洛鉑的藥理學(xué)作用及其在卵巢癌中應(yīng)用的研究進(jìn)展

顏淑敏，楊炳

1遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州遵義563000；2遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院

由于卵巢位置特殊，導(dǎo)致卵巢癌早期診斷困難，多數(shù)患者就診時(shí)已發(fā)展至晚期，單純手術(shù)不能改善預(yù)后，術(shù)后需進(jìn)行輔助治療[1,2]。順鉑或卡鉑聯(lián)合紫杉醇化療是卵巢癌術(shù)后主要的治療手段[3]，但是臨床研究顯示順鉑可導(dǎo)致嚴(yán)重的胃腸道不良反應(yīng)及腎功能損害，卡鉑可導(dǎo)致嚴(yán)重骨髓抑制，很大程度上限制了其在臨床上的應(yīng)用[4]。研究顯示，雖然鉑類制劑聯(lián)合紫杉醇治療卵巢癌的完全緩解率高達(dá)75%，但患者最終因不良反應(yīng)、耐藥等問題導(dǎo)致2年內(nèi)復(fù)發(fā)率也高達(dá)70%，5年生存率無明顯改變[5]。因此，探索“高效、低毒、無交叉性耐藥”的鉑類藥物及其聯(lián)合方案，是提高卵巢癌患者療效的有效途徑之一。新型鉑類抗腫瘤藥物洛鉑已逐漸應(yīng)用于卵巢癌的治療，并取得了滿意療效。本文就洛鉑的藥理學(xué)作用及其在卵巢癌中的應(yīng)用作一綜述。

1 洛鉑的藥理學(xué)作用

1.1 化學(xué)結(jié)構(gòu) 洛鉑是在第1、2代鉑類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，將二氨基進(jìn)行“環(huán)丁烷修飾”，并且選用了穩(wěn)定性更高的離去基團(tuán)“乳酸”。在三圍空間構(gòu)成上，洛鉑為兩種非對(duì)映異構(gòu)體混合物，其中兩種結(jié)構(gòu)各占1/2，均可與DNA以共價(jià)鍵結(jié)合，且被平均分配在堿基對(duì)中，洛鉑這種化學(xué)結(jié)構(gòu)的特殊性使其抗癌作用較強(qiáng)[6]。

1.2 抗癌機(jī)制 現(xiàn)階段一致認(rèn)為，洛鉑的抗癌作用機(jī)制與順鉑相似，主要是通過影響DNA的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄，進(jìn)一步干擾腫瘤細(xì)胞周期，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡[7]。除了導(dǎo)致DNA損傷，洛鉑還會(huì)影響細(xì)胞特定基因表達(dá)[8]。

1.3 藥理學(xué)特點(diǎn) 洛鉑為乳酸合鉑[7]，可溶于水溶液、葡萄糖溶液等[9]多種溶解液中，尤其是在水溶液中的溶解度大、穩(wěn)定性好。洛鉑對(duì)高溫、光刺激的耐受性較好，且無禁忌接觸物品[10]。Andreas等[11]最先開展了洛鉑作用于卵巢癌的體外、體內(nèi)藥效學(xué)研究，系統(tǒng)比較了順鉑、卡鉑、洛鉑對(duì)體外培養(yǎng)卵巢癌細(xì)胞增殖的影響，結(jié)果顯示洛鉑具有與順鉑及卡鉑相似的抑瘤作用，且與兩者無交叉耐藥性。洛鉑被引入中國(guó)后，國(guó)內(nèi)學(xué)者相繼進(jìn)行了一系列有關(guān)洛鉑治療卵巢癌的藥效學(xué)研究。史健等[12]研究顯示，洛鉑半衰期長(zhǎng)、血漿清除率低，優(yōu)于文獻(xiàn)報(bào)道的國(guó)外同類產(chǎn)品，為洛鉑在國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用提供了重要的理論支持。研究表明，卵巢癌患者以20～60 mg/m2靜脈推注洛鉑，其游離洛鉑的標(biāo)準(zhǔn)化曲線下面積為4.47～17.49 μg/(L·h)時(shí)，血漿清除率最高達(dá)19.8 L/h，超過90%的藥物在6 h內(nèi)從尿中代謝，提示洛鉑對(duì)腎臟影響較小，無需水化[13]。因此，洛鉑具有良好的穩(wěn)定性，能快速起效，在腫瘤組織中的濃度較高而在血漿中的濃度較低，進(jìn)入體內(nèi)具有良好的選擇性；洛鉑的抗腫瘤活性與順鉑及卡鉑相似，單藥應(yīng)用可抑制腫瘤細(xì)胞增殖，聯(lián)合用藥時(shí)的抑制效果更為突出，且對(duì)順鉑不應(yīng)答的細(xì)胞株仍具有抑制作用[14]。

