心力衰竭與交感神經(jīng)相關(guān)的研究進(jìn)展

王瑞　溫速女　劉文林

[摘要] 心力衰竭發(fā)生時(shí)，機(jī)體啟動(dòng)神經(jīng)體液機(jī)制進(jìn)行代償，主要包括交感神經(jīng)增強(qiáng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，因此交感神經(jīng)系統(tǒng)與心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展有著密切的聯(lián)系。對(duì)于心力衰竭的治療，藥物及手術(shù)干預(yù)交感神經(jīng)的治療方法均有一定效果。本文著重從交感神經(jīng)與心衰發(fā)生、發(fā)展、治療的關(guān)系進(jìn)行論述，以提高心力衰竭治療中對(duì)交感神經(jīng)與心力衰竭關(guān)系的認(rèn)知。

[關(guān)鍵詞] 心力衰竭；交感神經(jīng)；研究進(jìn)展

[中圖分類(lèi)號(hào)] R541.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）04（b）-0021-05

Research progress on relationship between heart failure and sympathetic nerves

WANG Rui WEN Sunü LIU Wenlin YANG Chuli WU Xiaohuan LIU Qiang

Department of Traditional Chinese Medicine， Affiliated Hospital of Guangdong Medical University， Guangdong Province， Zhanjiang 524001， China

[Abstract] When heart failure occurs， the body starts to compensate for the humoral mechanism of the nerves， including sympathetic enhancement and activation of the renin-angiotensin-aldosterone system. Therefore， the sympathetic nervous system and the occurrence and development of heart failure are closely linked. For the treatment of heart failure， treatment of drug and surgical treatment of sympathetic nerve have a certain effect. This article focuses on the relationship between sympathetic nerves and heart failure， development and treatment， to improve the treatment of heart failure on the relationship between sympathetic nerves and heart failure.

[Key words] Heart failure； Sympathetic nerves； Research progress

慢性充血性心力衰竭（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“心衰”）為眾多心血管疾病的最終發(fā)展結(jié)果。目前對(duì)心衰的治療方法很多，但其發(fā)病率及病死率仍居高不下，說(shuō)明仍有未被發(fā)現(xiàn)的因素影響著心衰的進(jìn)展[1]。心衰發(fā)生時(shí)交感神經(jīng)興奮，患者血液中去甲腎上腺素（NE）水平升高，可使心肌應(yīng)激性增強(qiáng)而有促心率失常的作用，因此心衰患者往往會(huì)發(fā)生惡性室性心律失常而導(dǎo)致心源性猝死。心血管功能受到體內(nèi)各種神經(jīng)體液因素的調(diào)節(jié)，中樞神經(jīng)激素系統(tǒng)的激活與心血管中樞活動(dòng)增強(qiáng)密切相關(guān)，并可以明顯改變外周交感神經(jīng)的活動(dòng)。持續(xù)的交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)是心衰發(fā)生發(fā)展的重要原因[2]。因此降低交感神經(jīng)興奮性成為心衰治療研究的焦點(diǎn)之一。本文就交感神經(jīng)重構(gòu)與心衰的關(guān)系研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 交感神經(jīng)與心臟活動(dòng)的關(guān)系

交感神經(jīng)是植物性神經(jīng)的一部分，由中樞部、交感干、神經(jīng)節(jié)、神經(jīng)和神經(jīng)叢組成。中樞部位于脊髓胸段全長(zhǎng)及腰髓1～3節(jié)段的灰質(zhì)側(cè)角。交感干位于脊柱兩側(cè)，由交感干神經(jīng)節(jié)和節(jié)間支連接而成，可分頸、胸、腰、骶和尾5部分。心臟交感神經(jīng)的節(jié)前神經(jīng)元位于脊髓第1～5胸段的中間外側(cè)柱，節(jié)后纖維來(lái)自脊椎旁的星狀神經(jīng)節(jié)或頸交感神經(jīng)節(jié)，調(diào)節(jié)心臟及其他內(nèi)臟器官的活動(dòng)[3-6]。交感神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)比較廣泛，刺激交感神經(jīng)能引起腹腔內(nèi)臟及皮膚末梢血管收縮、心搏加強(qiáng)和加速、瞳孔散大、消化腺分泌減少、疲乏的肌肉工作能力增加等。交感神經(jīng)的活動(dòng)主要保證人體緊張狀態(tài)時(shí)的生理需要。人體在正常情況下，功能相反的交感和副交感神經(jīng)處于相互平衡制約中[7]。當(dāng)機(jī)體處于緊張活動(dòng)狀態(tài)時(shí)，交感神經(jīng)活動(dòng)起著主要作用。

