洛鉑聯(lián)合放療同步治療局部晚期鼻咽癌的劑量探索及驗(yàn)證研究

劉芳，王茜茜，梁嵐青，蔡博寧，楊微，閆茂慧，王瑤，曲寶林

在局部晚期鼻咽癌治療中，順鉑(cisplatin，DDP)3周方案同步放化療(concurrent chemoradiotherapy，CCRT)是美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南循證醫(yī)學(xué)最高證據(jù)[1-2]，但DDP較強(qiáng)的致嘔性、腎毒性限制了其臨床應(yīng)用。洛鉑在多種實(shí)體瘤中取得了良好的療效[3-7]，但同步放療時(shí)洛鉑的最佳劑量及療效尚未見(jiàn)報(bào)道。因此，我們以接受一線治療的局部晚期鼻咽癌患者作為研究對(duì)象，在給予多西紫杉醇加洛鉑誘導(dǎo)2個(gè)周期后，再予以單藥洛鉑3周方案聯(lián)合放療同步治療，以探討洛鉑的最佳劑量，并初步驗(yàn)證該推薦劑量的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2014年7月－2015年4月在解放軍總醫(yī)院經(jīng)病理檢測(cè)為鼻咽癌的患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)為：①初次治療經(jīng)病理確診的鼻咽癌患者，2010 UICC分期Ⅲ-ⅣA、ⅣB期，有可測(cè)量的病灶；②年齡18～65歲；③行為狀態(tài)評(píng)分(Karnofsky performance status，KPS)≥80分，生存預(yù)期≥6個(gè)月；④無(wú)嚴(yán)重心、肺、肝、腎等重要器官功能障礙，白細(xì)胞(white blood cell，WBC)≥4.0×109/L，血小板PLT≥100×109/L，血紅蛋白(hemoglobin，Hb)≥120g/L；⑤簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)為：①既往已行其他抗腫瘤治療，包括化療、放療、手術(shù)；②治療前發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③已知或懷疑對(duì)化療藥物DDP過(guò)敏，或圍產(chǎn)期女性；④主要器官功能障礙，如失代償性心、肺、腎、肝衰竭，無(wú)法耐受放化療；⑤不同意簽署知情同意書(shū)；⑥有人格或精神疾患，無(wú)民事行為能力或限制民事行為能力者。中止標(biāo)準(zhǔn)為：①患者要求退出；②對(duì)臨床研究藥物過(guò)敏者；③試驗(yàn)中發(fā)生嚴(yán)重不良事件或嚴(yán)重不良反應(yīng)；④試驗(yàn)中病情進(jìn)展；⑤研究者認(rèn)為受試者有必要退出該項(xiàng)研究。共入組18例經(jīng)病理檢測(cè)為鼻咽癌的患者進(jìn)行劑量爬坡試驗(yàn)。其中男15例，女3例，年齡18～65歲(中位年齡43歲)。根據(jù)2010 UICC對(duì)18例鼻咽癌患者進(jìn)行分期，其中Ⅲ期9例，ⅣA期5例，ⅣB期4例。確定最大耐受劑量后，根據(jù)過(guò)往臨床經(jīng)驗(yàn)選取30例患者進(jìn)行初期臨床驗(yàn)證，通過(guò)2010 UICC分期標(biāo)準(zhǔn)對(duì)30例鼻咽癌患者進(jìn)行分期，其中Ⅲ期患者16例，Ⅳ期患者14例，男26例，女4例，年齡18～72歲(中位年齡43歲)，KPS≥80分。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 所有患者治療前1周內(nèi)完成病史采集、KPS評(píng)分、體檢，進(jìn)行鼻咽鏡、鼻咽部核磁共振、胸部腹部CT、骨掃描、淺表淋巴結(jié)以及心電圖檢查，血常規(guī)、肝腎功等相關(guān)檢查。