2 洛鉑在卵巢癌治療中的應(yīng)用

2.1 洛鉑在卵巢癌初次治療中的應(yīng)用 臨床前研究表明，洛鉑具有高效、低毒及不交叉耐藥等特點(diǎn)。洛鉑應(yīng)用于臨床后，學(xué)者們將其與經(jīng)典鉑類藥物順鉑及卡鉑進(jìn)行了對(duì)比。張昱等[15]對(duì)比分析了92例患者分別應(yīng)用紫杉醇聯(lián)合洛鉑或順鉑治療后的有效率及不良反應(yīng)，結(jié)果顯示兩種方案的治療效果相當(dāng)，但洛鉑組胃腸道癥狀更輕；表明洛鉑對(duì)初治卵巢癌患者具有較好的療效，且不良反應(yīng)輕，患者依從性提高，有利于積極配合后續(xù)治療。張雪梅等[16]觀察了紫杉醇聯(lián)合卡鉑或洛鉑的療效及血清CA125、HE4的變化趨勢(shì)，結(jié)果顯示洛鉑的治療效果與卡鉑相似，且紫杉醇聯(lián)合洛鉑治療的患者血清CA125、HE4下降幅度更大。因此，對(duì)于初次治療的卵巢癌患者，洛鉑的治療效果與經(jīng)典鉑類相似，但用藥過程中具有起效快、不良反應(yīng)小、患者可耐受等優(yōu)點(diǎn)。

2.2 洛鉑在復(fù)發(fā)性卵巢癌治療中的應(yīng)用 卵巢癌患者復(fù)發(fā)率較高，而多數(shù)復(fù)發(fā)患者對(duì)順鉑及卡鉑耐藥。Kavanag等[17]研究表明，洛鉑單藥治療鉑類敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌有效，而對(duì)鉑類不敏感的復(fù)發(fā)患者療效不佳。張晶晶等[18]研究顯示，洛鉑聯(lián)合多西他賽治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的總有效率為76.3%，顯著優(yōu)于單用洛鉑的52.6%，且單用洛鉑的不良反應(yīng)更大；表明多西他賽聯(lián)合洛鉑治療復(fù)發(fā)性卵巢癌安全、有效。徐蕾等[19]以初次治療失敗的73例患者為研究對(duì)象，分別給予吉西他濱聯(lián)合洛鉑(GL方案)與聯(lián)合順鉑(GP方案)進(jìn)行治療；結(jié)果表明，兩種方案治療初次治療失敗的卵巢癌療效相近，但GL方案不良反應(yīng)更少，安全性更高。

3 洛鉑在卵巢癌治療中存在的問題

3.1 給藥途徑 洛鉑治療卵巢癌的主要給藥途徑是靜脈給藥和腹腔灌注。靜脈給藥方便，能快速達(dá)到血藥濃度，對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的腫瘤也可發(fā)揮抗癌作用，但其療效依賴藥物的總劑量和劑量強(qiáng)度，因此全身毒性比較大[20]。卵巢癌具有腹腔內(nèi)廣泛種植轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，近年來許多學(xué)者一直在探索能提高藥效、減少不良反應(yīng)的給藥途徑。腹腔內(nèi)灌注藥物能直接與腫瘤接觸而發(fā)揮作用，起效快，可以最大限度地減少腹水，緩解腹脹癥狀，從而避免了傳統(tǒng)靜脈給藥起效慢、療效差、靜脈損傷等[21]。但腹腔灌注也有許多局限性：①反復(fù)穿刺會(huì)增加患者痛苦，長(zhǎng)期置管可增加感染風(fēng)險(xiǎn)；②具有誘發(fā)化學(xué)性腹膜炎、腹膜粘連及盆腹腔內(nèi)臟器致密粘連的可能，可能導(dǎo)致后續(xù)操作損傷臟器的風(fēng)險(xiǎn)增加；③對(duì)于癌灶較大的患者，腹腔灌注穿破腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)較高，甚至有可能導(dǎo)致腹腔內(nèi)擴(kuò)散。鑒于靜脈給藥和腹腔灌注各有利弊，有學(xué)者將兩者結(jié)合，各取其優(yōu)點(diǎn)，既可使卵巢癌的原發(fā)灶和腹腔內(nèi)種植轉(zhuǎn)移癌灶持續(xù)接觸高濃度抗癌藥物，又能通過靜脈到達(dá)瘤體內(nèi)部及腹腔外的轉(zhuǎn)移病灶內(nèi)，在保證血藥濃度的同時(shí)又可間斷提高血藥濃度峰值，從而發(fā)揮良好的抗癌作用[22,23]。

