兒童繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征的臨床特征及預(yù)后分析

常莉，崔亞利，彭磊文，劉婷，劉芳

噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocytic syndrome，HPS)又稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)，是一種病因眾多，由淋巴、組織細(xì)胞等發(fā)生非惡性增生，大量分泌炎性因子而引起的嚴(yán)重甚至致命的過(guò)度炎癥反應(yīng)[1]。1979年首先由Risdall等報(bào)告，患者常伴隨多器官臟器受累，伴進(jìn)行性加重的免疫功能紊亂的良性單核、巨噬和組織細(xì)胞系統(tǒng)性增生疾病，多發(fā)于亞裔人群[2]。HLH主要分為兩大類：原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性HLH包括家族性噬血細(xì)胞綜合征(FHL)和攜帶有遺傳基因的嚴(yán)重原發(fā)性免疫缺陷病兩類。繼發(fā)性HLH多見(jiàn)于感染、自身免疫性疾病及惡性腫瘤等原因[3]。繼發(fā)性HLH病因復(fù)雜，臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)缺乏特征性，病死率高，早期診斷和治療十分重要。目前雖有針對(duì)國(guó)內(nèi)兒童HLH進(jìn)行的系統(tǒng)診療分析[4-6]，但缺乏對(duì)兒童繼發(fā)性HLH大樣本病因、臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果及預(yù)后的系統(tǒng)調(diào)查。本研究收集四川大學(xué)華西第二醫(yī)院診治的84例兒童繼發(fā)性HLH患者的資料，分析其HLH病因及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)、主要臨床特征及預(yù)后，旨在為國(guó)內(nèi)兒童繼發(fā)性HLH診治提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2010年1月－2014年12月在四川大學(xué)華西第二醫(yī)院診治的HLH患兒。診斷標(biāo)準(zhǔn)符合國(guó)際組織細(xì)胞學(xué)會(huì)HLH-2004診斷方案[1]，即滿足下列8條診斷標(biāo)準(zhǔn)中的任意5條：①持續(xù)發(fā)熱超過(guò)1周，熱峰＞38.5℃；②肝脾腫大；③血細(xì)胞減少(外周血二系或三系細(xì)胞減少)，血紅蛋白＜90g/L，血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值＜1.0×109/L；④高甘油三酯血癥和/或低纖維蛋白原血癥，甘油三酯(TG)≥3.0nmol/L，纖維蛋白原≤1.5g/L；⑤骨髓、脾或淋巴結(jié)活檢可見(jiàn)噬血細(xì)胞現(xiàn)象但無(wú)惡性表現(xiàn)；⑥NK細(xì)胞活性降低或缺乏；⑦血清鐵蛋白≥500μg/L；⑧血漿可溶性CD25(可溶性IL-2受體)≥2400U/ml。

研究期間共診斷HLH 97例，其中6例經(jīng)HLH相關(guān)基因分析確診為原發(fā)性HLH(PRF1突變2例、STXBP2突變1例、STX11突變1例、XIAP突變且家系分析證實(shí)為遺傳性HLH 2例)；84例為繼發(fā)性HLH[原發(fā)疾病明確，并經(jīng)基因分析和(或)臨床起病特征診斷]；7例患兒無(wú)明確的原發(fā)疾病及感染史，也未能進(jìn)行HLH相關(guān)基因分析，暫為原因不明性HLH。本研究選取原發(fā)疾病診斷明確的84例繼發(fā)性HLH作為研究對(duì)象，其中男51例，女33例，年齡7個(gè)月～14歲8個(gè)月，中位年齡4歲11個(gè)月。本研究經(jīng)四川大學(xué)華西第二醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且所有納入患兒均已簽署患者知情同意書。

