糖尿病腦血管病變的診斷技術(shù)與研究進(jìn)展

聶嘉敏，邵舉薇，何 茜

(昆明醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院放射科，昆明 650021)

糖尿病是胰島素分泌相對(duì)或絕對(duì)不足引起糖、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)等營養(yǎng)物質(zhì)代謝萎亂的內(nèi)分泌性疾病[1]。糖尿病現(xiàn)已成為全球面臨的嚴(yán)峻健康問題。2015年國際糖尿病聯(lián)盟評(píng)估，目前有4.15億成年人患有糖尿病，即每11位成年人中就有1例糖尿病患者，此外尚有3.15億成年人正因糖耐量受損而面臨罹患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)計(jì)2040年糖尿病患者人數(shù)將達(dá)6.42億[2]。糖尿病的各種并發(fā)癥如腦血管病變、缺血性心臟病等是導(dǎo)致患者死亡的主要原因，其中腦血管并發(fā)癥的發(fā)病率為16.4%～18.4%，病死率高達(dá)25%，中老年患者的病死率可達(dá)44.1%[3]。糖尿病腦血管病變發(fā)生的基礎(chǔ)是高血糖狀態(tài)導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)改變，引起全身微血管損害，導(dǎo)致微循環(huán)障礙。腦血管病變可發(fā)生在大血管和中小血管，大血管最常見的病變是動(dòng)脈粥樣硬化，小血管病變是糖尿病患者發(fā)生出血、缺血類疾病以及神經(jīng)元性疾病的基礎(chǔ)，以缺血性疾病為多見，缺血性腦梗死是糖尿病患者死亡的主要原因[4]。近年來相關(guān)研究報(bào)道，在糖尿病的發(fā)生發(fā)展過程中，病程以及血糖、血脂、血壓等全身性因素與大腦血管的血液循環(huán)情況以及神經(jīng)元狀態(tài)有關(guān)[5]。表明糖尿病腦血管病變的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，故早期發(fā)現(xiàn)病變，并采取有效的干預(yù)措施可阻止糖尿病腦血管病變的發(fā)生和發(fā)展，對(duì)挽救患者的生命、改善患者的生存質(zhì)量有重要意義?，F(xiàn)對(duì)糖尿病腦血管病變的診斷方法予以綜述，旨在為早期診斷糖尿病腦血管病變提供思路，并為臨床治療提供依據(jù)。

1 糖尿病腦血管病變的診斷

糖尿病并發(fā)腦血管病變是導(dǎo)致患者死亡的主要病因，及時(shí)、準(zhǔn)確評(píng)估糖尿病患者的腦血管形態(tài)和功能狀態(tài)，早期發(fā)現(xiàn)腦部微血管病變可降低腦血管病變的發(fā)病率和病死率。

生化指標(biāo)可在一定程度上預(yù)測(cè)腦微血管疾病。臨床上常用糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)結(jié)合磷酸肌酸激酶(creatine kinase,CK)以及空腹血糖判斷微血管病變[6]。微血管并發(fā)癥與糖尿病患者長期高血糖狀態(tài)有關(guān)，故實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)并控制血糖非常重要。

HbA1c可反映患者8～12周內(nèi)的血糖水平，是監(jiān)測(cè)糖尿病患者血糖控制情況的有效指標(biāo)，是目前臨床評(píng)估糖尿病患者血糖控制情況的金標(biāo)準(zhǔn)，且不受空腹?fàn)顟B(tài)、采血時(shí)間以及藥物等的影響[7]。HbA1c能促進(jìn)低密度脂蛋白的非酶促糖基化，引起動(dòng)脈血管壁和內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致微血管病變的發(fā)生[8]。研究發(fā)現(xiàn)，HbA1c的水平與微血管及大血管并發(fā)癥的發(fā)生呈正相關(guān)：高糖狀態(tài)下，HbA1c的水平升高，微血管病變的發(fā)生率隨之升高；HbA1c水平降低，微血管病變的發(fā)生率也會(huì)降低[9]。CK廣泛存在于人體組織內(nèi)，以心肌、骨骼肌、腦組織多見，骨骼肌中的CK可調(diào)節(jié)糖尿病患者的血糖，腦組織中的CK與微血管病變相關(guān)。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者HbA1c升高的同時(shí)若合并CK升高，則微血管疾病的發(fā)生率升高[10]，但發(fā)生的具體機(jī)制目前國內(nèi)報(bào)道有限[11]。

2 影像學(xué)檢查

影像學(xué)檢查為腦血管病變的檢出和診斷提供了可靠依據(jù)。目前數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography,DSA)、正電子發(fā)射體層成像(positron emission tomography,PET)、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像(single-photon emission computed tomography,SPECT)、經(jīng)顱多普勒超聲造影(transcranial Doppler,TCD)、CT以及磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)等已廣泛應(yīng)用于臨床。

