帕洛諾司瓊與手術(shù)后惡心嘔吐

郄文斌，溫君琳，屠偉峰，周紅艷

(1.廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院麻醉科，廣州 510010；2.南方醫(yī)科大學(xué)，廣州 510515)

帕洛諾司瓊與手術(shù)后惡心嘔吐

郄文斌1，溫君琳2，屠偉峰1，周紅艷2

(1.廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院麻醉科，廣州 510010；2.南方醫(yī)科大學(xué)，廣州 510515)

惡心嘔吐是麻醉及手術(shù)后最常見的并發(fā)癥之一。手術(shù)后惡心嘔吐常常讓患者難以忍受。在臨床工作中合理應(yīng)用止吐藥物不僅可以提高患者的舒適度和滿意度，而且可以減少醫(yī)療支出與住院時(shí)間。臨床上用于治療手術(shù)后惡心嘔吐的藥物主要包括5-羥色胺(5-HT3)受體阻斷藥、精神安定類藥物和多巴胺受體阻斷藥，而5-HT3受體阻斷藥由于其特異性高、效果良好等優(yōu)點(diǎn)，逐步成為預(yù)防手術(shù)后惡心嘔吐的一線藥物。帕洛諾司瓊是第2代5- HT3受體阻斷藥，對(duì)手術(shù)后急性和遲發(fā)性惡心嘔吐及其他不良反應(yīng)均有較好的抑制作用，具有作用時(shí)間長(zhǎng)、不良反應(yīng)少、效果確切等優(yōu)勢(shì)。

帕洛諾司瓊；惡心嘔吐，手術(shù)后；阻斷藥，5羥色胺受體

惡心、嘔吐是麻醉及手術(shù)后最常見的并發(fā)癥之一，可分為急性嘔吐、遲發(fā)性嘔吐和期待性嘔吐，分別指手術(shù)后24 h內(nèi)出現(xiàn)的嘔吐、手術(shù)后24 h以后出現(xiàn)的嘔吐以及患者在給予麻醉藥前即發(fā)生的嘔吐。手術(shù)后惡心嘔吐(postoperative nausea and vomiting ，PONV)是外科手術(shù)后患者抱怨最多的，發(fā)生率高達(dá)30%，在某些高危因素的人群中，若不進(jìn)行干預(yù)，惡心、嘔吐發(fā)生率70%～80%。1991年，第一代選擇性5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT3)受體阻斷藥昂丹司瓊批準(zhǔn)上市，之后格拉司瓊、托烷司瓊、多拉司瓊和帕洛諾司瓊等相繼上市，不僅廣泛應(yīng)用于預(yù)防和治療化療后的惡心嘔吐，也被廣泛應(yīng)用于預(yù)防和治療麻醉及手術(shù)后惡心嘔吐。

1 5-HT3受體阻斷藥用于預(yù)防PONV的現(xiàn)狀

5-HT3受體阻斷藥、精神安定類藥物和多巴胺受體阻斷藥等藥物均可用于惡心嘔吐的預(yù)防和治療，其中5-HT3受體阻斷藥由于其強(qiáng)大的止吐效果(尤其合用糖皮質(zhì)激素時(shí))、較少的不良反應(yīng)而倍受青睞。2003年《預(yù)防手術(shù)后惡心嘔吐指南》推薦5-HT3受體阻斷藥作為抑制高危人群惡心嘔吐的一線藥物，同時(shí)也被推薦用來(lái)治療化學(xué)治療(化療)、輻射、麻醉誘導(dǎo)的惡心嘔吐以及腸易激綜合征。此后對(duì)其他方面(例如疼痛和藥物依賴)的治療作用也逐步被發(fā)現(xiàn)。在帕洛諾司瓊用于臨床之前，TANG等[1]對(duì)其他5-HT3受體阻斷藥(昂丹司瓊、托烷司瓊、格拉司瓊和多拉司瓊)預(yù)防手術(shù)后24 h惡心嘔吐的療效和安全性進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)格拉司瓊明顯優(yōu)于昂丹司瓊和多拉司瓊，而對(duì)手術(shù)后嘔吐而言，昂丹司瓊、托烷司瓊、多拉司瓊和格拉司瓊效果相似。在帕洛諾司瓊上市后，其臨床療效和安全性似乎更具優(yōu)勢(shì)[2-4]。

2 帕洛諾司瓊的作用特點(diǎn)