1.2.2 放射治療方案 患者取仰臥位，采用熱塑頭肩一體面罩固定頭頸部，在Philips螺旋CT(BrillianceTMCT Big Bore)下模擬定位，層厚3mm。靶區(qū)勾畫(huà)將CT或MRI可見(jiàn)病變定義為鼻咽部原發(fā)腫瘤(GTVnx)和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)(GTVnd)，GTVnx外擴(kuò)3～5mm命名為pGTVnx；GTVnd外擴(kuò)3mm命名為pGTVnd，高危區(qū)及淋巴引流區(qū)分別予以勾畫(huà)。處方劑量：pGTVnx及pGTVnd 67.5Gy/30F，高危臨床靶區(qū)(CTV1)60Gy/30F，低危臨床靶區(qū)(CTV2)54Gy/30F，5次/周。放療1.80～2.25Gy/次，5次/周，共67.5Gy。

1.2.3 化療方案 化療方案采用誘導(dǎo)加同步放化療，泰索帝75mg/m2+洛鉑30mg/m2誘導(dǎo)2周期，第3周期單藥洛鉑+放療同步放化療，按照劑量爬坡應(yīng)用洛鉑劑量，放療第1天靜脈滴注，21d為1個(gè)周期，同步放療用藥2個(gè)周期。

1.2.4 近期療效、毒副反應(yīng)以及劑量限制性毒性(dose limiting toxicities，DLT)判定標(biāo)準(zhǔn) 所有患者在研究結(jié)束1個(gè)月后復(fù)查鼻腔核磁共振、淺表淋巴結(jié)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。根據(jù)1998年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(complete response，CR)，部分緩解(partial response，PR)，穩(wěn)定(stable disease，SD)和進(jìn)展(progressive disease，PD)。急性放射性損傷標(biāo)準(zhǔn)放療采用RTOG/EORCT急性放射反應(yīng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(1995年)，化療采用NCI普通毒性標(biāo)準(zhǔn)。此試驗(yàn)中DLT定義為：①血液學(xué)毒性：在粒細(xì)胞集落刺激因子(colony stimulating factor，CSF)支持的前提下出現(xiàn)，WBC/中性粒細(xì)胞(ANC)減少Ⅲ度或者Ⅵ度≥7d或Ⅲ度中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱(febrile neutropenia，F(xiàn)N)；Ⅲ度或者Ⅵ度PLT減少或HB減少。②非血液學(xué)毒性：Ⅲ度或者Ⅵ度放射性口腔黏膜炎；Ⅲ度以上肝腎損傷；Ⅵ度惡心、嘔吐。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

1.3.1 洛鉑劑量爬坡 采用改良Fibonacci劑量爬坡法[8]，按照劑量等級(jí)從低到高順序入組受試者，每組3例。初始劑量為25mg/m2，每組遞增5mg/m2直至達(dá)到最大耐受劑量(maximum tolerated dose，MTD)，同一受試者不進(jìn)行劑量遞增。在每一個(gè)劑量等級(jí)，先入組3例受試者，若3例中均未出現(xiàn)DLT，則進(jìn)入下一劑量等級(jí)；若出現(xiàn)1例DLT，則該劑量等級(jí)追加入組3例受試者；若后3例中均未出現(xiàn)DLT，則進(jìn)入下一劑量等級(jí)；若前3例中出現(xiàn)2例及2例以上的DLT，或后3例出現(xiàn)1例或1例以上的DLT，則劑量爬坡必須終止，MTD判定為上一劑量等級(jí)。此試驗(yàn)中DLT定義為：①出現(xiàn)血液學(xué)毒性，在CSF支持的前提下出現(xiàn)WBC/ANC減少Ⅲ度≥7d或者Ⅵ度≥7d或Ⅲ度FN；Ⅲ度或者Ⅵ度PLT減少或HB減少。②非血液學(xué)毒性，Ⅲ度或者Ⅵ度放射性口腔黏膜炎；Ⅱ度以上肝腎功能損傷；Ⅵ度惡心、嘔吐。