交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)共同支配著心臟，但是交感神經(jīng)的分布相較于迷走神經(jīng)更豐富。心臟交感神經(jīng)節(jié)前纖維位于脊髓1～5胸段的中間外側(cè)柱，節(jié)后纖維分布于心房，過(guò)房室溝分布在心室肌表面的心外膜層，并和冠狀動(dòng)脈伴行穿過(guò)心室壁向下支配心內(nèi)膜[8]。

兩側(cè)交感神經(jīng)對(duì)心臟各部的支配并不均勻，心房?jī)?nèi)的交感神經(jīng)纖維分布多于心室，且右側(cè)分布比左側(cè)更豐富。右側(cè)交感神經(jīng)主要影響心率，主要分布于心臟右側(cè)和心室前壁。左側(cè)交感神經(jīng)主要影響心肌收縮力，主要分布于心臟左側(cè)和心室后壁。

心臟交感神經(jīng)主要通過(guò)釋放神經(jīng)遞質(zhì)和心臟中相應(yīng)的受體結(jié)合來(lái)調(diào)控心臟。交感神經(jīng)末梢與心肌形成突觸聯(lián)系，釋放NE，NE與突觸后膜β受體（心肌有β1、β2受體，以β1受體為主，特別是心室肌中，β1受體占β受體總數(shù)的75%以上）[9-10]。結(jié)合后引起β受體構(gòu)型發(fā)生變化，激活細(xì)胞內(nèi)興奮型G蛋白（Gs）-腺苷酸環(huán)化酶（AC）信息傳遞系統(tǒng)，繼而產(chǎn)生第二信使環(huán)磷酸腺苷（cAMP），cAMP激活蛋白激酶A（PKA），通過(guò)對(duì)L-型Ca2+通道的磷酸化作用使細(xì)胞膜對(duì)Ca2+的通透性增大，引起Ca2+內(nèi)流增加產(chǎn)生正性變力效應(yīng)。

2 交感神經(jīng)激活與心衰

對(duì)心衰患者的心房和心室組織檢測(cè)發(fā)現(xiàn)其N(xiāo)E濃度非常低，交感神經(jīng)末梢腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)耗竭，其結(jié)果是對(duì)交感神經(jīng)系統(tǒng)觸發(fā)反應(yīng)遲鈍[11]。心衰時(shí)交感神經(jīng)被激活，其中心臟交感神經(jīng)末梢分泌大量NE，但神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)NE的重?cái)z取減少，此時(shí)心臟組織中的NE含量是升高的，持續(xù)高濃度的NE可表現(xiàn)出心肌毒性作用，導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡、腎上腺素能受體發(fā)生改變；但長(zhǎng)時(shí)間分泌增加，生成和重?cái)z取減少最終導(dǎo)致心臟組織中NE水平下降[12-13]。

心衰時(shí)交感神經(jīng)激活可刺激心臟心肌收縮力增強(qiáng)，但是交感神經(jīng)的過(guò)度激活可導(dǎo)致β受體途徑發(fā)生明顯變化，主要表現(xiàn)為β1受體密度降低或功能性脫偶聯(lián)，β受體激酶活性升高，抑制性G蛋白（Gi）上調(diào)，AC活性降低和cAMP生成減少；β2受體減敏；β3受體密度升高，一氧化氮（NO）和環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷（cGMP）生成增多[14]。

