兒童化療所致惡心嘔吐預防方案的研究進展

張 濱，李曉玲

0 引言

化療所致惡心嘔吐(Chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV)是兒童腫瘤治療過程中常見的不良反應。CINV對患者的情感、體力功能和生活活動都會產(chǎn)生明顯的負面影響，降低患者對于治療的依從性和生活質量，增加患者對于治療的恐懼感，并且可能導致化療過程中并發(fā)癥的發(fā)生[1-3]。雖然CINV的控制目前已有顯著的提高，但仍有許多腫瘤患兒正在經(jīng)歷化療相關的惡心嘔吐[4]。

CINV的發(fā)生主要取決于所使用抗腫瘤藥物的催吐潛能，包括高度、中度、低度和輕微4個催吐風險等級，是指如不給予預防措施，嘔吐發(fā)生率分別為>90%、30%～90%、10%～30%和<10%。目前，國際上關于預防兒童CINV止吐指南的推薦范圍已經(jīng)從針對急性催吐潛能化療方案拓展到多藥化療方案和多日化療方案[5]?；颊叩淖陨硪蛩?如：性別、年齡、慢性酒精攝入史、既往化療的嘔吐控制情況等)可能會增加成人CINV的發(fā)生，但是兒童CINV 的發(fā)生不受此類獨立危險因素的影響[5-8]。難以控制的CINV將會導致兒童嚴重的并發(fā)癥，所以CINV預防方案的實施是至關重要的[5-8]。

大多數(shù)針對成人和兒童CINV控制的臨床研究，其主要終點指標為完全控制(無惡心、未給予解救治療)[1,3,6-8]。但是這些終點指標主要用于評價單日化療方案的臨床研究。許多兒童CINV的臨床研究主要涉及的化療方案為多日化療，急性CINV的發(fā)生便于評價，但是發(fā)生在化療第2天或者隨后幾天的延遲性CINV卻較難評價[6-8]。惡心通常作為次要終點指標以“無顯著惡心”或“僅有輕微惡心”來表示[9]。大多數(shù)研究中，惡心的評價采用視覺模擬評分量表(Visual analogue scale，VAS)和/或Likert量表[10]。然而，兒童CINV的研究未對惡心進行充分評價，VAS和Likert量表也未在兒童人群中經(jīng)過驗證，所以根據(jù)兒童年齡的不同來建立終點指標評價量表是至關重要的。

惡心嘔吐是清除胃腸道中毒性物質的保護性反應。惡心是主觀性的，并且可能是嘔吐的前驅癥狀，但也可能不伴隨嘔吐的發(fā)生[10]。嘔吐中樞和化學感受器觸發(fā)區(qū)(Chemoreceptor trigger zone，CTZ)可能是導致惡心嘔吐的中樞機制，傳入沖動從大腦皮層、咽部、迷走神經(jīng)傳入纖維到達位于髓質的嘔吐中樞(Vomiting center，VC)，傳出沖動從嘔吐中樞到達腹部肌肉、唾液中樞、顱神經(jīng)和呼吸中樞，從而導致嘔吐的發(fā)生。嘔吐可能通過胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)上的神經(jīng)遞質(羥色胺、多巴胺、P物質、乙酰膽堿)來進行調節(jié)[10]。所以，通過阻斷CTZ、VC或胃腸道上神經(jīng)遞質的方法可以有效預防和控制CINV。

盡管目前臨床上已經(jīng)存在許多有效的止吐方案，但是惡心嘔吐仍然是化療過程中最常見的并發(fā)癥。目前，國際上已有相關指南來針對兒童CINV止吐方案的合理使用給予推薦[5-8]，本文旨在探討兒童急性CINV預防和治療方案的有效性和安全性，為臨床兒童CINV的有效控制提供最新的證據(jù)。

1 止吐藥物

1.1 5-羥色胺受體拮抗劑 5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT3)受體存在于胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，化療使5-HT3從胃腸道的嗜鉻細胞中釋放出來，與內臟神經(jīng)和迷走神經(jīng)末梢的5-HT3受體結合，刺激嘔吐中樞導致嘔吐。5-HT3受體拮抗劑通過與神經(jīng)末梢的5-HT3受體結合而發(fā)揮止吐作用。5-HT3受體拮抗劑的出現(xiàn)提高了CINV支持治療的療效[1,3]，并且5-HT3受體拮抗劑被多個國際指南推薦用于兒童急性CINV 的預防[6,8]。

