恩度聯(lián)合復(fù)方苦參注射液治療晚期非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液的效果

宋軍俊　戈偉

[摘要] 目的 觀察重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）聯(lián)合復(fù)方苦參注射液治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）惡性胸腔積液的臨床效果和不良反應(yīng)。 方法 選取武漢大學(xué)人民醫(yī)院2015年6月～2017年6月晚期NSCLC合并惡性胸腔積液患者68例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組，各34例。對照組胸腔內(nèi)注入恩度30 mg，1周后重復(fù)給藥1次，治療組在此基礎(chǔ)上用250 mL氯化鈉注射液稀釋復(fù)方苦參注射液20 mL后靜滴，1次/d，連用14 d為1個(gè)療程。治療1個(gè)月后觀察臨床療效和不良反應(yīng)。 結(jié)果 治療組客觀緩解率及疾病控制率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組患者的不良反應(yīng)主要是惡心、嘔吐、乏力及骨髓抑制，主要為Ⅰ～Ⅱ度不良反應(yīng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 恩度聯(lián)合復(fù)方苦參注射液治療晚期NSCLC惡性胸腔積液療效顯著，且不良反應(yīng)小，具有較為積極的臨床使用價(jià)值。

[關(guān)鍵詞] 恩度；復(fù)方苦參注射液；非小細(xì)胞肺癌；惡性胸腔積液

[中圖分類號(hào)] R734.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）04（b）-0143-04

[Abstract] Objective To evaluate the efficacy and adverse reactions of recombinant human endostatin （Endostar） combined with compound Kushen Injection in the treatment of advanced non-small cell lung cancer （NSCLC） malignant pleural effusion. Methods Sixty-eight cases of advanced NSCLC patients with malignant pleural effusion from June 2015 to June 2017 in People's Hospital of Wuhan University were randomly divided into treatment group and control group， with 34 patients in each group. In the control group， 30 mg of Endostar was injected into the thoracic cavity and repeated once a week later. On the basis of this， the treatment group was diluted 20 mL of compound Kushen Injection with 250 mL of Sodium Chloride Injection and intravenously instilled once a day， 14 days was used as a course of the treatment. After one month of treatment， the clinical efficacy and adverse reactions were observed. Results The objective remission rate and disease control rate in the treatment group were significantly higher than the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Adverse reactions of the two groups were mainly nausea， vomiting， fatigue and myelosuppression. The main adverse reactions were grade Ⅰ to Ⅱ， the differences were not statistically significant （P > 0.05）. Conclusion The efficacy of Endostar combined with compound Kushen Injection in the treatment of advanced NSCLC malignant pleural effusion was significant， and little adverse reactions， with a relatively positive clinical value.

[Key words] Endostar； Compound Kushen injection； Non-small cell lung cancer； Malignant pleural effusion

