dahlbom[27]研究結(jié)果與此一致。許多針對(duì)大腦興趣區(qū)域的fMRI研究再次證實(shí)腦干在偏頭痛患者中的疼痛反應(yīng)機(jī)制,并認(rèn)為腦干可能與偏頭痛病例生理學(xué)機(jī)制有關(guān)[23,26],腦干結(jié)構(gòu)如藍(lán)斑、延髓、背外側(cè)腦橋參與偏頭痛發(fā)作[26,28-30]。背外側(cè)腦橋的活化在有無頭痛發(fā)作時(shí)無差別,發(fā)作期與發(fā)作間期均持續(xù)存在,因此,背外側(cè)腦橋可能是偏頭痛發(fā)病機(jī)制中重要的大腦區(qū)域,且在慢性偏頭痛患者中,背外側(cè)腦橋可能存在持續(xù)功能失調(diào)。

    4 小 結(jié)

    fMRI研究一致表明,偏頭痛的發(fā)生與非典型的大腦活動(dòng)有關(guān),是對(duì)疼痛、嗅覺刺激及視覺刺激所做出的反應(yīng),且偏頭痛疼痛刺激對(duì)大腦功能損害有累積效應(yīng)。非典型的大腦活動(dòng)和功能連接涉及大腦的不同區(qū)域,這些大腦不同區(qū)域的活化或抑制可在fMRI上顯示出來。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者某些神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接程度增加,皮質(zhì)、基底核、丘腦、腦干某些區(qū)域血流量明顯增加。研究偏頭痛患者大腦不同區(qū)域特異活化或抑制情況,從而為臨床診斷及鑒別診斷偏頭痛提供另一項(xiàng)影像學(xué)輔助檢查手段,此外根據(jù)不同活化的區(qū)域,進(jìn)一步探討該區(qū)域相對(duì)應(yīng)的認(rèn)知功能,指導(dǎo)偏頭痛患者預(yù)防性治療用藥,以更好地服務(wù)于臨床。

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