癌癥支持療法多國學會(ESMO)/歐洲腫瘤內科學會(MASCC)(2016版)兒童CINV指南推薦使用的第一代5-HT3受體拮抗劑為格拉司瓊、昂丹司瓊、托烷司瓊和帕洛諾司瓊[6]。安大略湖指南[8]推薦5-HT3受體拮抗劑昂丹司瓊或格拉司瓊可用于不同催吐風險(高度、中度、低度、輕微)兒童急性CINV的預防。

1.1.1 第1代5-HT3受體拮抗劑 第1代5-HT3受體拮抗劑包括多拉司瓊、格拉司瓊、昂丹司瓊、托烷司瓊、阿扎司瓊和雷莫司瓊。多項研究顯示，在推薦劑量下使用時，第1代5-HT3受體拮抗劑不同藥物之間的療效和不良反應是相當?shù)模栽谂R床選擇時多考慮其便捷性和經(jīng)濟性[11]。一項2016年Cochrane系統(tǒng)綜述[12]的結果顯示，對于兒童CINV的預防療效，格拉司瓊優(yōu)于昂丹司瓊。

第1代5-HT3受體拮抗劑最常報道的不良反應包括輕度頭痛、輕度眩暈、輕度腹瀉和便秘[1,3]。加拿大在2006年和2010年針對多拉司瓊導致的潛在心血管不良事件(心律失常)發(fā)布安全通報[13]，警告多拉司瓊不能在兒童中使用，僅能用于成人CINV的預防，并且將多拉司瓊撤出加拿大市場。2010年，F(xiàn)DA宣布多拉司瓊的注射劑型不能再用于任何人群的CINV預防，有證據(jù)表明，該注射劑有增加QT間期延長的風險，有可能引發(fā)威脅生命的室性心律失常[14]。在美國，多拉司瓊口服制劑用于2～16歲兒童化療前1 h預防CINV的推薦劑量為1.8 mg/kg，極量為100 mg。然而對于<2歲兒童使用多拉司瓊的有效性和安全性尚未有充足的臨床數(shù)據(jù)[14]。

由于昂丹司瓊存在導致QT間期延長的風險，F(xiàn)DA在2012年提出限制昂丹司瓊靜脈制劑的給藥劑量[15]，將32 mg單次靜脈注射的給藥劑量從說明書中刪除，另外說明書規(guī)定低劑量的昂丹司瓊可繼續(xù)用于成人和兒童急性CINV的預防。安大略湖指南[8]推薦昂丹司瓊口服制劑用于預防不同催吐風險(高度、中度、低度、輕微)兒童急性CINV的給藥劑量為1次0.15 mg/kg，3次/d，每4 h 1次，單次靜脈用量不超過16 mg[6,15]。Freedman等[16]研究表明，對于無心血管風險因素的患者，在口服昂丹司瓊之前，無需常規(guī)進行心電圖和電解質的檢查。但值得注意的是，在兒童人群中目前沒有關于昂丹司瓊導致QT間期延長的研究。

1.1.2 第2代5-HT3受體拮抗劑 帕洛諾司瓊是第2代5-HT3受體拮抗劑，其在中樞和胃腸道均有止吐活性位點[1,3,17-19]。帕洛諾司瓊與5-HT3受體的親和力是至少第1代5-HT3受體拮抗劑的30倍[1,3,18-20]。當與5-HT3受體結合時，帕洛諾司瓊的變構結合和正協(xié)同作用不同于格拉司瓊和昂丹司瓊的簡單雙分子結合，帕洛諾司瓊可使5-HT3受體內化，從而延長抑制受體的作用[20]。因為帕洛諾司瓊與5-HT3受體結合方式的不同，所以帕洛諾司瓊對于延遲性CINV的療效優(yōu)于第1代5-HT3受體拮抗劑[18-20]。Kovacs等[21]的一項非劣效性試驗證實，帕洛諾司瓊可用于兒童CINV的預防，其中包括高度催吐風險CINV。該研究比較帕洛諾司瓊(10、20 μg/kg)與昂丹司瓊用于高度或中度催吐風險兒童CINV的療效，研究表明，對于急性CINV(化療后0～24 h)，昂丹司瓊的療效不低于高劑量帕洛諾司瓊(20 μg/kg)，而對于化療后0～120 h的CINV，高劑量帕洛諾司瓊(20 μg/kg)的療效優(yōu)于昂丹司瓊。2016年Cochrane系統(tǒng)綜述的結果同樣顯示，對于兒童CINV的預防療效，帕洛諾司瓊優(yōu)于昂丹司瓊[12]。