1.3.2 臨床驗(yàn)證 根據(jù)劑量爬坡試驗(yàn)確定的推薦劑量，選取30例局部晚期鼻咽惡性腫瘤患者進(jìn)行臨床驗(yàn)證試驗(yàn)，觀察臨床療效及毒副反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1 劑量爬坡

2.1.1 劑量耐受情況 從初始劑量25mg/m2開(kāi)始爬坡，分別進(jìn)行了25、30、35、40、45mg/m2共5個(gè)劑量組的試驗(yàn)。當(dāng)劑量爬坡到45mg/m2，組內(nèi)1例患者出現(xiàn)Ⅲ度ANC伴發(fā)熱，停止增加劑量，于同一劑量組再入3例患者，其中1例患者出現(xiàn)Ⅲ級(jí)口腔黏膜炎延遲放療，1例患者出現(xiàn)Ⅲ度ANC減少伴發(fā)熱(表1)。

表1 洛鉑劑量爬坡結(jié)果Tab.1 The acute toxicities in lobaplatin dose escalation

2.1.2 最大耐受劑量 根據(jù)改良Fibonacci劑量爬坡法，劑量爬至45mg/m2，試驗(yàn)及拓展試驗(yàn)組6例受試者中有3例出現(xiàn)DLT，因此，最大耐受劑量為前一級(jí)劑量，確定為40mg/m2。選擇30例Ⅲ-Ⅳ期局部晚期鼻咽惡性腫瘤患者，按40mg/m2進(jìn)行臨床驗(yàn)證，評(píng)價(jià)藥物療效及不良反應(yīng)。

2.2 不良反應(yīng)

2.2.1 劑量爬坡不良反應(yīng) 劑量爬坡18例患者接受2個(gè)療程同期放化療，共3例患者出現(xiàn)Ⅲ度以上不良反應(yīng)。主要不良反應(yīng)為：WBC減少發(fā)生率38.9%(7例)；ANC減少發(fā)生率44.4%(8例)，其中2例患者出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ度ANC減少伴發(fā)熱；HB減少發(fā)生率83.3%(15例)，均為Ⅰ-Ⅱ級(jí)；PLT減少發(fā)生率44.4%(8例)，均為Ⅰ-Ⅱ級(jí)。惡心發(fā)生率為72.2%，嘔吐發(fā)生率27.8%，主要為Ⅰ級(jí)，應(yīng)用止吐藥物后可控制，未影響治療?？谇火つぱ装l(fā)生率為100%(18例)，但多數(shù)較輕微，1例患者出現(xiàn)Ⅲ級(jí)口腔炎延遲放療。無(wú)腎損害及神經(jīng)炎毒性出現(xiàn)。

2.2.2 臨床驗(yàn)證不良反應(yīng) 30例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)：ANC減少發(fā)生率53.4%(16例)，其中10%患者出現(xiàn)Ⅲ度ANC減少，2例FN，予以升白細(xì)胞藥物及靜脈抗生素治療后正常；HB下降均為Ⅰ-Ⅱ級(jí)，發(fā)生率為60.0%；PLT下降，約占46.6%，但多為Ⅰ-Ⅱ度，僅1例(3.3%)患者表現(xiàn)為Ⅲ-Ⅳ減低，予以皮下肌注血小板生成素后緩解；惡心發(fā)生率為86.7%，均為Ⅰ-Ⅱ級(jí)；嘔吐發(fā)生率33.3%，僅10%為Ⅱ級(jí)?？谇火つぱ装l(fā)生率為100%，大多數(shù)為Ⅰ-Ⅱ度，3例患者因Ⅲ級(jí)口腔黏膜炎延遲放療(表3)。

2.3 近期療效觀察 所有患者均在放療結(jié)束后1個(gè)月及3個(gè)月進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，復(fù)查包括對(duì)鼻竇MRI、淺表淋巴結(jié)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。按RECIST標(biāo)準(zhǔn)[9]進(jìn)行近期及遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)。30例患者同步放化療3個(gè)月的療效評(píng)價(jià)：CR 23例，PR 5例，SD 2例，有效率達(dá)93.3%。

