實(shí)驗(yàn)性家兔頸動脈粥樣硬化模型中頸動脈I/M值與腎動脈粥樣硬化的相關(guān)性研究

陳徐亮　周野　楊鵬麟

[摘要] 目的 分析實(shí)驗(yàn)性家兔頸動脈粥樣硬化模型中頸動脈內(nèi)膜/中膜（I/M）比值變化與腎動脈粥樣硬化的相關(guān)性。 方法 將48只家兔以隨機(jī)數(shù)字表法分為空白組、對照組、模型組，各16只?？瞻捉M不給予任何干預(yù)，維持喂飼基礎(chǔ)飼料；對照組給予高脂飼料120 g/d；模型組給予高脂飼料飼養(yǎng)7 d后，于禁食（不禁水）12 h后實(shí)施頸動脈內(nèi)膜空氣干燥術(shù)使其成為雙側(cè)頸動脈粥樣硬化模型。獲取所有家兔雙側(cè)手術(shù)段頸動脈、腎動脈標(biāo)本，常規(guī)石蠟包埋、切片、HE染色后分析I/M值，并在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時測定血清三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、C反應(yīng)蛋白（CRP）水平，分析尿微量白蛋白/尿肌酐（UACR）比值，并進(jìn)行相關(guān)性分析。 結(jié)果 空白組家兔頸動脈、腎動脈光鏡下HE染色正常；對照組頸動脈可見輕微內(nèi)膜增生，腎動脈僅可見輕度增生狹窄，但無明顯脂質(zhì)沉積；模型組頸動脈內(nèi)膜明顯增生增厚，內(nèi)膜下大量泡沫細(xì)胞堆積，腎動脈內(nèi)膜廣泛顯著增生，血管內(nèi)徑嚴(yán)重狹窄，高倍鏡下可見增厚內(nèi)膜為泡沫細(xì)胞堆積。與空白組比較，對照組和模型組家兔頸動脈、腎動脈I/M值均明顯升高，血清TG、TC、CRP及UACR均明顯升高，且模型組家兔頸動脈、腎動脈I/M值及血清TG、TC、CRP、UACR均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。家兔頸動脈粥樣硬化模型頸動脈I/M值與腎動脈I/M值、CRP、UACR呈正相關(guān)（P < 0.05），與TG、TC相關(guān)性不明顯（P > 0.05）。 結(jié)論 頸動脈粥樣硬化可促進(jìn)腎動脈粥樣硬化發(fā)生，可能與機(jī)體炎性反應(yīng)、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、腎臟血管病變等有關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 家兔；頸動脈粥樣硬化；內(nèi)膜/中膜比值；腎動脈粥樣硬化；相關(guān)性

[中圖分類號] R543.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）04（b）-0012-05

Study on the correlation between the carotid I/M ratio and renal atherosclerosis in experimental rabbit carotid atherosclerosis models

CHEN Xuliang ZHOU Ye YANG Penglin

Department of Cardiovascular Medicine， the Second Hospital Affiliated to Wenzhou Medical University， Zhejiang Province， Wenzhou 325000， China

[Abstract] Objective To analyze the correlation between the change in carotid intima / media membrane （I/M） ratio and renal atherosclerosis in experimental rabbit carotid atherosclerosis models. Methods Forty-eight rabbits were randomly divided into the blank group， the control group and the model group by the random number table method， with 16 rabbits in each group. The blank group was not given any intervention， which was given basal feed. The control group was given high-fat diet of 120 g/d. The model group was given 7 d of high-fat diet and then the rabbits were changed into bilateral carotid atherosclerosis models through carotid intima air drying after 12 h of fasting （without fasting water）. The bilateral operative carotid arteries and renal artery specimens of all rabbits were obtained to analyze the I/M ratio after routine paraffin embedding， sectioning and HE staining. Serum levels of triglyceride （TG）， total cholesterol （TC） and C-reactive protein （CRP） were determined at the end of the experiment. Urinary microalbumin / urine creatinine （UACR） was analyzed and correlation analysis was performed. Results HE staining under light microscope was normal in the carotid artery and renal artery of rabbits in the blank group. In the control group， there was slight intimal hyperplasia in the carotid artery and slight hyperplasia and stenosis in the renal artery， without obvious lipid deposition. In the model group， there was obviously proliferated and thickened carotid intima， a large number of foam cells accumulated in the intima， extensively proliferated intima of the renal artery and seriously narrowed vessels， and thickened intima was accumulated foam cells at high magnification. Compared with the blank group， the carotid artery， renal artery I/M ratio in the control group and model group were significantly increased， serum TG， TC， CRP and UACR were significantly increased， and the carotid artery， renal artery I/M ratio and serum TG， TC， CRP and UACR in the model group were significantly higher than those of control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The I/M ratio of carotid artery in rabbit carotid atherosclerosis models was positively correlated with the I/M ratio of renal artery， CRP and UACR （P < 0.05）， but there was no significant correlation with TG or TC （P > 0.05）. Conclusion Carotid atherosclerosis can promote the occurrence of renal atherosclerosis， which may be related to inflammatory reactions， vascular endothelial cell injury and renal vascular diseases.