有2篇文獻報道，關于帕洛諾司瓊和第1代5-HT3受體拮抗劑用于兒童的安全性和耐受性，其中最常見的藥物相關不良事件為頭痛[12,21]。

目前市場上沒有其他上市或正在研究的第2代5-HT3受體拮抗劑。

1.2 多巴胺-5-羥色胺受體拮抗劑 甲氧氯普胺有2種止吐作用，低劑量作為多巴胺拮抗劑，而高劑量可作為5-羥色胺拮抗劑。1項系統(tǒng)評價結果表明，甲氧氯普胺可用于兒童CINV的預防[22]。

2013年，歐洲藥品管理局發(fā)布了限制使用甲氧氯普胺的安全通告[23]，甲氧氯普胺有導致錐體外系反應的風險，可出現(xiàn)共濟失調、肌震顫、遲發(fā)性運動障礙等。大劑量和長期給藥都會增加此類不良反應的發(fā)生。但該類不良反應罕見導致危及生命和持續(xù)存在[22]。該通告推薦甲氧氯普胺應采用短療程(≤5 d)給藥，成人最大劑量為10 mg/次，3次/d。年齡<1歲的兒童禁用，<5歲的兒童慎用，療程限制為5 d以內[23]。

對于不能接受皮質類固醇方案的兒童急性CINV，安大略湖指南[8]推薦給予甲氧氯普胺預防方案。對于爆發(fā)性嘔吐，雖然目前尚缺乏甲氧氯普胺用于兒童爆發(fā)性嘔吐的直接證據(jù)，但是一些專家推薦甲氧氯普胺用于兒童爆發(fā)性嘔吐的治療[24]。

1.3 NK1受體拮抗劑 迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)元受腦干核孤束(Nucleus tractus solitaries，NTS)神經(jīng)支配，將包含P物質(一種哺乳類動物的速激肽)的沖動傳到嘔吐中樞[1,3]。P物質與腹部迷走神經(jīng)、NTS和后極區(qū)的NK1受體結合，從而引發(fā)嘔吐[1,3]。P物質和NK1受體在動物模型中的研究為NK1受體拮抗劑在CINV中的預防使用提供了重要信息。

1.3.1 阿瑞匹坦/福沙匹坦 阿瑞匹坦是阻斷P物質致吐效果的NK1受體拮抗劑[1]。2個研究對兒童使用阿瑞匹坦聯(lián)合5-HT3受體拮抗劑的方案進行探索[25-26]。Bakhshi等[25]的隨機對照試驗(Randomized controlled trial，RCT)納入了93例接受1 d或3 d療程的高度催吐風險化療患者(年齡5～18歲)，試驗組的給藥方案為阿瑞匹坦聯(lián)合昂丹司瓊和地塞米松(50例)，對照組的給藥方案為安慰劑聯(lián)合昂丹司瓊和地塞米松(43例)，結果表明，聯(lián)合阿瑞匹坦方案組的急性CINV完全緩解(無嘔吐、未使用解救治療)率顯著增高(48% vs. 12%，P<0.001)。Kang等[26]的隨機雙盲試驗納入了302例接受單日或多日高度或中度催吐風險化療患者(年齡6個月～17歲)，試驗組的給藥方案為阿瑞匹坦聯(lián)合昂丹司瓊和地塞米松(152例)，對照組的給藥方案為安慰劑聯(lián)合昂丹司瓊和地塞米松(150例)，結果表明，阿瑞匹坦組152例患者中有77例(51%)，對照組150例患者中有39例(26%)在CINV延遲性階段為完全緩解(P<0.000 1)。研究中出現(xiàn)的常見不良反應為發(fā)熱性中性粒細胞減少、貧血、中性粒細胞計數(shù)減少，其中，阿瑞匹坦組為23例(15%)、14例(9%)、23例(15%)，對照組為21例(14%)、26例(17%)、17例(11%)。這2項研究為指南中兒童單日或多日高度催吐風險CINV預防方案(阿瑞匹坦+5-HT3受體拮抗劑+地塞米松)的推薦提供了強證據(jù)。