表2 30例驗(yàn)證試驗(yàn)患者毒副反應(yīng)情況[例(%)]Tab.2 The adverse reactions of 30 cases in verification trial[n(%)]

3 討 論

螺旋斷層放療治療技術(shù)的高效、低毒性在鼻咽癌中得到證實(shí)，但中晚期鼻咽癌療效一直徘徊在50%～70%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和局部區(qū)域復(fù)發(fā)是治療失敗的主要原因[3-4]。鼻咽癌同步放化療已經(jīng)成為中晚期鼻咽癌治療的研究熱點(diǎn)[8]，含鉑類化療藥物的誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療為局部晚期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式之一[4-5]。

DDP是治療中晚期鼻咽癌的經(jīng)典一線藥物，但因DDP胃腸道反應(yīng)重，且頭頸部腫瘤部位特殊，放化療加重營(yíng)養(yǎng)不良，生活質(zhì)量下降，治療耐受性降低；而洛鉑為第三代鉑類，前期臨床試驗(yàn)證實(shí)單藥洛鉑對(duì)食管癌、乳腺癌多種實(shí)體腫瘤有效，療效類似或優(yōu)于DDP及卡鉑[7,9-12]。然而，洛鉑聯(lián)合放療治療局部晚期鼻咽癌的安全性及有效性鮮見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道，同步放化療聯(lián)合單藥洛鉑的劑量是否合理仍然值得商榷 。

本組18例鼻咽癌患者，共完成了5個(gè)劑量水平的爬坡試驗(yàn)，當(dāng)劑量爬坡至45mg/m2，6例受試者中，2例出現(xiàn)FN，1例Ⅲ級(jí)黏膜反應(yīng)導(dǎo)致放療中斷，化療延遲，此劑量級(jí)3例患者出現(xiàn)DLT，因此確定洛鉑MTD為40mg/m2，推薦洛鉑在同步放化療期間劑量為40mg/m2。

進(jìn)一步驗(yàn)證試驗(yàn)可知，洛鉑聯(lián)合放射治療有效率高達(dá)93.3%，與文獻(xiàn)報(bào)道療效相似[4]。洛鉑惡心嘔吐發(fā)生率低，僅33%的患者發(fā)生嘔吐，均為1～2級(jí)，明顯低于DDP致吐的發(fā)生率。DDP直接損害腎實(shí)質(zhì)，治療需大量水化，限制了老年患者及心功能不全患者的應(yīng)用，洛鉑無(wú)須水化，肝腎功能毒性少見(jiàn)，體現(xiàn)了特殊群體的安全性及有效性。口腔黏膜炎多為Ⅱ級(jí)，3.3%的患者出現(xiàn)Ⅲ黏膜反應(yīng)，推遲放療。

PLT減少是文獻(xiàn)報(bào)道的主要血液學(xué)不良反應(yīng)，洛鉑單藥推薦劑量為50mg/m2，聯(lián)合化療中推薦劑量30mg/m2，Ⅲ、Ⅳ級(jí)PLT減少的發(fā)生率分別為14.5%～44.0%，3.3%～9.1%[10-12]。推薦40mg/m2同步放化療驗(yàn)證試驗(yàn)中，PLT減少發(fā)生率為56.6%，并未發(fā)現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ級(jí)PLT減少，未影響放射治療進(jìn)程及療效。其他血液學(xué)毒性主要表現(xiàn)為粒細(xì)胞減少，多為Ⅰ-Ⅱ級(jí)，僅10%的患者出現(xiàn)Ⅲ級(jí)骨髓抑制，其中1例發(fā)生FN，常規(guī)予以粒細(xì)胞集落刺激因子及抗生素后繼續(xù)放療。因此，洛鉑聯(lián)合同步放化療毒副反應(yīng)輕，耐受性良好。