2.1DSA DSA是診斷腦血管病變的金標(biāo)準(zhǔn)，能清晰顯示病變范圍、血管狹窄程度、血液循環(huán)狀態(tài)、血管變異情況及側(cè)支代償?shù)?，?duì)常見的腦血管病變?nèi)顼B內(nèi)動(dòng)脈瘤、動(dòng)靜脈畸形、血管狹窄閉塞等有較好的診斷價(jià)值，尤其對(duì)腦血管狹窄的診斷效果更佳，特異性、敏感性、準(zhǔn)確性均較高[12]。DSA是通過導(dǎo)管將碘對(duì)比劑直接投放至血管后進(jìn)行多期掃描，再經(jīng)數(shù)字減影得到的圖像，可清晰顯示頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈、頸外動(dòng)脈、Willis環(huán)以及椎基底動(dòng)脈等顱內(nèi)外血管的走行分布，發(fā)現(xiàn)血管病變部位、病變長度以及側(cè)支循環(huán)狀態(tài)，準(zhǔn)確評(píng)估腦血管狹窄程度及狹窄部位的血液循環(huán)狀況，且可自由旋轉(zhuǎn)角度，三維立體地觀察病變與周圍組織的關(guān)系[13]。但DSA為有創(chuàng)檢查，部分患者耐受性差，且存在輻射損傷，可引起血管醫(yī)源性損傷，臨床應(yīng)用受到一定限制，常于CTA或磁共振血管成像(magnetic resonance angiography，MRA)難以對(duì)病變做出準(zhǔn)確診斷時(shí)使用。

2.2PET和SPECT PET和SPECT主要用于腦血流、心肌血流以及骨骼、甲狀腺等的顯像，可評(píng)估糖尿病患者的腦血流狀態(tài)和腦功能。使用11C、13N、15O等能通過血腦屏障的元素作為顯像劑，將其標(biāo)記于生命必需的化合物或代謝產(chǎn)物，參與人體的生理、生化代謝過程，在分子水平反映人體的生理、生化過程，從代謝方面評(píng)價(jià)人體的功能狀態(tài)，達(dá)到早期診斷疾病、指導(dǎo)治療的目的。正常和病變的腦組織吸收和聚集放射性核素的水平不同，圖像相應(yīng)區(qū)域放射性核素的水平差異可反映不同腦組織的功能變化[14]，對(duì)診斷因腦血流改變而致功能障礙的腦部病變具有重要價(jià)值，尤其是評(píng)估大面積腦梗死患者的腦灌注情況。PET和SPECT的缺點(diǎn)是檢查費(fèi)用昂貴，操作復(fù)雜，且對(duì)解剖結(jié)構(gòu)顯示的不夠清晰。

2.3TCD TCD是利用超聲波引起的多普勒效應(yīng)透過顱骨較薄的部位及自然孔道處取得椎基底動(dòng)脈、大腦前動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈、大腦后動(dòng)脈等顱底主要?jiǎng)用}的回聲信號(hào)，解決了因顱骨較厚而常規(guī)超聲檢查無法探查顱內(nèi)血液流動(dòng)情況這一問題，通過測(cè)定顱內(nèi)血管平均血流速度、聲譜、頻譜形態(tài)、阻力指數(shù)及血管搏動(dòng)指數(shù)等參數(shù)，間接評(píng)估Willis環(huán)以及椎基底動(dòng)脈等的血流狀況，判斷顱內(nèi)血管是否存在狹窄、痙攣、閉塞，并對(duì)其狹窄程度、部位進(jìn)行準(zhǔn)確分析，當(dāng)血流信號(hào)完全消失時(shí)，判定為血管閉塞，信號(hào)消失70%～99%時(shí)為重度狹窄，50%～69%為中度狹窄，小于50%為輕度狹窄[15]。TCD具有可重復(fù)性、無創(chuàng)性及操作簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)，極其適用于需長期動(dòng)態(tài)觀察及多次復(fù)查的缺血性腦血管病患者。缺點(diǎn)在于圖像分辨率較低，診斷依賴操作者的技術(shù)，對(duì)腦功能狀態(tài)的評(píng)估不夠準(zhǔn)確[16]。

2.4CT CT檢查主要有CT平掃、CT血管造影(computed tomography angiography，CTA)以及CT灌注成像(computed tomography perfusion imaging，CTPI)等，CT平掃可檢出出血性和梗死性病變，明確病灶的部位和大小，但對(duì)于超早期腦梗死的敏感性較低，通常發(fā)病24 h才顯示病灶。近年來，隨著64排CT的普及，CTPI和CTA廣泛用于臨床，可一站式完成對(duì)腦血管和腦灌注的評(píng)估[17]。