2015年9月2日，F(xiàn)DA批準阿瑞匹坦膠囊可用于12～17歲和年齡<12歲且體重>30 kg的兒童。2015年12月21日，F(xiàn)DA批準阿瑞匹坦口服混懸劑可用于≥6個月的兒童。

阿瑞匹坦是細胞色素P450(CYP)-3A4的中效抑制劑和CYP1A2、2C8、2C9和2E1的弱效抑制劑，與某些化療藥合用時可能會導致清除延遲[1,3,27]。所以，一些化療方案限制了阿瑞匹坦的使用[6,8]。對于不能接受阿瑞匹坦的高度催吐風險化療的患兒，需給予5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松預防CINV[6,8]。臨床上針對某些腫瘤(如白血病、腦腫瘤)的化療方案需避免使用地塞米松，推薦使用阿瑞匹坦聯(lián)合5-HT3受體拮抗劑預防CINV[6,8]。

福沙匹坦是阿瑞匹坦水溶性磷?；那八?，該藥經(jīng)靜脈給藥后，通過磷酸酶的作用30 min內迅速轉化為阿瑞匹坦。福沙匹坦的藥時曲線下面積(AUC，即暴露量)與阿瑞匹坦相似，因此，兩藥表現(xiàn)出相同的止吐效果[28]。在成人順鉑化療方案中，有研究表明，化療首日靜脈給予福沙匹坦150 mg，化療后120 h內的止吐效果并未較口服阿瑞匹坦3 d預防方案減弱[29]。Shillingburg等[30]回顧性研究納入了7例使用福沙匹坦的患者(年齡13～17歲)，研究中未出現(xiàn)不良事件的報道，但是兒童患者使用福沙匹坦的數(shù)據(jù)是非常罕見的。

1.3.2 奈妥匹坦/奈妥匹坦帕洛諾司瓊復方制劑 奈妥匹坦是一種新型NK1受體拮抗劑，單次口服劑量給藥時，奈妥匹坦具有高度(90%)和持久(96 h)的受體占有率，并且表現(xiàn)出高耐受性[31]。奈妥匹坦經(jīng)CYP3A4代謝，并且是CYP3A4的中效抑制劑，其90 h的半衰期遠高于阿瑞匹坦(9～13 h)[31]。

奈妥匹坦帕洛諾司瓊復方制劑(Netupitant plus palonosetron，NEPA)是奈妥匹坦300 mg聯(lián)合帕洛諾司瓊0.5 mg的口服制劑。近期研究表明，NEPA與帕洛諾司瓊單藥方案相比，可以顯著提高預防高度和中度催吐風險CINV的療效，且未增加不良事件的發(fā)生率[31]。2014年10月10日，F(xiàn)DA批準NEPA可用于成人CINV的預防，但是沒有NEPA用于兒童CINV的相關報道[31]。

1.4 地塞米松 多項研究表明，地塞米松聯(lián)合5-HT3受體拮抗劑可以提高成人和兒童急性CINV的控制效果，該方案單獨使用或聯(lián)合NK1受體拮抗劑可用于成人延遲性CINV的控制[1,3,5-8]。Phillips等[12]研究表明，聯(lián)合地塞米松的止吐方案可以提高兒童CINV的控制。對于臨床上某些避免使用地塞米松止吐方案的腫瘤(如白血病、腦腫瘤)，推薦使用阿瑞匹坦聯(lián)合5-HT3受體拮抗劑預防CINV[6,8]。但阿瑞匹坦方案(無地塞米松)可能會導致CINV預防效果的降低[1,3]。

近期一項隨機雙盲Ⅲ期臨床試驗表明，對于高度催吐風險的化療方案，與對照組相比，奧氮平可以有效控制成人急性和延遲性CINV[34]。然而，奧氮平在兒童中的使用受到限制，并且常見于CINV控制率較低的患者。一項多中心回顧性研究表明，兒童患者(60例，3～18歲，中位年齡13.2歲)接受奧氮平(平均初始劑量0.1 mg/kg)預防急性或治療CINV的完全緩解率為65%[35]?；熯^程中出現(xiàn)鎮(zhèn)靜等不良反應的發(fā)生率為7%，且呈劑量相關性。