1.2 臨床資料 收集患兒的相關(guān)臨床資料，包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征，發(fā)病原因，臨床癥狀和體征，治療過(guò)程及預(yù)后轉(zhuǎn)歸等。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 收集患兒的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，包括血常規(guī)、肝腎功能、血脂、凝血功能、血清鐵蛋白、NK細(xì)胞計(jì)數(shù)、TORCH檢查，EB病毒抗體及EBV-DNA，風(fēng)濕免疫等系列抗體，骨髓涂片形態(tài)學(xué)，其他病原體檢查結(jié)果等。根據(jù)患兒的原發(fā)疾病及預(yù)后轉(zhuǎn)歸對(duì)其進(jìn)行分組，分別比較不同疾病組及不同結(jié)局組HLH患兒臨床特征及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的差異。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以±s表示，非正態(tài)分布計(jì)量資料用M(Q)表示，正態(tài)分布的兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析；非正態(tài)分布的組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；采用生存分析模型對(duì)患兒的累積生存率進(jìn)行比較分析；利用logistic回歸模型對(duì)可能的預(yù)后相關(guān)因素進(jìn)行多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 原發(fā)病因分析 84例HLH患兒中，63例(75.0%)繼發(fā)于感染性疾病，其中以EB病毒感染最為常見(jiàn)，共45例，其他病原體包括利什曼原蟲5例，支原體3例，皰疹病毒3例，巨細(xì)胞病毒2例，金黃色葡萄球菌2例，結(jié)核分枝桿菌、銅綠假單胞菌和腺病毒感染各1例。11例(13.1%)患兒繼發(fā)于免疫性疾病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡4例，幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎4例，自身免疫性溶血性貧血2例，結(jié)締組織病1例。10例(11.9%)患兒繼發(fā)于血液系統(tǒng)腫瘤，其中非霍奇金淋巴瘤2例，霍奇金淋巴瘤1例，幼年型粒-單核細(xì)胞白血病3例，朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥2例，急性淋巴細(xì)胞白血病和MDS各1例。