CTPI利用高壓注射器靜脈團(tuán)注碘對(duì)比劑后進(jìn)行快速掃描，獲取對(duì)比劑首次通過的腦功能圖像，通過分析腦血流量(cerebral blood flow,CBF)、腦血容量(cerebral blood volume,CBV)、平均通過時(shí)間(mean transmit time,MTT)以及達(dá)峰時(shí)間(time to peak,TTP)等腦血流灌注參數(shù)以評(píng)價(jià)腦血流狀態(tài)，當(dāng)發(fā)生缺血性腦血管病變時(shí)，CBF明顯降低，CBV值正?；蛏愿?，MTT值升高，故CTPI有助于診斷超早期急性腦梗死。此外，CTPI可確定缺血半暗帶的存在，對(duì)指導(dǎo)臨床治療有重要意義。

CTA經(jīng)周圍靜脈快速團(tuán)注對(duì)比劑，對(duì)比劑在靶血管內(nèi)充盈高峰期時(shí)應(yīng)用多層螺旋CT進(jìn)行快速容積數(shù)據(jù)采集，再經(jīng)計(jì)算機(jī)后處理技術(shù)，合成可進(jìn)行任意角度、任意方位自由旋轉(zhuǎn)的三維血管圖像，可清晰顯示血管的形態(tài)，發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)斑塊、血管狹窄以及閉塞。CT的缺點(diǎn)是存在輻射損傷，CTPI和CTA檢查時(shí)需要靜脈注射碘對(duì)比劑，部分患者有使用碘對(duì)比劑的禁忌，因此臨床應(yīng)用也有一定限制。

2.5MRI 包括MRI平掃、MRA以及功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)[18]。

2.5.1MRI平掃 可檢出腦梗死、腦出血以及顱內(nèi)占位性病變，急性腦梗死在T1加權(quán)成像上呈低信號(hào)，在T2加權(quán)和擴(kuò)散加權(quán)成像上呈高信號(hào)，不同時(shí)期的腦出血在MRI上有不同的信號(hào)改變，MRI平掃可檢出發(fā)病6 h內(nèi)的腦缺血病灶，也可顯示清晰顱底結(jié)構(gòu)，有利于檢出小腦及腦干等部位的病灶[19]。缺點(diǎn)在于不同時(shí)期的腦梗死和腦出血鑒別困難，同時(shí)檢查時(shí)間過長，存在運(yùn)動(dòng)偽影，對(duì)患者配合度要求較高。

2.5.2MRA 主要包括MRA和黑血技術(shù)。MRA作為無創(chuàng)、無輻射危害、快捷、敏感性高的腦血管造影技術(shù)，可三維立體地顯示腦血管，判斷是否有狹窄、阻塞以及痙攣，且不受對(duì)比劑的影響，但流空效應(yīng)常常導(dǎo)致假陽性。黑血技術(shù)是在MRA的基礎(chǔ)上運(yùn)用預(yù)飽和技術(shù)使血流呈黑色，相對(duì)靜止的組織呈白色，其顯示的圖像更接近組織的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)，有助于評(píng)估粥樣斑塊厚度和動(dòng)脈管徑的狹窄程度，但對(duì)小血管的評(píng)估較局限。

2.5.3fMRI 包括磁共振彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)、血氧水平依賴性fMRI(blood oxygen level dependent functional magnetic resonance imaging,BOLD-fMRI)、磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging,SWI)[20]以及磁共振波譜(magnetic resonance spectrum,MRS)[21]等。

DTI是彌散加權(quán)成像的優(yōu)化與發(fā)展,DTI是反映水分子彌散的一種fMRI技術(shù)，利用水分子在神經(jīng)纖維上的擴(kuò)散差異進(jìn)行腦白質(zhì)纖維束的追蹤，是當(dāng)前唯一能有效觀察神經(jīng)纖維束走行的非侵入性檢查方法。DTI具有無創(chuàng)、無需對(duì)比劑、成像時(shí)間短、參數(shù)多樣等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)于區(qū)分腦梗死的急慢性期也有重要意義[22]。急性腦梗死發(fā)生時(shí)，梗死灶表觀彌散系數(shù)值較對(duì)側(cè)下降30%～50%，平均彌散率先下降后升高，最后高于正常值[23]。在損傷的慢性期，表觀彌散系數(shù)持續(xù)升高；梗死部位的各向異性分?jǐn)?shù)值在缺血早期急性升高，病變進(jìn)展到慢性期時(shí)各向異性分?jǐn)?shù)會(huì)明顯下降[24]。