爆發(fā)性嘔吐是指即使進行了預防處理但仍出現(xiàn)的嘔吐，并需要進行“解救性治療”。安大略湖指南[24]推薦奧氮平可用于高度催吐風險化療導致的進展為爆發(fā)性嘔吐的難治性CINV。

奧氮平主要經(jīng)CYP1A2代謝，酶誘導劑或抑制劑可能會影響奧氮平的療效或不良反應。奧氮平的常見不良反應為短期鎮(zhèn)靜和體重增加，這些不良反應可能與糖尿病患者≥6個月的長期使用有關[36-37]。Flank等[38]的一項系統(tǒng)評價和Meta分析對奧氮平用于兒童抗精神病治療的安全性進行探討，結果表明，奧氮平用于<13歲兒童所導致的相關不良事件多無臨床意義。

2 兒童CINV的預防推薦

2.1 急性CINV的預防 對于接受高度催吐風險化療方案的患兒，ESMO/MASCC(2017版)指南[6]和安大略湖指南[8]推薦5-HT3受體拮抗劑(昂丹司瓊、格拉司瓊、帕洛諾司瓊或托烷司瓊)、地塞米松和阿瑞匹坦聯(lián)合方案預防CINV。對于不能接受阿瑞匹坦的高度催吐風險化療的患兒，需給予5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松預防CINV。對于不能接受地塞米松的患兒，需給予5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合阿瑞匹坦預防CINV。對于接受中度催吐風險化療方案的患兒，指南[6,8]推薦5-HT3受體拮抗劑(昂丹司瓊、格拉司瓊、帕洛諾司瓊或托烷司瓊)聯(lián)合地塞米松預防CINV。對于不能接受地塞米松的患兒，需給予5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合阿瑞匹坦預防CINV。對于接受低度催吐風險化療方案的患兒，指南推薦5-HT3受體拮抗劑(昂丹司瓊、格拉司瓊、帕洛諾司瓊或托烷司瓊)單藥預防CINV[6,8]。對于接受輕微催吐風險化療方案的患兒，指南推薦無需給予預防[6,8]。指南推薦對兒童CINV給予經(jīng)批準的個體化兒童劑量和兒童預防方案[6,8]。

2.2 延遲性CINV的預防 兒童延遲性和預期性CINV的合理預防尚缺乏設計較好的臨床研究，目前尚無指南推薦。

2.3 爆發(fā)性CINV的治療 對于依從指南給予預防CINV方案后仍然出現(xiàn)爆發(fā)性嘔吐的高度催吐風險化療的患兒，指南[24]推薦采用奧氮平聯(lián)合指南推薦方案(5-HT3受體拮抗劑+地塞米松+阿瑞匹坦)預防急性CINV。對于不能接受奧氮平的患兒，考慮對年齡>1歲的患兒給予甲氧氯普胺?？紤]到甲氧氯普胺可能出現(xiàn)的錐體外系不良反應，給藥前應對患兒權衡利弊以預防錐體外系反應的發(fā)生，并對患兒和家長進行有關錐體外系反應的患者教育。

對于接受中度、低度、輕微催吐風險化療出現(xiàn)爆發(fā)性CINV的患兒，后續(xù)化療前建議給予高一個級別的止吐預防方案[24]。

2.4 難治性CINV的治療 難治性嘔吐是指以往的化療周期中依從指南使用預防性和/或解救性止吐治療失敗，而在接下來的化療周期中仍然出現(xiàn)的嘔吐。

3 結語

目前我國尚未發(fā)布有關兒童化療所致惡心嘔吐的相關指南，國際上僅有MASCC/ESMO指南(2016版)和安大略湖指南(2013版)為兒童CINV的預防提供參考依據(jù)。兒童延遲性和預期性CINV的合理預防尚缺乏設計較好的臨床研究，目前尚無指南推薦。兒童是特殊的群體，為促進兒童人群的合理用藥，得到更多的循證證據(jù)，今后應在權衡臨床療效和安全的利弊后，經(jīng)過倫理委員會的批準，推廣開展兒童人群的臨床研究。

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