[Key words] Rabbit； Carotid atherosclerosis； Intima / media membrane ratio； Renal atherosclerosis； Correlation

動脈粥樣硬化一般指某些部位內(nèi)膜下脂質(zhì)沉積（伴平滑肌細(xì)胞增殖、纖維基質(zhì)成分增加）引起的管壁增厚、變硬及管腔狹窄病變[1]，其主要累及全身主動脈、頸動脈、腦動脈、腎動脈等大中型彈力動脈、肌彈力動脈，是導(dǎo)致臨床多種心血管疾?。X梗死、冠心病等）發(fā)生的獨(dú)立危險因素[2]。其中頸動脈作為粥樣硬化最常見病變部位之一，近年來臨床發(fā)生率居高不下。因其處于淺表位置，易被B超、CT、MRI等檢查發(fā)現(xiàn)并確診。國內(nèi)外已有學(xué)者[3-5]針對頸動脈粥樣硬化與全身其他部位血管如主動脈、腦動脈、冠狀動脈、股動脈等的粥樣硬化之間的關(guān)系展開相關(guān)研究，并證實(shí)頸動脈粥樣硬化與全身動脈粥樣硬化幾乎都有一定的相關(guān)性，但其仍處于初步研究階段，動物實(shí)驗(yàn)相對不足，尤其是其與腎動脈內(nèi)膜/中膜（intima/media membrane，I/M）關(guān)系的文獻(xiàn)報道相對較少。為此，本研究采用頸動脈空氣干燥法制作家兔頸動脈粥樣硬化模型，對比分析不同模型家兔頸、腎動脈I/M比值及其他生化指標(biāo)，并分析頸、腎動脈I/M的相關(guān)性，以期進(jìn)一步充實(shí)臨床實(shí)驗(yàn)，并為動脈粥樣硬化的臨床研究與防治提供一定的理論基礎(chǔ)。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動物

選取48只SPF級雄性日本大耳白兔（JW兔，溫州醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心提供，合格證號：0035204），體重2.0～2.5 kg，平均（2.20±0.14）kg，均為4月齡，一般狀態(tài)良好，皮毛光澤，進(jìn)食與活動正常，均于實(shí)驗(yàn)室適應(yīng)性喂養(yǎng)7 d，適應(yīng)性喂養(yǎng)的條件以青菜、植物根莖葉等青粗飼料喂養(yǎng)，溫度10～15℃，濕度65%～80%。動物的使用經(jīng)溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院倫理委員會審核通過。

1.2 主要試劑及儀器

總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）（化學(xué)純）購自上海博光生物科技有限公司，批號為080102、081108；C反應(yīng)蛋白（CRP）測定試劑盒購自杭州伊利康生物公司，批號為031008；HE染色試劑來源于溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院病理科，批號為090812；AngⅡ放免檢測試劑盒購自北京原子高科股份有限公司，批號為110205。儀器包括Olympus PM10-SP-35光學(xué)顯微鏡、LD4-2A臺式離心機(jī)、羅氏Modular全自動生化分析儀、LumiStation-1500L型單管陣列式化學(xué)發(fā)光儀。

1.3 方法

1.3.1 分組方法 將48只家兔以隨機(jī)數(shù)字表法分為空白組、對照組、模型組三組，各16只。空白組不給予任何干預(yù)，維持喂飼基礎(chǔ)飼料。對照組給予高脂飼料120 g/d，連續(xù)喂飼10周，飲水不限；高脂飼料配方由87%基礎(chǔ)飼料、2%膽固醇、8%豬油及2%蛋黃粉組成。模型組在給予高脂飼料喂養(yǎng)的基礎(chǔ)上加頸動脈內(nèi)膜空氣干燥術(shù)造成家兔雙側(cè)頸動脈粥樣硬化模型。