帕洛諾司瓊是一種高選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性5-HT3受體阻斷藥，可與5-HT3受體選擇性結(jié)合，通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制和變構(gòu)抑制5-HT3受體而產(chǎn)生協(xié)同作用[5]，而與5-HT1、5-HT2、多巴胺受體、毒蕈堿受體及組胺H1受體均無(wú)結(jié)合[6]，且帕洛諾司瓊與5-HT3受體的親和力至少是其他同類阻斷藥的30倍[7]，能更好地預(yù)防化療藥物及麻醉手術(shù)引起的惡心嘔吐。

帕洛諾司瓊半衰期長(zhǎng)達(dá)40 h，治療中位有效期超過120 h[6]，最先被美國(guó)食品藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)作為治療化療誘導(dǎo)的惡心嘔吐的藥物，Ⅲ期臨床試驗(yàn)成功后，2008年被FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防手術(shù)后惡心嘔吐。在鹽酸帕洛諾司瓊對(duì)健康人體的藥動(dòng)學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，帕洛諾司瓊可使健康人出現(xiàn)輕度腹痛、腹脹、大便干燥、大便次數(shù)減少等消化道癥狀，或者輕度乏力、惡心、頭暈、頭痛等癥狀，但這些癥狀均具有自限性[8]。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)帕洛諾司瓊用于防治PONV進(jìn)行了數(shù)十項(xiàng)臨床試驗(yàn)，內(nèi)容包括不同用藥劑量、不同手術(shù)部位以及聯(lián)合用藥等。在一項(xiàng)對(duì)384例PONV危險(xiǎn)患者的前瞻、隨機(jī)、雙盲、多中心的臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，帕洛諾司瓊(0.075 mg)與安慰藥比較，能夠顯著增加患者24和72 h的完全緩解率，而帕洛諾司瓊組和安慰藥組不良事件包括頭暈、頭痛、疲勞、腹瀉、失眠、便秘等的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.410)[9]。這似乎表明，帕洛諾司瓊對(duì)PONV危險(xiǎn)患者的不良作用并無(wú)特異性表現(xiàn)。

3 帕洛諾司瓊在PONV中的臨床應(yīng)用

3.1 帕洛諾司瓊用藥劑量的選擇 KOVAC等[10]對(duì)544例行婦科手術(shù)或者乳腺手術(shù)的女性非吸煙或者有暈動(dòng)病的高危患者進(jìn)行隨機(jī)分組觀察，分別于麻醉誘導(dǎo)前給予帕洛諾司瓊0.025，0.050和0.075 mg和安慰藥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)靜脈給予帕洛諾司瓊0.075 mg可以有效減緩惡心程度，小劑量則效果不明顯。類似研究表明，麻醉誘導(dǎo)前靜脈給予帕洛諾司瓊0.075 mg比格拉司瓊2.5 mg能夠更有效長(zhǎng)期預(yù)防腹腔鏡膽囊切除手術(shù)后惡心嘔吐[11]。

3.2 帕洛諾司瓊在甲狀腺切除手術(shù)中的應(yīng)用 MOON等[12]對(duì)帕洛諾司瓊和昂丹司瓊在甲狀腺切除手術(shù)中的應(yīng)用進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、前瞻性研究。該研究對(duì)手術(shù)后采取患者自控靜脈鎮(zhèn)痛(patient-controlled intravenous analgesia，PCIA)的100例女性、非吸煙患者進(jìn)行了比較。研究中昂丹司瓊組靜脈給予昂丹司瓊8 mg并在手術(shù)后靜脈PCA中加入昂丹司瓊16 mg，帕洛諾司瓊組僅靜脈給予帕洛諾司瓊0.075 mg。結(jié)果表明，在含有芬太尼的PCA中，帕洛諾司瓊組的惡心嘔吐發(fā)生率及嚴(yán)重程度均明顯低于前者(P=0.045)，尤其在手術(shù)后2～24 h，而頭暈、頭痛、嗜睡等不良反應(yīng)無(wú)明顯區(qū)別。