2.2 臨床特征分析 ①發(fā)熱：84例患兒均出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，體溫38.9～40.4℃，呈周期性或持續(xù)性發(fā)熱，熱程7～81d，中位發(fā)熱時(shí)間為23d；②肝脾腫大：肝臟腫大70例(83.3%)，肋下2～10cm；脾臟腫大57例(67.9%)，肋下1cm到平臍；③淺表淋巴結(jié)腫大：頸部、腹股溝等淺部淋巴結(jié)腫大者50例(59.5%)，多數(shù)為綠豆至蠶豆大小，以雙側(cè)頸部淋巴結(jié)無(wú)痛性腫大多見(jiàn)；④皮膚：瘀點(diǎn)、瘀斑22例(26.2%)，皮疹16例(19.0%)，為高于皮膚的紅色斑丘疹；⑤消化道癥狀：嘔吐，腹瀉等消化道癥狀13例(15.5%)；⑥神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：抽搐，驚厥，昏迷等8例(9.5%)；⑦其他：皮膚黃染7例(8.3%)，血尿2例(2.4%)，心包積液1例(1.2%)，帶狀皰疹1例(1.2%)。依據(jù)病因?qū)⑺谢純悍譃?組(自身免疫疾病組、感染組和血液腫瘤組)進(jìn)行臨床特征比較分析，結(jié)果顯示除自身免疫疾病組患兒淺表淋巴結(jié)腫大的發(fā)生率明顯低于感染組和血液腫瘤組(χ2=7.041，P＜0.05)外，其他臨床特征差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查分析 ①血常規(guī)：外周血血細(xì)胞計(jì)數(shù)三系減少35例，兩系減少27例，白細(xì)胞(WBC)中位數(shù)為2.50(1.53～4.28)×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值(NU)中位數(shù)為0.73(0.39～1.34)×109/L，血紅蛋白(Hb)中位數(shù)為89(77.5～109.0)g/L，血小板(PLT)中位數(shù)為46(26.25～85.25)×109/L。②生化檢查：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)，增高65例，中位數(shù)為97(55～211)U/L；天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)增高67例，中位數(shù)為191(89～373)U/L；乳酸脫氫酶(LDH)增高66例，中位數(shù)為2150(599～2760)U/L，甘油三酯增高63例，中位數(shù)為3.37(1.32～6.45)mmol/L，白蛋白(ALB)減低例57例，中位數(shù)為31.4(24.5～38.0)g/L。③凝血功能檢查：凝血酶原時(shí)間(PT)延長(zhǎng)21例，中位數(shù)為13.1(11.7～14.2)s；活化部分凝血酶原時(shí)間(APTT)延長(zhǎng)43例，中位數(shù)為42.7(34.8～48.9)s；纖維蛋白原(Fg)減低57例，中位數(shù)為160(101.25～209.75)mg/dl。④鐵蛋白(Fer)：血清鐵蛋白≥500ng/dl 77例，最高＞16 500ng/dl，中位數(shù)為3730(1079.2～14 189.5)ng/dl。⑤骨髓檢查：81例患兒(96.4%)行骨髓涂片形態(tài)學(xué)鏡檢，以有核細(xì)胞增生活躍為主，粒紅比正常2.48(0.27～8.24)，52例(64.2%)單次骨髓查見(jiàn)嗜血現(xiàn)象，10例(12.3%)二次骨穿查見(jiàn)噬血現(xiàn)象。⑥細(xì)胞免疫：71例患兒進(jìn)行了細(xì)胞免疫學(xué)檢查，28例CD4+/CD8+比例倒置(0.07～0.99)，14例CD4+/CD8+降低(1.0～1.42)；81例進(jìn)行NK細(xì)胞計(jì)數(shù)，43例降低(0.4%～5.7%)。不同病因組HLH患兒以上實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.4 治療和預(yù)后 所有患兒均按照原發(fā)疾病進(jìn)行治療，在繼發(fā)HLH后按照HLH-04方案對(duì)HLH進(jìn)行治療。其中4例患兒在明確HLH診斷后放棄治療，5例利什曼原蟲感染患兒銻劑對(duì)癥治療及1例非霍奇金淋巴瘤患兒于確診化療后4個(gè)月行造血干細(xì)胞移植術(shù)。80例患兒自診斷HLH起隨訪3年，結(jié)果顯示，好轉(zhuǎn)或持續(xù)緩解58例，中途出院失訪6例，死亡16例，其中感染組12例(EBV感染8例，利什曼原蟲1例，結(jié)核分枝桿菌1例，銅綠假單胞菌1例，巨細(xì)胞病毒1例)，免疫疾病組1例(SLE)，血液腫瘤組3例(非霍奇金淋巴瘤、朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥和幼年型粒-單核細(xì)胞白血病各1例)。死亡原因包括：全身彌漫性出血7例，敗血癥4例，多器官功能衰竭3例，呼吸循環(huán)衰竭1例，肺出血1例。對(duì)不同病因組HLH患兒進(jìn)行生存分析(圖1)，結(jié)果顯示HLH患兒的3年累積生存率為77.2%±5.1%，而感染組、免疫組和腫瘤組患兒的3年無(wú)事生存率分別為78.9%±5.4%、90.8%±8.7%和57.1±8.7%，三組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.330，P=0.566)。

圖1 各病因組HLH患兒生存分析曲線Fig.1 Survival curves of HLH in children with different etiology

2.5 預(yù)后的危險(xiǎn)因素分析 將58例預(yù)后較好的存活病例與16例死亡病例的臨床特征和實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行比較分析。結(jié)果顯示，死亡組患兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及的發(fā)生率及PT、APTT、LDH定量結(jié)果明顯高于存活組(Z/χ2=8.845，2.589，2.257，2.949，P＜0.05)，而年齡、血小板計(jì)數(shù)、纖維蛋白原及白蛋白則明顯低于存活組(Z/χ2=2.385，2.068，2.352，3.900，P＜0.05)。除此以外，其他指標(biāo)兩組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表1)。

