縱隔放療相關(guān)性心臟瓣膜病變的研究進(jìn)展

張成鑫，劉海淵，葛圣林

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管外科，合肥 230022)

縱隔放療在臨床被廣泛應(yīng)用于腫瘤的治療，包括霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌等。其中，霍奇金淋巴瘤多見(jiàn)于20～34歲成年患者，其早期采用放化療聯(lián)合方案能強(qiáng)化腫瘤的治療并改善患者預(yù)后[1]。早期乳腺癌患者行保乳術(shù)后采取放療方案能有效降低局部復(fù)發(fā)率和病死率。而心血管系統(tǒng)由于對(duì)放療敏感，在放療治療過(guò)程中心血管不良事件發(fā)生率呈上升趨勢(shì)。目前，放療相關(guān)性心血管系統(tǒng)不良事件主要包括冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、心包病變、心肌收縮和舒張功能紊亂及瓣膜病變。隨著患者生存期的延長(zhǎng)，心血管并發(fā)癥的潛在風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加并對(duì)患者的預(yù)后和生活質(zhì)量產(chǎn)生影響。在接受放療的霍奇金淋巴瘤患者中，2.9%～17%出現(xiàn)遠(yuǎn)期瓣膜病變[2-3]。而一項(xiàng)對(duì)乳腺癌的研究發(fā)現(xiàn)，放療術(shù)后相關(guān)瓣膜病變的發(fā)生率為0.5%～4.2%[4-5]，且左側(cè)乳腺癌患者放療術(shù)后瓣膜病變的發(fā)生率顯著高于右側(cè)乳腺癌患者，考慮為右側(cè)放療時(shí)，心臟所接受的放射劑量低于左側(cè)[5]?，F(xiàn)就縱隔放療相關(guān)性心臟瓣膜病變的研究進(jìn)展予以綜述。

1 病理學(xué)機(jī)制

研究表明，接受縱隔放療的患者瓣膜呈彌漫性或向心性纖維化/增厚并伴有鈣化，但并未發(fā)現(xiàn)瓣膜存在炎癥反應(yīng)或血管新生改變[6-7]。目前，關(guān)于放療相關(guān)性瓣膜損傷的機(jī)制尚未明確。但放療對(duì)促纖維化因子(組織生長(zhǎng)因子β1及成纖維細(xì)胞)的激活效應(yīng)已經(jīng)明確，且放療還能夠刺激膠原合成[8]。Nadlonek等[9]研究指出，主動(dòng)脈瓣間質(zhì)細(xì)胞放療后呈成骨化趨勢(shì)。這使得成骨因子的表達(dá)水平持續(xù)升高，包括骨成形蛋白2、骨橋蛋白、堿性磷酸酶及轉(zhuǎn)錄因子Runx2。它們?cè)诠腔^(guò)程中發(fā)揮重要作用，且也可以作為放療術(shù)后常見(jiàn)瓣膜鈣化的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。