值得注意的是，由于本組患者進(jìn)行了2個(gè)周期雙藥誘導(dǎo)化療，存在化療藥物毒性蓄積，影響藥物同步放化療期間洛鉑單藥劑量的提高。且本研究病例數(shù)入組較少，長(zhǎng)期療效尚須進(jìn)一步隨訪，需要多中心、前瞻隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

[1]Lee N, Xia P, Quivey JM, et al. Intensity-modulated radiotherapy in the treatment of nasopharyngeal carcinoma: an update of the UCSF experience[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2002, 53(1):12-22.

[2]Cui D, Dai XK, Ma L, et al. A dosimetric comparison between helical tomotherapy and linear accelerator-based intensity modulated radiation therapy for nasopharyngeal carcinoma[J].Chin J Oncol, 2008,17(3):169-173. [崔迪, 戴相昆, 馬林, 等.鼻咽癌螺旋斷層放療與常規(guī)加速器調(diào)強(qiáng)放療的劑量學(xué)比較[J]. 中華放射腫瘤學(xué)雜志, 2008, 17(3): 169-173]

[3]Al-Sarrd M, LeBlane M, Girt PG, et al. Chemoradioltherapy versus radiotherapy in patients with advanced nasopharyngeal cancer: phase Ⅲ randomized intergroup study 0099[J]. J Clin Oncol, 1998, 16(4): 1310-1317.

[4]Chua DT, Ma J, Sham JS, et al. Long-term survival after cisplatin based induction chemotherapy and radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma: a pooled data analysis of two phaseⅢ trials[J]. J Clin Oncol, 2005, 23(6): 1l18-1124.

[5]Cooper JS. Concurrent chemotherapy and radiation therapy for advanced stage carcinoma of the nasopharynx[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2000, 48(5): 1277-1279.

[6]Voegeli R, Sehumacher W, Engel J, et al. D-19466, a new cyclobulane-platinum complex with antitumor activity[J]. J Cancer Res Clin Oncol, 1990, 116(5): 439-442.

[7]He AB, Luo YX, Wang Q, et al. The efficacy of lobaplatin combined with docetaxel versus docetaxel alone as the secondline treatment for advanced non-small cell lung cancer[J]. J Clin Oncol, 2012, 17(10): 923-926. [何安兵, 羅云秀, 王群, 等. 洛鉑聯(lián)合多西他賽與多西他賽單藥二線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的比較[J]. 臨床腫瘤學(xué)雜志, 2012, 17(10): 923-926].

[8]Tu YH, Li N, Gao SX, et al. Lapatinib induced cell cycle arrest and apoptosis in CNE-2Z cells[J]. Med J Chin PLA, 2015,40(7): 568-573. [屠彥紅, 李娜, 高士秀, 等. 拉帕替尼誘導(dǎo)人鼻咽癌CNE-2Z細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡觀察[J]. 解放軍醫(yī)學(xué)雜志, 2015, 40(7): 568-573.]

[9]Ratain MJ, Mick R, Schilsky RL, et al. Statistical and ethical issues in the design and conduct of phase I and II clinical trials of new anticancer agents[J]. J Natl Cancer Inst, 1993, 85(20):1637-1643.

[10]Lin Y, Chen JQ, Li JC, et al. Recent results of concurrent chemoradiotherapy with lobaplatin and paclitaxel in advanced esophageal carcinoma[J]. Cancer Res Clinic, 2012, 24(2): 105-107.

[11]Liu DL, Sun WL, Wu Y, et al. Clinical observation of combination regimen contains lobaplatin for advance metastatic breast cancer[J]. Chin Clin Oncol, 2013, 18(2): 129-132.

[12]Shi M, Lu LG, Fang WQ, et al. Roles played by chemolipiodolization and embolization in chemoembolization for Hepatocellular carcinoma: single-blind, randomized trial[J]. J Natl Cancer Inst,2013, 105(1): 59-68.