3.3 帕洛諾司瓊在婦科手術(shù)中的應(yīng)用 在一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、雙盲的研究中，PARK等[13]對(duì)90例婦科腹腔鏡手術(shù)后患者分別用昂丹司瓊和帕洛諾司瓊進(jìn)行觀察，在麻醉誘導(dǎo)前分別靜脈給予帕洛諾司瓊0.075 mg或昂丹司瓊8 mg，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)于預(yù)防手術(shù)后24 h的惡心嘔吐，帕洛諾司瓊0.075 mg比昂丹司瓊8 mg更有效。另一項(xiàng)對(duì)婦產(chǎn)科腹腔鏡手術(shù)后采用PCIA的患者進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)，靜脈注射帕洛諾司瓊0.075 mg與靜脈注射昂丹司瓊8 mg比較，預(yù)防PONV的效果相似，但帕洛諾司瓊組嘔吐的發(fā)生率更低(P=0.025)[14]。

3.4 帕洛諾司瓊與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合用藥 在一項(xiàng)對(duì)120例婦科腹腔鏡手術(shù)患者PONV的觀察中，麻醉誘導(dǎo)前分別給予帕洛諾司瓊0.25 mg，地塞米松10 mg，帕洛諾司瓊0.25 mg+地塞米松10 mg，患者手術(shù)后均用舒芬太尼進(jìn)行鎮(zhèn)痛，結(jié)果發(fā)現(xiàn)靜脈注射帕洛諾司瓊0.25 mg可緩解手術(shù)后24 h PONV狀況，但可出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)(頭痛、便秘、皮疹和腹瀉等)；而在聯(lián)合用藥組中，地塞米松延長(zhǎng)帕洛諾司瓊的鎮(zhèn)吐作用至手術(shù)后48 h，并且能夠降低不良反應(yīng)發(fā)生率[15]。APFEL等[16]指出，地塞米松合并應(yīng)用5-HT3受體阻斷藥預(yù)防全憑靜脈麻醉PONV合適。研究表明，糖皮質(zhì)激素可有效預(yù)防PONV，且麻醉誘導(dǎo)前給藥的預(yù)防效果要優(yōu)于手術(shù)結(jié)束時(shí)給藥，臨床上多合用其他止吐藥物。地塞米松是一種長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素，其生物半衰期為36～48 h，研究發(fā)現(xiàn)地塞米松4～5 mg與8～10 mg預(yù)防PONV效果類似，從經(jīng)濟(jì)和安全角度建議地塞米松4 mg作為預(yù)防PONV的合適劑量[17]。MANSOUR[18]對(duì)腹腔鏡手術(shù)的高危人群進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)麻醉誘導(dǎo)前靜脈注射地塞米松8 mg +帕洛諾司瓊0.075 mg后能夠有效預(yù)防6～24 h的PONV，而且患者滿意度也明顯高于其他組；但也有對(duì)腹腔鏡腹部手術(shù)的研究得出不一致的結(jié)論，即帕洛諾司瓊同地塞米松合用，與單獨(dú)應(yīng)用帕洛諾司瓊比較并無(wú)優(yōu)勢(shì)[19]。由于糖皮質(zhì)激素潛在的不良反應(yīng)，對(duì)于PONV高危人群是否常規(guī)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素仍需進(jìn)一步觀察。

3.5 帕洛諾司瓊在兒童中的應(yīng)用 除了有效用于成人外，帕洛諾司瓊也可用于防治小兒惡心嘔吐。YILDIRIM等[20]觀察行全身麻醉患兒286例，結(jié)果與安慰藥比較，麻醉誘導(dǎo)前給予帕洛諾司瓊2.5，5.0或7.5 μg均能顯著降低PONV(P<0.05)，并推薦2.5 μg作為預(yù)防兒童牙齒修復(fù)手術(shù)后惡心嘔吐的有效劑量。BICER等[21]對(duì)150例小兒斜視手術(shù)后惡心嘔吐的預(yù)防用藥劑量進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，0.5，1.0和1.5 μg·kg-1帕洛諾司瓊均可作為預(yù)防小兒斜視PONV的合適劑量，且未發(fā)現(xiàn)頭痛、便秘等不良反應(yīng)。帕洛諾司瓊是治療兒童惡心嘔吐更好的選擇，安全有效，且有較高的性價(jià)比[22]。

帕洛諾司瓊除了靜脈給藥方式外，還可進(jìn)行口服。GRUNBERG等[23]對(duì)化療患者口服帕洛諾司瓊進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)口服0.25，0.50，0.75 mg的效果與靜脈注射0.25 mg的療效和安全性相似，并推薦口服0.50 mg作為化療患者抑制急性和延遲性惡心嘔吐的合適劑量。帕洛諾司瓊口服給藥后吸收良好，其生物利用度高達(dá)97%[24]。