1.3.2 家兔雙側(cè)頸動脈粥樣硬化模型建立方法 參考文獻(xiàn)[6-7]實(shí)施頸動脈內(nèi)膜空氣干燥術(shù)，模型組家兔給予高脂飼料飼養(yǎng)7 d后，于術(shù)前12 h時給予禁食（不禁水），先給予3%戊巴比妥靜脈麻醉和常規(guī)頸部脫毛消毒；然后自頸部正中作切口，鈍性分離，使兩側(cè)頸總動脈暴露良好，鈍性分離右側(cè)頸總動脈至頸總動脈分叉前1 cm處（長約2 cm），兩側(cè)分別以動脈夾臨時夾閉。接下來以皮試針頭（皮試針頭連接抽有生理鹽水的注射器）平行于血管縱軸方向穿刺進(jìn)入以阻斷血管，注入生理鹽水灌洗血管腔，其次以皮試針頭向夾閉段的頸總動脈行空氣干燥術(shù)，150 mL/min干燥10 min，干燥后重新注入生理鹽水，拔出皮試針頭并松開動脈夾，恢復(fù)頸總動脈的血流，給予常規(guī)止血輕壓；最后以上述方法對左側(cè)頸動脈實(shí)施空氣干燥術(shù)，完成后給予青霉素局部抗感染，縫合切口，建模完成。以內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙及變性、內(nèi)膜明顯增生為造模成功。見圖1。

1.4 病理標(biāo)本獲取

三組家兔均放血處死，獲取雙側(cè)手術(shù)段（空白度、對照組以模型組對應(yīng)位置為參考）頸動脈各0.5 cm，距兩側(cè)腎動脈起始處約0.5 cm各取1段0.3 cm長的腎動脈，生理鹽水沖洗后置于4%的多聚甲醛中固定24 h（4℃，pH 7.4），石蠟包埋后切片（厚度4 μm），常規(guī)HE染色。

1.5 腎動脈I/M值測定

將HE染色處理后的病理標(biāo)本通過Image pro plus 6.0軟件分析I/M值。頸動脈、腎動脈每個切面在顯微鏡下均任意取10個視野測I/M值后取平均數(shù)表示該切面的頸動脈、腎動脈I/M值，再次取左右兩側(cè)I/M值的平均數(shù)作為此家兔最終的頸動脈、腎動脈I/M值。

1.6 生化指標(biāo)測定

三組家兔均在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時（第10周末，但在處死前）經(jīng)耳緣靜脈采血2 mL，3000 r/min離心處理5 min（離心半徑15 cm），采用全自動生化分析儀測定血清TG、TC水平，以酶聯(lián)免疫吸附法測定CRP水平。同時，取家兔禁食8 h后尿液，采用化學(xué)發(fā)光儀和酶促化學(xué)發(fā)光法檢測尿微量白蛋白、尿肌酐水平，分析尿微量白蛋白/尿肌酐（UACR）。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

研究數(shù)據(jù)選用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 19.0分析和處理，計量資料采取均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間頸動脈、腎動脈I/M值、血脂水平、CRP、UACR等對比進(jìn)行t、F檢驗(yàn)；采用Pearson相關(guān)系數(shù)來評價家兔頸動脈粥樣硬化模型頸動脈I/M值與腎動脈I/M值、血脂水平、CRP、UACR的關(guān)系；以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病理及頸動脈、腎動脈I/M值結(jié)果

空白組家兔頸動脈、腎動脈單層內(nèi)皮細(xì)胞完整，中層平滑肌細(xì)胞排列整齊，內(nèi)膜光滑；對照組頸動脈可見輕微內(nèi)膜增生，腎動脈僅可見輕度增生狹窄，但無明顯脂質(zhì)沉積；模型組頸動脈內(nèi)膜明顯增生增厚，內(nèi)膜下大量泡沫細(xì)胞堆積，腎動脈內(nèi)膜廣泛顯著增生，血管內(nèi)徑嚴(yán)重狹窄，高倍鏡下可見增厚內(nèi)膜泡沫細(xì)胞堆積。見圖2。與空白組比較，對照組和模型組家兔頸動脈、腎動脈I/M值均明顯升高，且模型組家兔頸動脈、腎動脈I/M值均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 生化指標(biāo)測定結(jié)果

實(shí)驗(yàn)結(jié)束時，與空白組比較，對照組和模型組家兔血清TG、TC、CRP及UACR均明顯升高，且模型組家兔血清TG、TC、CRP及UACR明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 相關(guān)性分析結(jié)果

家兔頸動脈粥樣硬化模型頸動脈I/M值與腎動脈I/M值、CRP、UACR呈正相關(guān)（r = 0.36、0.44、0.69，均P < 0.05），與TG、TC無明顯相關(guān)性（r = 0.28、0.25， 均P > 0.05）。