以HLH患兒是否死亡作為因變量進(jìn)行單因素分析，篩選出年齡、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)受CNS累、PLT＜40×109/L、PT＞15s、APTT＞50s、Fg＜120mg/dl、LDH＞2000U/L和ALB＜30g/L為有意義變量。將上述變量作為自變量進(jìn)行Logistic多因素回歸分析，結(jié)果顯示LDH＞2000U/L和白蛋白＜30g/L是影響HLH預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P＜0.01，表2)。

3 討 論

HLH是一類病因復(fù)雜，臨床癥狀相似的過(guò)度反應(yīng)性炎癥。臨床上繼發(fā)性HLH的發(fā)生率遠(yuǎn)高于原發(fā)性HLH，目前認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制可能是機(jī)體細(xì)胞免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)失控，Th1和Th2細(xì)胞失衡，Th1細(xì)胞高度活化大量細(xì)胞毒T細(xì)胞(CD8+細(xì)胞)，產(chǎn)生大量淋巴細(xì)胞因子，刺激組織巨噬細(xì)胞增殖活化，引起機(jī)體的細(xì)胞因子免疫風(fēng)暴：IL-1、IFN-α、TNF-α等細(xì)胞因子可引起高熱、肝功能損傷、高脂血癥、凝血功能障礙，組織巨噬細(xì)胞過(guò)度活化后產(chǎn)生的巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)、TNF-α、IL-1、IL-6等進(jìn)一步加重高細(xì)胞因子血癥?；罨木奘杉?xì)胞吞噬血細(xì)胞，IFN-α、TNF-α等因子抑制骨髓造血，伴凝血功能異常消耗增加，致全血細(xì)胞減少[7-8]。繼發(fā)性HLH誘發(fā)因素多樣，包括感染性、腫瘤性以及伴發(fā)于自身免疫的巨噬細(xì)胞活化綜合征等，其中EBV感染是繼發(fā)性HLH最常見(jiàn)的病因，尤以亞洲地區(qū)多見(jiàn)[9]。本組病例中，以感染性HLH最為多見(jiàn)，占73.8%，其中45例為EBV相關(guān)HLH，占整個(gè)病例的53.6%，說(shuō)明EBV感染是繼發(fā)性HLH最為常見(jiàn)的原因，該結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道一致[4,10]。此外，其他微生物感染如細(xì)菌、真菌、結(jié)核桿菌、利什曼原蟲，甲型流感病毒及其他少見(jiàn)人畜共患病的病原體等感染亦可引起HLH[11]。本組病例中，有5例為利什曼原蟲感染的黑熱病誘發(fā)患兒(5.9%)，黑熱病作為一種地域性強(qiáng)的傳染病，在新疆、內(nèi)蒙古、甘肅、陜西、四川等地依然存在局部流行或散發(fā)病例，甘肅隴南和四川黑水、茂縣等地區(qū)尤為嚴(yán)重，兒童是主要感染者；該類患兒地域分布特點(diǎn)明確，本組病例分別來(lái)自甘肅隴南、舟曲及四川茂縣地區(qū)，因此詢問(wèn)及病史追查對(duì)此類患兒的診斷尤為重要。血液腫瘤性HLH也是兒童常見(jiàn)的繼發(fā)性HLH，可分為兩種類型，即腫瘤誘發(fā)性HLH和化療相關(guān)性HLH[12]。本研究10例繼發(fā)于血液系統(tǒng)腫瘤的患兒中，3例患兒的HLH出現(xiàn)在腫瘤起始或復(fù)發(fā)階段，為腫瘤誘發(fā)性；7例患兒發(fā)生于血液腫瘤化療緩解或維持治療階段，為化療相關(guān)性HLH。

表1 存活組與死亡組患兒臨床及實(shí)驗(yàn)室特征比較分析Tab.1 Clinical and laboratory characteristics of HLH children in death and survival group

表2 兒童HLH預(yù)后不良因素的多因素logistic回歸分析Tab.2 Logistic multivariate regression analysis for adverse risk factors for HLH prognosis in children