SNS過(guò)度激活在心衰的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，并且與心衰患者病情惡化密切相關(guān)。在心衰發(fā)生的早期，SNS的激活對(duì)心功能的代償和維持是有利的，但是，血流動(dòng)力學(xué)和神經(jīng)-體液因素的紊亂伴隨著心衰的發(fā)展開(kāi)始出現(xiàn)，如SNS興奮性持續(xù)增高，醛固酮、血管緊張素Ⅱ等體液因子增多，最終導(dǎo)致水鈉潴留、心肌重構(gòu)和失代償性心衰。心衰時(shí)心房感受器和動(dòng)脈壓力感受器反射性地引起交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)，腎上腺髓質(zhì)和交感神經(jīng)末梢釋放大量腎上腺素和NE進(jìn)入血液，血漿兒茶酚胺（CA）水平明顯升高，它通過(guò)加快心率，改變心臟的節(jié)律性，增加心臟負(fù)荷，下調(diào)β-腎上腺素受體數(shù)目、上調(diào)β-抑制蛋白和β-腎上腺素受體激酶等直接的心臟毒性作用，使心功能進(jìn)一步惡化，惡化的心功能與交感神經(jīng)系統(tǒng)激活形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致患者死亡[15-16]。因此，阻止交感神經(jīng)的過(guò)度激活對(duì)心衰的治療具有重要意義。

3 交感神經(jīng)重構(gòu)與心衰

心臟交感神經(jīng)極易因缺血發(fā)生缺血性損傷，在損傷后神經(jīng)纖維會(huì)進(jìn)行十分活躍的修復(fù)，造成交感神經(jīng)的形態(tài)與功能學(xué)的重構(gòu)；心衰時(shí)，由于心肌壞死、纖維瘢痕形成等原因，缺血灶中心處心肌將出現(xiàn)交感神經(jīng)去支配現(xiàn)象，而缺血灶周?chē)募〕霈F(xiàn)交感神經(jīng)高支配現(xiàn)象，即神經(jīng)纖維在心肌損傷處分布明顯較少，而在損傷處周?chē)男募≈蟹植济黠@增多[2]。與此相應(yīng)，局部NE水平也會(huì)出現(xiàn)明顯差異。這種顯著的NE濃度梯度會(huì)導(dǎo)致心肌的復(fù)極、興奮過(guò)程出現(xiàn)明顯差異，引起心肌電生理特征的不均一改變及顯著的復(fù)極離散，從而增加區(qū)域間電生理的異質(zhì)性。這種由交感神經(jīng)重構(gòu)導(dǎo)致的結(jié)構(gòu)和電生理的不均一性共同構(gòu)成了折返環(huán)和觸發(fā)激動(dòng)的基礎(chǔ)，最終導(dǎo)致了致命性的室速及室顫的發(fā)生，臨床上心衰患者往往發(fā)生惡性心律失常而發(fā)生心源性猝死。因此，如能通過(guò)早期干預(yù)使心臟交感神經(jīng)再生達(dá)到合適的平衡狀態(tài)，可能對(duì)預(yù)防心衰后的心律失常和猝死具有十分重要的臨床意義。