2 風(fēng)險(xiǎn)因素

放療劑量、放療后生存期、放療過(guò)程中聯(lián)合化療方案及心臟暴露劑量對(duì)放療相關(guān)性瓣膜病變均具有重要意義。但目前尚無(wú)研究對(duì)以上變量在瓣膜畸形患者中的影響效應(yīng)進(jìn)行評(píng)估。①放療劑量。在霍奇金淋巴瘤的治療中，放療劑量是治療結(jié)束后放療相關(guān)性瓣膜病變發(fā)病的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。有研究指出，放療劑量增加時(shí)瓣膜病變的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)隨之升高[10]。在≤30 Gy、31～35 Gy、36～40 Gy和>40 Gy劑量組中，經(jīng)評(píng)估瓣膜病變風(fēng)險(xiǎn)概率分別為常規(guī)對(duì)照組的1.4、3.1、5.4和11.8倍[10]。②放療后生存期。目前，尚無(wú)前瞻性研究對(duì)常規(guī)放療后生存期與放療相關(guān)性瓣膜損傷之間的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行全面評(píng)估。Hull等[11]指出，在放療結(jié)束后生存期為10、15和20年的患者中，中重度瓣膜功能失調(diào)的發(fā)生率分別為1%、4%和6%。③聯(lián)合化療方案。Aleman等[12]發(fā)現(xiàn)，蒽環(huán)類化療藥物與瓣膜病變之間存在相關(guān)性，且與非蒽環(huán)類化療患者相比，聯(lián)合蒽環(huán)類化療藥物的縱隔放療患者瓣膜病變的發(fā)生率增加2倍。此外，聯(lián)合使用蒽環(huán)類藥物劑量與瓣膜病變嚴(yán)重程度之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[3]。當(dāng)蒽環(huán)類藥物劑量為35～200 mg/m2時(shí)，縱隔放療患者瓣膜結(jié)構(gòu)未見(jiàn)明顯病變；而當(dāng)劑量調(diào)整為200～325 mg/m2和350～880 mg/m2時(shí)，其風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估值分別增加1.5和3.3[3]。Cutter等[10]研究指出，蒽環(huán)類化療藥物與瓣膜病變之間無(wú)相關(guān)性。但該研究并未表明患者蒽環(huán)類藥物的使用劑量，所以接受低劑量與高劑量治療患者的比例可能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生影響。④心臟暴露劑量。在霍奇金淋巴瘤的研究中，學(xué)者對(duì)心臟亞結(jié)構(gòu)所接受的放療劑量與瓣膜病變發(fā)病率之間的劑量-反應(yīng)關(guān)系已展開測(cè)評(píng)。Cella等[13]指出，如果左心房接受25 Gy放療劑量的面積超過(guò)63%或左心室接受30 Gy放療劑量的面積超過(guò)25%，則預(yù)示主動(dòng)脈瓣或二尖瓣可能出現(xiàn)病變。此外，他們還發(fā)現(xiàn)全心接受放療劑量閾值為33 Gy，超過(guò)該閾值水平則極有可能導(dǎo)致瓣膜病變。上述研究提示，在放療期間能通過(guò)劑量預(yù)定指標(biāo)對(duì)遠(yuǎn)期放療相關(guān)性瓣膜病變進(jìn)行預(yù)測(cè)。一項(xiàng)隨訪研究發(fā)現(xiàn)，瓣膜病變與30 Gy放療劑量下左心房和左心室的容量百分比呈正相關(guān)[14]。

3 診斷方式

縱隔放療相關(guān)性瓣膜病變的診斷內(nèi)容包括確定瓣膜的結(jié)構(gòu)異常、瓣膜功能失調(diào)及評(píng)估由功能失調(diào)所致的不良影響。目前，超聲心動(dòng)圖是檢測(cè)心臟瓣膜形態(tài)和功能的金標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)其提供的診斷信息不充分時(shí)，可通過(guò)心血管磁共振成像予以完善。此外，心血管磁共振成像還能對(duì)心肌的纖維化程度進(jìn)行評(píng)估。CT則被用于評(píng)價(jià)放療相關(guān)性心臟損傷其他方面的信息，如冠狀動(dòng)脈的損傷和心包增厚/鈣化等[15]。

作為診斷心臟瓣膜病變的金標(biāo)準(zhǔn)，在瓣膜病變?cè)缙?，超聲心?dòng)圖的檢測(cè)無(wú)特異性，其主要表現(xiàn)為瓣葉的彌漫性增厚及瓣下結(jié)構(gòu)異常但不伴有功能性障礙。而典型的瓣葉向心性鈣化形態(tài)學(xué)改變見(jiàn)于二尖瓣前葉的鈣化灶向主動(dòng)脈瓣和主動(dòng)脈竇處延伸。Heidenreich等[16]發(fā)現(xiàn)，瓣葉的向心性鈣化是放療術(shù)后相關(guān)瓣膜病變的主要表現(xiàn)形式。在放療術(shù)后5年，39%的患者經(jīng)診斷存在主動(dòng)脈瓣和二尖瓣鈣化；而在放療術(shù)后超過(guò)20年的患者中，瓣膜鈣化患者的比例達(dá)90%[16]。瓣膜出現(xiàn)不同程度的增厚和鈣化導(dǎo)致其活動(dòng)受限，最終形成瓣膜狹窄或關(guān)閉不全。與風(fēng)濕性瓣膜疾病不同，放療所致的瓣膜狹窄或關(guān)閉不全并不存在瓣葉融合的情況[17]。