非小細(xì)胞肺癌是肺癌的常見類型，往往晚期非小細(xì)胞肺癌會(huì)并發(fā)惡性胸腔積液，惡性胸腔積液的產(chǎn)生可以增加癌細(xì)胞在胸膜腔、腹膜腔內(nèi)的擴(kuò)散轉(zhuǎn)移，降低化療的療效，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及預(yù)后。有研究分析3077例通過胸腔穿刺抽液診斷的胸腔積液患者中，惡性胸腔積液患者（MPE）占27%[1]。對840例惡性胸腔積液進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)源于肺癌（37%），其次是乳腺癌（16%）、淋巴瘤（10%）及其他惡性腫瘤（10%）[2]。目前惡性胸腔積液的主要治療方式為胸腔灌注化療，因胸腔內(nèi)局部給藥較全身化療不良反應(yīng)小、療效確切，是目前治療的常見手段。順鉑為胸腔內(nèi)化療的常用藥物，雖然取得了一定的療效，但因其腎毒性較大，維持時(shí)間較短，在臨床上應(yīng)用受限[3]。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）在惡性胸腔積液中高度富集，且對惡性胸腔積液的發(fā)生具有關(guān)鍵作用[4]，恩度（Endostar）是我國學(xué)者自主研發(fā)的一種新型重組人血管內(nèi)皮抑制藥物，作用于內(nèi)皮細(xì)胞，能有效抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的分化、增殖并誘導(dǎo)其凋亡，進(jìn)而抑制VEGF水平升高[5]。而且臨床上恩度單藥或聯(lián)合順鉑、香菇多糖治療惡性胸腔積液取得了一定的臨床效果，但是恩度聯(lián)合復(fù)方苦參注射液的療效少有報(bào)道。本研究主要對恩度聯(lián)合復(fù)方苦參注射液治療晚期非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液患者的效果進(jìn)行分析?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取武漢大學(xué)人民醫(yī)院2015年6月～2017年6月非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液住院患者68例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組（恩度+復(fù)方苦參注射液組）34例和對照組（恩度組）34例。其中男38例，女30例；年齡38～75歲，平均（58.4±11.4）歲。兩組性別、年齡、腫瘤病理類型及是否吸煙等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)檢查并確診為惡性胸水者，并經(jīng)超聲檢查或CT檢查證實(shí)了胸水的存在，所有患者均未接受漿膜腔內(nèi)化療或其他注射藥物治療，至少4周未接受過全身化療；②ECOGPS評分：0～2分；③經(jīng)血常規(guī)檢查，各項(xiàng)指標(biāo)正常，且無化療禁忌者；④預(yù)計(jì)存活時(shí)間>3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重肝臟、腎臟、心臟疾?。虎诨加衅渌┌Y；③嚴(yán)重精神疾病；④有活動(dòng)性、進(jìn)行性出血或者原發(fā)病灶有明顯出血傾向的。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)通過，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對所有患者均行B超定位后采用深靜脈導(dǎo)管行胸腔閉式引流術(shù)排凈胸水，經(jīng)導(dǎo)管內(nèi)向胸腔內(nèi)注入藥物，然后封閉中心靜脈導(dǎo)管。對照組胸腔注入恩度30 mg，注藥后2 h內(nèi)囑患者變換體位，閉管24 h后開放引流，1周后重復(fù)給藥1次。治療組在此基礎(chǔ)上用250 mL氯化鈉注射液稀釋復(fù)方苦參注射液（山西振東制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20150403，20161116）20 mL后靜滴，1次/d，連用14 d。治療1個(gè)月后復(fù)查胸部B超或者CT，評價(jià)療效。

1.3 療效評價(jià)

按照WHO制定的惡性胸腔積液療效判斷標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)[6]：①完全緩解（CR）：積液消失持續(xù)4周以上；②部分緩解（PR）：積液減少≥ 50%持續(xù)4周以上；③無效（NC）：積液減少< 50%或增加≤ 25%；④進(jìn)展（PD）：積液顯著增加。CR+PR為客觀緩解率（ORR），CR+PR+NC為疾病控制率（DCR）。毒性反應(yīng)評價(jià)：所有入組患者密切監(jiān)測所有不良事件，其觀察內(nèi)容包括：血液系統(tǒng)（每周檢測1次血常規(guī)）、肝腎功能（每兩周檢測1次肝腎功能）、泌尿系統(tǒng)（每周檢測1次尿常規(guī)）、血壓監(jiān)測（每天檢測2次）等。根據(jù)NCI-CTC 3.0版進(jìn)行不良反應(yīng)分級[7]，包括既往疾病或癥狀加重，并判斷與研究藥物的相關(guān)性，分為0～I(xiàn)V級。包括血液學(xué)、肝臟、消化道、循環(huán)系統(tǒng)等的毒性評價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級資料采用秩和檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療療效

對兩組患者的近期療效進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，治療組ORR及DCR明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.2不良反應(yīng)