3 討論

頸動脈粥樣硬化是全身動脈粥樣硬化的主要表現(xiàn)之一，其發(fā)生的影響因素包括高齡、脂質(zhì)、血糖代謝紊亂、神經(jīng)體液調(diào)節(jié)異常、血流動力學(xué)變異等，是導(dǎo)致冠心病的主要病因[8-9]。腎臟在機(jī)體的幾個重要的臟器中比較獨(dú)特，對灌注壓減少過程中缺氧的組織具有保護(hù)作用，而腎動脈粥樣硬化可導(dǎo)致腎動脈狹窄甚至完全閉塞，累及腎動脈開口及近段，并呈進(jìn)行性加重，最終引起腎血管性高血壓、腎功能損害甚至終末期腎病或腎功能衰竭[10]。故近幾年來對于動脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制及防治策略的研究和探討一直是國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界的熱門話題，而目前關(guān)于頸動脈粥樣硬化與腎動脈粥樣硬化的關(guān)系報道極為少見，國內(nèi)僅有少量報道，如張若青等[11]的報道明確指出，頸動脈與冠脈、腎動脈粥樣硬化之間存在共同的危險因素；周葉等[12]的研究結(jié)果顯示頸動脈粥樣硬化預(yù)測腎動脈狹窄的靈敏度較高，特異度偏低。而國外早期就有學(xué)者[13]分析指出，頸動脈、腎動脈粥樣硬化之間存在共同的危險因素，如血脂代謝異常、內(nèi)皮血管損傷等；Hoke等[14]證實(shí)無癥狀頸動脈粥樣硬化患者的腎功能與正常人相比存在損傷，且可導(dǎo)致患者遠(yuǎn)期死亡率增加；而Geraci等[15]的近期研究明確證實(shí)高血壓頸動脈粥樣硬化與腎動脈粥樣硬化關(guān)系密切，主要體現(xiàn)在其明顯影響患者的脈壓及腎臟血流動力學(xué)。

在以往研究基礎(chǔ)上，為進(jìn)一步明確二者的關(guān)系，本研究將48只家兔隨機(jī)分為空白組、對照組、模型組，各16只，空白組不給予任何干預(yù)，對照組給予高脂飼料，模型組在給予高脂飼料基礎(chǔ)上加頸動脈內(nèi)膜空氣干燥術(shù)造成雙側(cè)頸動脈粥樣硬化模型。分析結(jié)果顯示，空白組家兔頸動脈、腎動脈光鏡下HE染色正常，對照組頸動脈可見輕微內(nèi)膜增生，腎動脈僅可見輕度增生狹窄，但無明顯脂質(zhì)沉積；模型組頸動脈內(nèi)膜明顯增生增厚，內(nèi)膜下大量泡沫細(xì)胞堆積，腎動脈內(nèi)膜廣泛顯著增生，血管內(nèi)徑嚴(yán)重狹窄，高倍鏡下可見增厚內(nèi)膜為泡沫細(xì)胞堆積。提示頸動脈粥樣硬化模型組家兔除了頸動脈發(fā)生病理變化外，腎動脈亦出現(xiàn)內(nèi)膜增生、內(nèi)徑狹窄等病變。同時，空白組、對照組、模型組家兔頸動脈I/M值、腎動脈I/M值依次明顯升高，提示頸動脈、腎動脈粥樣硬化存在一定關(guān)系。為進(jìn)一步證實(shí)這一觀點(diǎn)，本研究在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時檢測三組血清TG、TC、CRP及UACR，發(fā)現(xiàn)與空白組、對照組相比，模型組家兔血清TG、TC、CRP及UACR明顯升高，其中TG、TC為血脂指標(biāo)，可反映家兔經(jīng)過10周喂飼后血脂代謝情況；CRP為非特異性的炎癥標(biāo)志物，大量臨床研究證實(shí)其在動脈粥樣硬化病灶和血清中都有明顯升高[16-19]，宋筱靚等[20]認(rèn)為，CRP與動脈粥樣硬化的存在和嚴(yán)重性有明顯相關(guān)性，其水平的下降從某種程度上能反映抗動脈粥樣硬化的效果。而UACR除了可反映腎臟血管早期病變以外，還可用于評估全身血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷情況，而腎動脈粥樣硬化患者長期處于腎動脈狹窄狀態(tài)下易導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷，內(nèi)皮細(xì)胞表面受體結(jié)合促使血管內(nèi)皮通透性增加，導(dǎo)致血管舒張功能降低，血管壁結(jié)構(gòu)、功能受損[21-23]。經(jīng)過相關(guān)性分析，本研究發(fā)現(xiàn)家兔頸動脈粥樣硬化模型頸動脈I/M值與腎動脈I/M值、CRP、UACR呈正相關(guān)，與TG、TC相關(guān)性不明顯，推斷頸動脈粥樣硬化可能促使機(jī)體發(fā)生炎性反應(yīng)，加速血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，誘發(fā)腎臟血管病變，從而導(dǎo)致腎動脈粥樣硬化的發(fā)生風(fēng)險增高。此外，本研究中頸動脈I/M值與TG、TC水平相關(guān)性不明顯，主要與對照組、模型組喂飼相同有關(guān)，但并不排除血脂異常對腎動脈粥樣硬化的發(fā)生無影響。

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（收稿日期：2017-12-21 本文編輯：張瑜杰）