除病變瓣膜的形態(tài)學(xué)變化外，瓣膜的受累概率也不同。對(duì)于放療術(shù)后超過(guò)20年的患者，中重度主動(dòng)脈瓣、二尖瓣、三尖瓣和肺動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全的發(fā)病率分別為15%、4.1%、4.1%和0%；其中主動(dòng)脈瓣狹窄患者的比例為16%，而非放療對(duì)照組主動(dòng)脈狹窄的比例<0.5%[18]。瓣膜的病變隨病程時(shí)間呈進(jìn)行性改變，但也可能存在短期內(nèi)病情迅速進(jìn)展至重度功能不全需要干預(yù)治療的情況。Wethal等[19]研究發(fā)現(xiàn)，放療術(shù)后10年，37%的患者存在瓣膜關(guān)閉不全但無(wú)明顯臨床癥狀，再經(jīng)12～14年則可能進(jìn)展至中度關(guān)閉不全。此外，39%的患者在放療術(shù)后10年經(jīng)診斷出現(xiàn)主動(dòng)脈瓣狹窄但無(wú)顯著癥狀，而再經(jīng)12～14年出現(xiàn)臨床癥狀[19]。Cutter等[10]的研究結(jié)果與之相似，他們發(fā)現(xiàn)56%的患者瓣膜病變的程度隨病程時(shí)間呈進(jìn)行性改變。

對(duì)于縱隔放療的患者，其左心室心肌收縮功能普遍受到影響。在非放療對(duì)照組中，左心室收縮功能受限的患者數(shù)量比例僅為3%；而放療組中，這一比例為36%[16]。此外，局部心肌異?；顒?dòng)的風(fēng)險(xiǎn)因素分別為放療劑量、患者年齡及放療后生存期。對(duì)于放療術(shù)后左心室射血分?jǐn)?shù)正常的患者，通過(guò)心肌顯影成像技術(shù)能有效監(jiān)測(cè)心肌功能的降低幅度。但該技術(shù)的臨床價(jià)值及對(duì)預(yù)后的評(píng)估意義尚需數(shù)據(jù)支持[15]。放療相關(guān)性心包病變主要表現(xiàn)為心包增厚并可能伴有縮窄性心包炎，即心包增厚合并心臟舒張功能受限，其導(dǎo)致二尖瓣血流流量受影響，進(jìn)而出現(xiàn)呼吸循環(huán)系統(tǒng)癥狀[15]。

4 治療方案

Galper等[20]在針對(duì)1 279例霍奇金淋巴瘤患者的研究中發(fā)現(xiàn)，6.1%的患者在放療術(shù)后出現(xiàn)中重度瓣膜病變，中位發(fā)病時(shí)間為16.1年，而在瓣膜病變患者中，34.6%(27/78)的患者需要通過(guò)手術(shù)治療?？梢?jiàn)，瓣膜手術(shù)是當(dāng)前治療放療所致心臟瓣膜病變的重要手段和方式。

傳統(tǒng)心血管外科手術(shù)患者的圍術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)對(duì)放療所致的特定心血管并發(fā)癥并不具備顯著的臨床意義。既往縱隔放療患者由于放療對(duì)縱隔結(jié)構(gòu)的影響導(dǎo)致其存在多種并發(fā)癥，從而使針對(duì)該類患者的外科瓣膜手術(shù)難度增加。Handa等[21]對(duì)既往行縱隔放療且擬行瓣膜手術(shù)治療的60例患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，放療相關(guān)性心肺并發(fā)癥在此群體中呈高發(fā)趨勢(shì)，冠狀動(dòng)脈病變、肺纖維化、縮窄性心包炎及傳導(dǎo)阻滯異常的發(fā)生率分別為60%、57%、22%和10%；患者圍術(shù)期病死率為12%，其主要風(fēng)險(xiǎn)因素為縮窄性心包炎既往史、術(shù)前左心室射血分?jǐn)?shù)水平降低及術(shù)中體外循環(huán)時(shí)間延長(zhǎng)。此外，圍術(shù)期呼吸功能衰竭所致的長(zhǎng)期機(jī)械通氣及永久性心臟起搏器植入也不容忽視。