4 干預(yù)交感神經(jīng)的治療

4.1 β受體阻滯劑

β受體阻滯劑可減少心臟交感神經(jīng)末梢NE的釋放，降低血漿NE濃度[21]，有效地抑制交感神經(jīng)過(guò)度激活，從而對(duì)心臟產(chǎn)生有利影響，主要有：避免心肌受兒茶酚胺的直接損傷；使β受體密度增加，恢復(fù)交感神經(jīng)對(duì)衰竭心臟的支配作用；間接阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)；降低心率，緩解心肌張力，改善心肌順應(yīng)性，減少心肌氧耗。近些年許多臨床試驗(yàn)結(jié)果肯定了β受體阻滯劑在心衰治療中的地位，而且β受體阻滯劑對(duì)高危心衰患者的療效優(yōu)于低?；颊遊17-19]。COMET試驗(yàn)比較了美托洛爾和卡維地洛對(duì)心力衰竭的療效，發(fā)現(xiàn)同選擇性β1受體阻滯劑美托洛爾相比，α、β受體阻滯劑卡維地洛能更好地降低患者的總死亡率和心血管病死亡率[20]。這也許提示交感腎上腺素系統(tǒng)阻斷得越全面，收益可能會(huì)越大。

目前，有關(guān)β受體阻滯劑在心衰治療中的作用機(jī)制仍不完全明確，但是隨著我們對(duì)心衰病理生理機(jī)制認(rèn)識(shí)的深入，對(duì)此的了解也定會(huì)越來(lái)越清楚。

β受體阻滯劑對(duì)心衰的作用是毫無(wú)疑問(wèn)的，但不是所有的β受體阻滯劑都可以用于治療心衰。目前可用于治療心衰的β受體阻滯劑只有比索洛爾、卡維地洛和美托洛爾三種。BEST試驗(yàn)[22]證實(shí)β受體阻滯劑布新洛爾可引起過(guò)度的交感神經(jīng)阻滯，反而使死亡率增加。雖然COPERNICUS研究[23]表明對(duì)于嚴(yán)重心力衰竭患者而言β受體阻滯劑同樣能明顯降低死亡率，改善運(yùn)動(dòng)耐力，提高生活質(zhì)量。但要注意在試驗(yàn)中患者的心衰癥狀得到控制以后才給予β受體阻滯劑治療，因此開(kāi)始應(yīng)用β阻滯劑時(shí)應(yīng)該是非常謹(jǐn)慎的。

心衰時(shí)交感神經(jīng)活性增強(qiáng)在某些情況下是必須的，以保證心臟的泵血功能，β受體阻滯劑抑制交感神經(jīng)的作用是短暫而可逆的，它可以被交感神經(jīng)末梢釋放的NE所拮抗，從而保證了交感神經(jīng)興奮性適時(shí)升高；而如莫索尼啶等單純抑制交感神經(jīng)活性的藥物對(duì)交感神經(jīng)的抑制作用則是不可逆的，所以不能保證交感神經(jīng)興奮性的適時(shí)增高，因此導(dǎo)致了其在心衰患者中應(yīng)用的不良結(jié)果[24]。因此，心衰治療中保留適度的交感神經(jīng)活性對(duì)于維持心衰患者的心功能是十分重要的。

4.2 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活可增加交感神經(jīng)興奮性，促進(jìn)交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元神經(jīng)遞質(zhì)的釋放；降低突觸前膜對(duì)遞質(zhì)的重?cái)z取，促進(jìn)交感神經(jīng)末梢NE的合成；促進(jìn)腎上腺髓質(zhì)釋放兒茶酚胺，從而增加外周血管阻力。ACEI藥物為臨床常用的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑，它可以通過(guò)抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)而達(dá)到降低交感神經(jīng)興奮性的作用，同時(shí)，可抑制NE的釋放，減少心臟組織中過(guò)多NE產(chǎn)生的心肌毒性作用，臨床治療心衰患者時(shí)常將ACEI藥物與β受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用。

有研究發(fā)現(xiàn)，ACEI可以明顯改善心衰的交感神經(jīng)去支配現(xiàn)象，對(duì)犬快速起搏心衰模型終止起搏，應(yīng)用ACEI，可發(fā)現(xiàn)心臟交感神經(jīng)支配可恢復(fù)，心功能改善[23]。