4 展望

除了常規(guī)手術(shù)后的惡心嘔吐外，PONV在門診手術(shù)患者中的發(fā)生率也很高。據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國(guó)每年有超過3 400萬(wàn)患者行門診手術(shù)，其中超過1/3的患者有PONV[25]。因此，控制PONV，除了藥物預(yù)防之外，還要做好隨訪工作。雖然《預(yù)防手術(shù)后惡心嘔吐指南》中指出，5-HT3受體阻斷藥是治療PONV的一線藥物，但是并沒有具體指出各種拮抗藥之間的區(qū)別，也沒有明確給出用藥劑量的選擇及給藥時(shí)間[26]。多中心、隨機(jī)、對(duì)照的研究結(jié)果顯示，帕洛諾司瓊作為一種新型的5-HT3受體阻斷藥，對(duì)急性及延遲性惡心嘔吐的抑制作用強(qiáng)，持續(xù)時(shí)間久，與其他5-HT3受體阻斷藥比較，在療效、安全性方面均具有優(yōu)勢(shì)。除此之外，帕洛諾司瓊預(yù)先給藥還可以明顯降低丙泊酚和羅庫(kù)溴銨靜脈注射引起的疼痛發(fā)生率[27-28]。綜上所述，帕洛諾司瓊是一種很有潛力的臨床藥物，但是關(guān)于它在防治PONV中的用藥劑量、用藥時(shí)間、不良反應(yīng)等問題，目前研究尚淺，仍需進(jìn)一步探索。

[1] TANG D H，MALONE D C.A network meta-analysis on the efficacy of serotonin type 3 receptor antagonists used in adults during the first 24 hours for postoperative nausea and vomiting prophylaxis[J].Clin Ther，2012，34(2)：282-294.

[2] 邵華，陳榮發(fā)，吳曉丹，等.帕洛諾司瓊預(yù)防嗎啡靜脈鎮(zhèn)痛術(shù)后惡心嘔吐的效果[J].廣東醫(yī)學(xué)，2011，32(19)：2590-2592.

[3] 趙建生，佟波濤.鹽酸帕洛諾司瓊用于麻醉術(shù)后止吐的效果觀察[J].中國(guó)藥房，2012，23(34)：3226-3227.

[4] 許培陽(yáng)，吳志云.鹽酸帕洛諾司瓊對(duì)下腹部手術(shù)后惡心嘔吐的預(yù)防作用[J]，南昌大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2013，53(4)：57-59.

[5] ROJAS C，STATHIS M，THOMAS A G，et al.Palonosetron exhibits unique molecular interactions with the 5-HT3receptor[J].Anesth Analg，2008，107(2)：469-478.

[6] 王海風(fēng)，王東凱.5-HT3受體阻滯劑帕洛諾司瓊[J].中國(guó)新藥雜志，2006，15(10)：833-835.

[7] NAVARI R M.Palonosetron：a second-generation 5-hydro-xytryptamine receptor antagonist[J].Fut Oncol，2006，2(5)：591-602.

[8] 孫軍，李珍，張逸凡，等.鹽酸帕洛諾司瓊在健康人體的藥動(dòng)學(xué)研究[J].藥學(xué)服務(wù)與研究，2012，12(6)：465-468.

[9] HAHM T S，HWANG J W，KIM W H，et al.A prospective，randomized，double-blind，multicenter trialto evaluate the therapeutic efficacy and safety of palonosetronin the treatment of postoperative nausea and vomiting over a 72-h period[J].J Anesth ，2014，doi：10.1007/s00540-014-1884-9.

[10] KOVAC A L，EBERHART L，KOTARSKI J，et al.A rando-mized，double-blind study to evaluate the efficacy and safety of three different doses of palonosetron versus placebo in preventing postoperative nausea and vomiting over a 72-hour period[J].Anesth Analg，2008，107(2)：439-444.

[11]BHATTACHARJEE D P，DAWN S，NAYAK S，et al.A comparative study between palonosetron and granisetron to prevent postoperative nausea and vomiting after laparoscopic cholecystectomy[J].J Anaesthesiol Clin Pharmacol，2010，26(4)：480-483.

[12] MOON Y E，JOO J，KIM J E，et al.Anti-emetic effect of on-dansetron and palonosetron in thyroidectomy：a prospective，randomized，double-blind study[J].Br J Anaesth，2012，108(3)：417-422.