Chang等[22]將既往縱隔放療并行心外瓣膜手術(shù)的患者作為研究對(duì)象，探討縱隔放療遠(yuǎn)期效應(yīng)對(duì)其預(yù)后的影響。結(jié)果顯示，既往放療高劑量組患者接受心外瓣膜手術(shù)后病死率較低劑量組患者顯著升高，且高劑量組患者術(shù)后呼吸功能衰竭的發(fā)生率超過(guò)低劑量組患者的3.5倍。這表明，對(duì)既往放療患者制訂心外瓣膜手術(shù)方案時(shí)需進(jìn)行充分的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)，并對(duì)該類患者心肺并發(fā)癥的情況予以全面評(píng)估，尤其是心肌收縮功能是否存在影響及肺部是否存在纖維化改變。

放療相關(guān)性心臟瓣膜損傷患者經(jīng)CT檢測(cè)證實(shí)，60%存在主動(dòng)脈鈣化病變[23]。在瓣膜手術(shù)中，對(duì)完全性鈣化的主動(dòng)脈進(jìn)行操作會(huì)導(dǎo)致腦血管栓塞的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，因此對(duì)于主動(dòng)脈鈣化病例，可以考慮更換手術(shù)方式并建議采用經(jīng)皮路徑替代開放手術(shù)[23]?？v隔粘連或纖維化的患者行瓣膜手術(shù)時(shí)可能會(huì)造成縱隔的結(jié)構(gòu)破壞，而CT已被證實(shí)能有效識(shí)別重要結(jié)構(gòu)的粘連程度，如右心室與胸壁之間的粘連[24]。但CT的陰性結(jié)果并不能排除縱隔纖維化的診斷。

4.1瓣膜置換手術(shù) 放療相關(guān)性瓣膜病變患者的最適手術(shù)方式需要根據(jù)病情和患者的不同狀況分別予以考量。Crestanello等[25]對(duì)既往縱隔放療并行二尖瓣和(或)三尖瓣手術(shù)的患者進(jìn)行研究，既往縱隔放療患者分別行瓣膜成形修復(fù)和瓣膜置換。結(jié)果顯示，兩組患者的5年總生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，兩組患者行二次瓣膜手術(shù)或心臟移植手術(shù)的概率比較差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢?jiàn)，由于該研究樣本量較小，瓣膜成形與瓣膜置換兩者間的優(yōu)勢(shì)對(duì)比并不明確。

經(jīng)皮瓣膜手術(shù)為傳統(tǒng)開放手術(shù)存在高度風(fēng)險(xiǎn)的患者提供了滿意的替代治療方式，此類患者主要存在縱隔纖維化、胸壁畸形及主動(dòng)脈鈣化。Dijos等[26]對(duì)于既往行縱隔放療的患者行經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換手術(shù)，患者經(jīng)縱隔放療術(shù)后出現(xiàn)不同程度的縱隔纖維化、胸壁畸形及主動(dòng)脈鈣化。結(jié)果顯示，該類患者行經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換手術(shù)成功率較開放手術(shù)顯著升高，且術(shù)后6個(gè)月的病死率也得到明顯改善。另有研究顯示，經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣瓣膜成形適用于既往放療的中重度二尖瓣反流患者[27]。