4.3 胸段硬膜外阻滯麻醉（thoracic epidural anesthesia，TEA）

TEA是一種麻醉學(xué)技術(shù)，應(yīng)用對(duì)感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)影響較小的低濃度局麻藥選擇性地阻滯交感神經(jīng)。它通過(guò)直接阻滯支配心臟的交感神經(jīng)節(jié)前纖維傳導(dǎo)，減少節(jié)后纖維兒茶酚胺的釋放，降低心血管反應(yīng)，所以對(duì)心衰患者有治療作用。應(yīng)用TEA治療心衰，能顯著提高心衰患者的心臟功能，且能逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)。Kock等[26]對(duì)冠心病心衰患者給予TEA治療，治療后發(fā)現(xiàn)患者室壁運(yùn)動(dòng)異常明顯改善，心功能有顯著提高。

心衰時(shí)SNS對(duì)心臟的激動(dòng)作用比其他器官更為優(yōu)先和強(qiáng)力，這也可部分解釋?xiě)?yīng)用TEA治療心衰的有效性。心衰時(shí)心臟交感神經(jīng)激活，NE合成、釋放增加，使神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）合成減少，心臟交感神經(jīng)失支配。TEA可以阻滯心臟交感神經(jīng)節(jié)前纖維傳導(dǎo)，使交感神經(jīng)末梢釋放的NE減少，對(duì)NE的重?cái)z取增強(qiáng)，降低了NE的流失；還可以阻滯周?chē)男⊙軘U(kuò)張，減少回心血流量，降低外周血管阻力，使心臟的前后負(fù)荷同時(shí)降低；心臟交感神經(jīng)阻滯后，心率減慢，心肌收縮力降低，心肌氧耗量減少，心功能得以改善。同時(shí)NE釋放減少可以使心肌中NGF蛋白和mRNA增加，使心臟交感神經(jīng)失支配進(jìn)度減緩，從而影響交感神經(jīng)重構(gòu)[24]。

在急性心衰時(shí)，ACEI無(wú)法快速發(fā)揮作用，而β受體阻滯劑又有使用禁忌，TEA則能為這類(lèi)患者的搶救爭(zhēng)取寶貴的時(shí)間。對(duì)心衰患者行TEA后可迅速緩解患者心悸、氣短等癥狀，它起效快，且無(wú)β受體阻滯劑的負(fù)性肌力作用。TEA為常用的麻醉學(xué)技術(shù)，便于臨床推廣，因此有望在重度心力衰竭而常規(guī)內(nèi)科治療無(wú)效時(shí)廣泛應(yīng)用。

與β受體阻滯劑相比，TEA對(duì)心臟交感神經(jīng)的阻滯作用從理論上來(lái)說(shuō)更直接、徹底，也更迅速。但是，從整個(gè)心衰病程來(lái)看，它的遠(yuǎn)期療效和對(duì)患者預(yù)后的影響尚需長(zhǎng)期的、大樣本的臨床實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。

4.4 星狀神經(jīng)節(jié)阻滯療法（stellate ganglion block，SGB）

星狀神經(jīng)節(jié)是支配頭面部、頸部、上胸和上肢的主要交感神經(jīng)節(jié)，它由第7、8頸交感神經(jīng)節(jié)（頸下交感神經(jīng)節(jié)）與第1胸交感神經(jīng)節(jié)融合而成，又稱(chēng)頸胸交感神經(jīng)節(jié)，位于頸部血管鞘的后方，被疏松的蜂窩組織和脂肪組織所包裹。SGB是將局麻藥注入頸部含星狀神經(jīng)節(jié)的疏松結(jié)締組織內(nèi)，阻滯交感神經(jīng)的方法。支配心臟的交感神經(jīng)起于脊髓胸1～5灰質(zhì)側(cè)角神經(jīng)元，在頸上、頸中神經(jīng)節(jié)、星狀神經(jīng)節(jié)換元后，通過(guò)節(jié)后神經(jīng)纖維支配心臟。