BOLD-fMRI的成像原理為：當(dāng)腦組織內(nèi)氧合血紅蛋白和去氧血紅蛋白的比例失調(diào)時(shí)，局部磁場(chǎng)的性質(zhì)發(fā)生變化，該區(qū)域的T2值發(fā)生改變，從T2加權(quán)像上可反映出腦組織局部的活動(dòng)功能[25]。BOLD-fMRI以自身血氧濃度變化為天然對(duì)比劑，獲得了較高的時(shí)間分辨率和空間分辨率，同時(shí)避免了患者對(duì)造影劑過敏[26]。

SWI利用體內(nèi)不同物質(zhì)的磁敏感程度的差異進(jìn)行薄層三維掃描，采集圖像后進(jìn)行小密度投影重建[27]。當(dāng)顱內(nèi)病變并發(fā)小血管出血時(shí)，SWI對(duì)紅細(xì)胞中的含鐵血黃素、去氧血紅蛋白等順磁性物質(zhì)非常敏感，表現(xiàn)為低信號(hào)的圓形病灶。SWI可準(zhǔn)確、快速檢出常規(guī)掃描難以發(fā)現(xiàn)的微小出血灶[28]。

MRS通過分析活性細(xì)胞代謝產(chǎn)物峰值和化學(xué)水平的變化對(duì)腦梗死、腦腫瘤、認(rèn)知障礙疾病以及代謝性疾病進(jìn)行診斷[29]；目前常用的觀察指標(biāo)有N-乙酰天門冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA)、肌酸、乳酸、膽堿、谷氨酰胺、谷氨酸、NAA/肌酸等。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)出現(xiàn)NAA持續(xù)下降甚至消失，可判定為腦梗死；當(dāng)代謝產(chǎn)物峰值發(fā)生改變，NAA/肌酸值下降，說明該區(qū)發(fā)生嚴(yán)重缺血，且神經(jīng)元已經(jīng)受損[30]。

磁共振灌注成像主要分為動(dòng)脈自旋標(biāo)記灌注成像(arterial spin labeling，ASL)和磁共振灌注加權(quán)成像(perfusion weighted imaging，PWI)。ASL是較新的容積灌注技術(shù)，可利用體內(nèi)被射頻脈沖標(biāo)記的動(dòng)脈血為內(nèi)源性對(duì)比劑，反映腦血流灌注情況，采集圖像后上傳至后處理工作站可自動(dòng)生成偽彩圖，可通過偽彩圖不同顏色分布判斷腦白質(zhì)、腦灰質(zhì)等部位的血流灌注情況，有利于評(píng)估局部腦血液微循環(huán)狀況，ASL現(xiàn)已廣泛用于臨床研究[31-33]。注射釓對(duì)比劑后行PWI檢查，圖像經(jīng)后處理可得到相對(duì)CBF、相對(duì)CBV、MTT以及TTP四個(gè)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，用以描述局部微循環(huán)信息[34]。根據(jù)參數(shù)可以對(duì)循環(huán)狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估：①灌注不足。表現(xiàn)為MTT明顯增加，局部CBV和CBF明顯減少。②側(cè)支循環(huán)。MTT增加，局部CBV增加或尚可。③血液再灌注。MTT減少或正常，局部CBV增加，局部CBF正?；蜉p度增加。④過度灌注。CBV顯著增加，CBF顯著增加[35-36]。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)CBF降低到10～20 mL/(100 g·min)、皮質(zhì)CBF降至正常值的40%或白質(zhì)CBF降至正常值的35%時(shí)，將導(dǎo)致腦組織發(fā)生缺血反應(yīng)，形成缺血半暗帶，此時(shí)多不表現(xiàn)出臨床癥狀。如果病變側(cè)與健側(cè)的相對(duì)CBF比率小于0.59，且MTT比率大于1.63時(shí)，往往會(huì)出現(xiàn)臨床癥狀，此時(shí)缺血半暗帶將發(fā)展成腦梗死。據(jù)此，可運(yùn)用PWI對(duì)腦組織缺血趨勢(shì)進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)評(píng)估以了解腦組織血液供給的具體情況[37]。PWI的缺點(diǎn)是部分患者對(duì)釓對(duì)比劑過敏，腎功能受損者慎用。

3 小 結(jié)

腦血管病變是糖尿病的并發(fā)癥之一，對(duì)人體危害嚴(yán)重，患者病死率較高[38]。糖尿病腦血管病變的發(fā)病機(jī)制與氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)、內(nèi)皮細(xì)胞受損、微循環(huán)障礙以及C肽缺乏等相關(guān)，腦中、小動(dòng)脈的發(fā)病率大于大動(dòng)脈，椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)的發(fā)病率高于頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)[39]。隨著對(duì)糖尿病腦血管病變研究的深入，對(duì)其發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，以及檢查技術(shù)的發(fā)展有助于早期發(fā)現(xiàn)病變，臨床有效的干預(yù)治療手段可預(yù)防和逆轉(zhuǎn)病變的發(fā)展，提高患者的生存率，改善生活質(zhì)量。