3.2 時(shí)辰選擇性化療 文獻(xiàn)報(bào)道，癌細(xì)胞增殖及DNA合成可能存在節(jié)律性，而細(xì)胞酶活性節(jié)律涉及細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的節(jié)律，是抗癌藥物時(shí)辰藥理學(xué)的主要影響因素[24]。目前的研究提示，卵巢癌細(xì)胞分裂增殖的高峰時(shí)相位于11∶00～15∶00[25]，而應(yīng)用順鉑或卡鉑時(shí)辰化療能顯著降低不良反應(yīng)，增加療效[26,27]。目前，關(guān)于洛鉑在卵巢癌的選擇性時(shí)辰給藥文獻(xiàn)報(bào)道非常少，尚需納入大量樣本進(jìn)一步證實(shí)洛鉑是否存在時(shí)辰藥理學(xué)現(xiàn)象，以期為卵巢癌患者在合理的時(shí)間點(diǎn)輸注洛鉑提供理論依據(jù)，并進(jìn)一步客觀評(píng)估其臨床療效及安全性。

3.3 聯(lián)合用藥選擇 文獻(xiàn)報(bào)道，洛鉑單藥用藥的療效不及聯(lián)合用藥，而聯(lián)合用藥時(shí)需遵從以下用藥原則[28]：①每一種藥物單獨(dú)應(yīng)用時(shí)均有效；②與洛鉑應(yīng)具有不同的抗癌機(jī)制，使腫瘤細(xì)胞代謝的不同環(huán)節(jié)均受到影響；③與洛鉑之間的療效至少應(yīng)該是相加的，或者是協(xié)同作用的；④各種藥物對(duì)主要器官的毒性有所不同，即不能配伍以骨髓抑制為主的藥物；⑤聯(lián)合用藥所引起的不良反應(yīng)在可耐受范圍內(nèi)，且可在短期內(nèi)可消退，以保證治療的正常進(jìn)行。

3.4 不良反應(yīng) 不同鉑類藥物所產(chǎn)生的主要不良反應(yīng)各有其特點(diǎn)，但也有相似之處，例如均容易造成消化道、腎、神經(jīng)和血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)[29]。臨床研究表明，洛鉑最常見的不良反應(yīng)是骨髓抑制，血小板減少為劑量限制性毒性[30]，其發(fā)生率及嚴(yán)重程度均低于卡鉑[31]。血小板減少一般出現(xiàn)在用藥后7～10 d，10～14 d達(dá)到低谷，約3周左右恢復(fù)[32]。因此，為確保后續(xù)治療的正常進(jìn)行，在藥物治療過程中，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)和觀察有無出血及血小板減少，血小板減少時(shí)及時(shí)用血小板生成素、白細(xì)胞介素2或類似物進(jìn)行對(duì)癥治療。血小板的減少程度與年齡、化療周期密切相關(guān)，老年患者影響較明顯且恢復(fù)較慢，需嚴(yán)格控制劑量。洛鉑在其他方面的不良反應(yīng)主要是消化道癥狀，表現(xiàn)為食欲不振、惡心、嘔吐等?；颊呋熐昂罂捎?-HT3受體拮抗劑類藥物(如格拉司瓊)靜脈注射預(yù)防性應(yīng)用，多數(shù)患者可以耐受，其發(fā)生率明顯低于順鉑，也無明顯的周圍神經(jīng)毒性和耳毒性。洛鉑在血漿中清除率快，結(jié)合率低，對(duì)腎臟影響較小，不需要水化處理[33]，但如有脫水或是尿少患者可適當(dāng)增加補(bǔ)液量。

綜上所述，洛鉑在化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)等方面具有諸多優(yōu)勢(shì)，使其治療效果不低于傳統(tǒng)的順鉑及卡鉑，且其不良反應(yīng)輕，還可用于其他鉑類耐藥的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者。洛鉑在用藥期間無水化過程，可減少患者住院時(shí)間，在減輕其經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的同時(shí)，還可降低醫(yī)療成本。洛鉑的不良反應(yīng)比較輕，用藥過程中對(duì)患者生活質(zhì)量影響較小，可減少患者對(duì)化療藥物不良反應(yīng)的恐懼，從而提高其依從性。因此，洛鉑是一種高效、低毒的抗腫瘤鉑類化療藥物，但目前洛鉑僅在中國(guó)上市應(yīng)用，其療效、安全性等仍需大樣本研究來提供更有說服力的醫(yī)學(xué)證據(jù)。