兩組患者的不良反應(yīng)主要是惡心、嘔吐、乏力及骨髓抑制，主要為Ⅰ～Ⅱ度不良反應(yīng)，偶見心律失常。通過相應(yīng)的對癥治療后，癥狀得到緩解，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表3。

3 討論

肺癌晚期的患者往往會(huì)并發(fā)惡性胸腔積液，而且惡性胸水生長迅速，不易控制，經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)不同程度的呼吸系統(tǒng)癥狀，在影響化療療效的同時(shí)，還嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，并危及生命，中位生存期僅為4個(gè)月[8]。目前其治療的主要方法是胸腔灌注化療，常見的以順鉑為基礎(chǔ)的單藥或雙藥聯(lián)合胸腔灌注化療，但是順鉑往往腎毒性較大，在臨床使用過程中往往受到限制，因此要想患者的生活質(zhì)量更高，療效更好，就必須探求更好灌注藥物治療及不同的治療方式。通過大量的研究發(fā)現(xiàn)目前惡性胸水形成的機(jī)制主要與VEGF在惡性胸腹水中高度富集有關(guān)[9-11]，針對血管生成和血管通透性治療惡性胸腹水進(jìn)行了一些臨床前期實(shí)驗(yàn)。通過VEGFR酪氨酸激酶磷酸化抑制劑可阻斷VEGF信號(hào)傳導(dǎo)來抑制血管通透性，進(jìn)而可減少惡性胸腹水形成[12-13]。

恩度是我國學(xué)者自主研發(fā)的一種新型重組人血管內(nèi)皮抑制劑，可作用于內(nèi)皮細(xì)胞，能有效抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的分化、增殖并誘導(dǎo)其凋亡，進(jìn)而抑制VEGF水平升高[14]。動(dòng)物腫瘤模型研究發(fā)現(xiàn)抗腫瘤血管生成治療、腹腔內(nèi)給予表達(dá)血管內(nèi)皮抑制素的轉(zhuǎn)基因治療或腹腔內(nèi)直接給予重組人血管內(nèi)皮抑制素等可以抑制胸、腹腔內(nèi)腫瘤的生長，并能有效防止惡性胸、腹水的形成和再發(fā)，與化療藥物之間有協(xié)同作用[15]。目前臨床上多使用恩度聯(lián)合化療藥物胸腔灌注化療，與單用恩度胸腔灌注化療的療效差異不大，往往還有加重化療不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。因此探求更好的聯(lián)合治療模式是必然的。

復(fù)方苦參注射液主要成分為苦參和土茯苓的提取物。而苦參主要成分為苦參堿，通過現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)苦參堿可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的分化和凋亡，抑制腫瘤新生血管的產(chǎn)生及促進(jìn)骨髓造血[16]。有學(xué)者指出[17]復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療，可以提高化療敏感性，增強(qiáng)化療療效，還可以激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，促使淋巴細(xì)胞數(shù)量增加，抗體生成釋放增加，通過機(jī)體免疫系統(tǒng)而起到抗腫瘤作用。復(fù)方苦參注射液，經(jīng)過20余年的臨床使用已經(jīng)廣泛用于中藥抗腫瘤的臨床治療，2016年中國工程院張伯禮教授提出了復(fù)方苦參注射液的臨床應(yīng)用定位：中晚期惡性腫瘤的姑息治療，或者伴有癌性疼痛、出血，聯(lián)合手術(shù)、放療、化療使用，癌性胸腹水的治療[18]。多個(gè)研究報(bào)道[19-20]復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療藥物治療惡性胸腔積液不僅取得了較好的臨床效果，還提高了患者的生活質(zhì)量。

本研究通過恩度胸腔灌注化療聯(lián)合復(fù)方苦參注射液靜脈滴注治療惡性胸腔積液發(fā)現(xiàn)，治療組患者的ORR、DCR均明顯高于對照組，且患者耐受性較好，由此可見恩度聯(lián)合復(fù)方苦參注射液治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液有效且安全性較好，患者未見明顯不良反應(yīng)，值得臨床進(jìn)一步研究。