[13] PARK S K，CHO E J.A randomized，double-blind trial of palonosetron compared with ondansetron in preventing postoperative nausea and vomiting after gynaecological laparoscopic surgery[J].J Int Med Res ，2011，39(2)：399-407.

[14] KIM Y Y，MOON S Y，SONG D U，et al.Comparison of palonosetron with ondansetron in prevention of postoperative nausea and vomiting in patients receiving intravenous patient-controlled analgesia after gynecological laparoscopic surgery[J].Korean J Anesthesiol，2013，64(2)：122-126.

[15] 劉文興，宋興榮，勞建新.帕洛諾司瓊聯(lián)合地塞米松對(duì)舒芬太尼婦科腹腔鏡術(shù)后鎮(zhèn)痛期間惡心嘔吐的影響[J].廣東醫(yī)學(xué)，2012，33(23)：3645-3647.

[16] APFEL C C，KORTTILA K，ABDALLA M，et al.A factorial trial of six interventions for the prevention of postoperative nausea and vomiting[J].N Engl J Med，2004，350(24)：2441-2451.

[17] SHIBLI K U.Postoperative nausea and vomiting(PONV)：a cause for concern[J].Anaesth Pain Int Care，2013，17(1)：6-9.

[18] MANSOUR E E.Postoperative nausea and vomiting prophy-laxis：the efficacy of a novel antiemetic drug(palonosetron)combined with dexamethasone[J].Egypt J Anaesthesiol，2013，29(2)：117-123.

[19] BLITZ J D，HAILE M，KLINE R，et al.A randomized dou-ble blind study to evaluate efficacy of palonosetron with dexamethasone versus palonosetron alone for prevention of postoperative and postdischarge nausea and vomiting in subjects undergoing laparoscopic surgeries with high emetogenic risk[J]．Am J Ther，2012，19(5)：324-329.

[20] YILDIRIM M D，CANTEKIN K.Effect of palonosetron on postoperative nausea and vomiting in children following dental rehabilitation under general anesthesia[J].Ped Dent，2014，36(1)：7-11.

[21] BICER C，AKSU R，ULGEY A，et al.Different doses of palonosetron for the prevention of postoperative nausea and vomiting in children undergoing strabismus surgery[J].Drugs R D，2011，11(1)：29-36.

[22] SEPULVEDA-VILDASOLA A C，BETANZOS-CABRERA Y，LASTIRI G G，et al.Palonosetron hydrochloride is an effective and safe option to prevent chemotherapy-induced nausea and vomiting in children[J].Arch Med Res ，2008，39(6)：601-606.

[23] GRUNBERG S，VOISIN D，ZUFFERLI M，et al.Oral pa-lonosetron(PALO)is as effective as intravenous(IV)PALO：a phase 3 dose ranging trial in patients receiving moderately emetogenic chemotherapy[J].Eur J Can Suppl，2007，5(4)：155-160.

[24] SHETTI A N，SINGH D R，NAG K，et al.Improved pro-phylaxis of postoperative nausea vomiting：palonosetron a novel antiemetic[J].Anesth Ess Res，2014，8(1)：9-20.

[25] ODOM-FORREN J.Measurement of postdischarge nausea and vomiting for ambulatory surgery patients：a critical review and analysis[J].J Peri Anesth Nur，2011，26(6)：372-383.

[26] GAN T J，DIEMUNSCH P，HABIB A S，et al.Consensus guidelines for the management of postoperative nausea and vomiting[J].Anesth Anal，2014，118(1)：85-113.

[27] RYU H B，KIM S J.Analgesic effects of palonosetron in the intravenous propofol injection[J].Korean J Anesthesiol，2014，66(2)：99-104.

[28] CHO K，LEE S H，LEE W，et al.Effect of pretreatment with palonosetron on withdrawal movement associated with rocuronium injection[J].Korean J Anesthesiol，2014，66(1)：23-27.

2014-04-28

2014-08-05

郄文斌(1973-)，男，云南普洱人，副主任醫(yī)師，碩士，主要從事臨床麻醉工作。電話：020-36653504，E-mail：qwenbin@outlook.com。

屠偉峰(1961-)，男，浙江余姚人，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事麻醉臨床與基礎(chǔ)研究工作。電話：020-86653504，E-mail：wftuyx02@163.com。

R975.4；R442.1

B

1004-0781(2015)09-1196-04

10.3870/j.issn.1004-0781.2015.09.021