HLH患兒的臨床表現(xiàn)多種多樣。本組患兒以反復(fù)高熱，肝、脾、淋巴結(jié)腫大，皮疹等為主要表現(xiàn)，部分患兒出現(xiàn)消化、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。實(shí)驗(yàn)室檢查可見(jiàn)外周血兩系及以上細(xì)胞減少，凝血功能異常及肝酶升高，甘油三酯水平升高，骨髓檢查可見(jiàn)組織細(xì)胞噬血現(xiàn)象。骨髓穿刺檢查一直被認(rèn)為是HLH診斷的重要手段之一，但是在疾病初期主要表現(xiàn)為骨髓增生，噬血現(xiàn)象并不明顯。在本研究中，單次骨穿的陽(yáng)性率為64.2%，行二次骨穿后可將陽(yáng)性率提升至76.5%，因此，對(duì)于考慮診斷HLH的患兒，一次骨髓檢查未檢查出噬血現(xiàn)象不能輕易否定疾病診斷，必要時(shí)應(yīng)反復(fù)多部位取材以提高噬血細(xì)胞的陽(yáng)性檢出率，以利于早期診斷。此外，骨髓形態(tài)學(xué)檢測(cè)可區(qū)分重癥感染、急慢性血液系統(tǒng)惡性腫瘤等疾病，減少HLH的誤診率[13]。

HLH診斷后若不及時(shí)治療，患兒常在短期內(nèi)死亡，因此早期診斷對(duì)于疾病的治療有重要意義。但是，大多數(shù)的HLH發(fā)病呈爆發(fā)式且進(jìn)展迅速，部分患者臨床表現(xiàn)不典型，起病隱匿，一些實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)常常在疾病進(jìn)展后才能達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此對(duì)于臨床高度懷疑的病例，即使未達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)，也應(yīng)在觀察病情的同時(shí)予以同步治療[9]。HLH的治療主要集中在針對(duì)活化的CD8+T細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞，抑制高炎癥狀態(tài)和去除誘發(fā)因素及糾正免疫缺陷等。目前通用的標(biāo)準(zhǔn)為HLH-2004，即采用地塞米松、VP16和環(huán)孢菌素A的三聯(lián)化療。本組74例患兒接受HLH-2004方案治療，3年累積生存率為77.2%，略高于國(guó)內(nèi)其他研究[14-16]，分析其原因可能是研究人群的不同，本研究未對(duì)原發(fā)性HLH的相關(guān)預(yù)后進(jìn)行分析，而原發(fā)性HLH一般預(yù)后較差，造血干細(xì)胞移植常是其唯一治療手段[9]。此外，本研究中5例黑熱病誘發(fā)的HLH均采用銻劑治療，研究顯示該類HLH對(duì)銻劑治療敏感，無(wú)須化療[17]，因此及時(shí)明確病因?qū)LH的治療也尤為重要。本研究通過(guò)對(duì)死亡組和存活組患兒的比較，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損害、PLT、凝血功能、肝功能異?？赡苁怯绊慔LH患兒預(yù)后的重要因素，通過(guò)多因素校正分析后，LDH＞2000U/L及ALB＜30g/L是影響HLH預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與其他研究結(jié)果一致[4-5]。因此對(duì)于高度懷疑HLH且存在有上述危險(xiǎn)因素的患兒，應(yīng)在觀察病情的同時(shí)積極予以同步治療，以期達(dá)到改善患兒預(yù)后的目的。

綜上所述，感染、自身免疫性疾病及血液腫瘤均是兒童繼發(fā)HLH的重要病因，且繼發(fā)的HLH在臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及治療預(yù)后方面均無(wú)明顯不同。對(duì)于存在上述疾病的患兒，若出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱，抗感染治療無(wú)效，肝脾進(jìn)行性腫大，外周血細(xì)胞兩系以上降低的患兒，應(yīng)盡早考慮HLH診斷，積極進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，做到早診斷、早治療，積極改善患兒預(yù)后。

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