同樣是交感神經(jīng)節(jié)阻滯，但與硬膜外阻滯相比，SGB血流動(dòng)力學(xué)改變較小，操作較簡(jiǎn)單，危險(xiǎn)性更小。Mullenheim等[27]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中研究顯示，即使在心衰期SGB對(duì)血液動(dòng)力學(xué)的改變都很小，證明了SGB的安全性。Lobato等[28]臨床研究顯示，心臟的收縮和舒張功能在進(jìn)行右側(cè)SGB后顯著改變；而進(jìn)行左側(cè)SGB后心臟的整體和局部收縮功能沒(méi)有改變，雖然等容舒張時(shí)間延長(zhǎng)了，但沒(méi)有顯著性差異。

4.5 去腎臟交感神經(jīng)術(shù)（renal sympathetic denervation，RDN）

RDN是指以各種手段選擇性地?fù)p毀腎交感神經(jīng)纖維，降低全身交感神經(jīng)興奮性以治療疾病的方法。RDN幾年前被認(rèn)為對(duì)頑固性高血壓的治療有著光明的前景，盡管SYMPLICITY-HTN-3試驗(yàn)的陰性結(jié)果讓許多人大感失望，但是也有人對(duì)該實(shí)驗(yàn)提出許多置疑，很多人依舊看好RDN的前景。目前，人們已經(jīng)開(kāi)始關(guān)注RDN在慢性腎臟病、充血性心力衰竭、交感神經(jīng)介導(dǎo)的心律失常、阻塞性睡眠呼吸暫停、多囊卵巢綜合征等以交感神經(jīng)興奮性增加為特點(diǎn)的疾病中的應(yīng)用。

雖然知道RDN可以通過(guò)降低全身交感神經(jīng)興奮性來(lái)對(duì)心衰患者產(chǎn)生治療作用，但其中的詳細(xì)機(jī)制仍不甚明了，多個(gè)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察到去腎神經(jīng)對(duì)心功能的有益作用，如提高左心室射血分?jǐn)?shù)、減輕心肌纖維化、減輕左心室肥厚等，這些變化可能涉及了鈣離子通路和神經(jīng)內(nèi)分泌代謝的改善。

當(dāng)前階段，關(guān)于RDN對(duì)心衰患者治療效果的臨床報(bào)道較少，但是目前已知有幾個(gè)專(zhuān)門(mén)針對(duì)左心室射血分?jǐn)?shù)正常心衰患者的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，如 DIASTOLE（NCT01583681）和RDT-PEF（NCT 01840059）等，我們期待這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果對(duì)RDN的臨床應(yīng)用的推廣能有所幫助[29]。

RDN治療以交感神經(jīng)興奮性增高為病理生理基礎(chǔ)的疾病具有相當(dāng)堅(jiān)實(shí)的理論依據(jù)，但是，目前關(guān)于RDN對(duì)心衰有效性的研究還只是處于初步探索階段，還沒(méi)有長(zhǎng)期的、大樣本的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)[30]。RDN是否能夠改變心衰的疾病進(jìn)程，仍有待大規(guī)模、長(zhǎng)期、以死亡率為終點(diǎn)的隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)驗(yàn)證。

綜上所述，心衰的發(fā)生、發(fā)展與SNS密切相關(guān)，SNS過(guò)度激活可引發(fā)一系列心臟病理生理變化，導(dǎo)致心功能惡化，最終形成惡性循環(huán)，致人死亡；心衰患者心臟交感神經(jīng)重構(gòu)可引起心肌電生理的異質(zhì)性，導(dǎo)致心律失常、猝死的發(fā)生。因此，對(duì)心衰與SNS之間的聯(lián)系的探索對(duì)臨床治療心衰患者具有重要意義。目前，通過(guò)干預(yù)交感神經(jīng)治療心衰的許多方法仍處于初步探索階段，缺乏長(zhǎng)期的、大樣本的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證，但是隨著基礎(chǔ)研究的深入以及臨床研究的開(kāi)展，我們有理由相信這些治療方法將會(huì)給廣大心衰患者帶來(lái)福音。

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（收稿日期：2017-10-24 本文編輯：張瑜杰）