放療相關(guān)性瓣膜病變患者行心外手術(shù)治療后的遠(yuǎn)期病死率較預(yù)期高。在Wu等[28]的研究中，放療相關(guān)性瓣膜病變患者行心外手術(shù)的生存率為45%，中位隨訪期為7.6年，而在非放療相關(guān)性病變手術(shù)的對(duì)照組中，在同中位隨訪期時(shí)生存率為72%。此外，在放療相關(guān)性瓣膜病變患者術(shù)后的死亡因素中心肺并發(fā)癥占49%[28]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，主動(dòng)脈瓣-二尖瓣幕的厚度是術(shù)后遠(yuǎn)期病死率最為重要的預(yù)測(cè)因子[29]，而歐洲心血管手術(shù)危險(xiǎn)因素評(píng)分只作為術(shù)后病死率的二級(jí)預(yù)測(cè)因子[24]。

4.2優(yōu)化放療劑量 放療作為腫瘤治療的必要手段被廣泛應(yīng)用于臨床。在確定病灶足量放療的基礎(chǔ)上，如何降低正常組織所接受的放療劑量是放療領(lǐng)域的核心研究方向之一。在早期霍奇金淋巴瘤的治療中，將放療野的面積予以控制優(yōu)化，從擴(kuò)大野、累及野及淋巴結(jié)引流區(qū)域累及野放療技術(shù)，正常組織接受的放療劑量得到有效限制且病情的局部復(fù)發(fā)率未見(jiàn)明顯增加[30]。Maraldo等[31]對(duì)局限性淋巴結(jié)引流區(qū)域累及野放療和擴(kuò)展性斗篷野放療進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)，前者治療心臟瓣膜接受的放療劑量較后者顯著降低，且累及野放療技術(shù)中心臟瓣膜受累風(fēng)險(xiǎn)概率為0.8%，而斗篷野放療技術(shù)中心臟瓣膜受累風(fēng)險(xiǎn)概率為16.4%。

包括調(diào)強(qiáng)放療和質(zhì)子放療在內(nèi)的新型放療技術(shù)，通過(guò)改善靶區(qū)的適形度將正常組織隔離于放療野之外。同時(shí)，根據(jù)放療野靶區(qū)的形態(tài)特點(diǎn)進(jìn)行相應(yīng)的塑形調(diào)控有利于明確放療的限制范圍。Hoppe等[32]對(duì)三種放療模式，即三維適形放療、調(diào)強(qiáng)放療和質(zhì)子放療對(duì)心臟瓣膜的劑量影響進(jìn)行對(duì)比研究。結(jié)果顯示，與三維適形放療相比，調(diào)強(qiáng)放療和質(zhì)子放療能降低左右心室、主動(dòng)脈瓣、二尖瓣和三尖瓣的平均放射劑量。此外，也有研究指出，調(diào)強(qiáng)放療和三維適形放療治療期間患者深吸屏氣也能有效降低心臟的放療劑量[33]。根據(jù)患者的個(gè)體特點(diǎn)，包括腫瘤大小、位置、淋巴結(jié)受累程度，確定最適放療野，選擇最佳放療方式，制訂個(gè)體化放療方案，將正常組織所接受的放療毒性和患者遠(yuǎn)期并發(fā)癥的影響降低到最小化[34]。

5 小 結(jié)

在臨床實(shí)踐中，放療是心臟瓣膜病變的風(fēng)險(xiǎn)因素，多種因子參與其病變病理過(guò)程，如促纖維化因子、成骨因子等。瓣膜病變的主要病理形式為纖維化和鈣化。在診斷方面，超聲心動(dòng)圖的臨床意義最為重要，而磁共振成像和CT的使用具有積極的輔助效應(yīng)。在受累瓣膜的概率層面，主動(dòng)脈瓣最易受累。雖然瓣膜病變?cè)缙诳赡軣o(wú)癥狀，但部分患者有必要接受瓣膜手術(shù)。瓣膜手術(shù)遠(yuǎn)期預(yù)后和風(fēng)險(xiǎn)與縱隔放療并發(fā)癥相關(guān)，包括心包活動(dòng)受限、左心室功能不全以及肺纖維化。目前，所采用的放療技術(shù)能有效降低心臟的放療劑量，且劑量測(cè)定模型已被用于預(yù)測(cè)放療相關(guān)瓣膜病變的遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)。未來(lái)，應(yīng)對(duì)放療相關(guān)性瓣膜的損傷機(jī)制及分子生物學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行深入研究。