冠心病中醫(yī)藥干預(yù)時(shí)機(jī)的循證研究設(shè)計(jì)與思考＊

張曉雨，蔣 寅，孫 楊，劉 巖，張立晶，商洪才

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科學(xué)教育部和北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 北京 100700；2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所 北京 100700；3.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院心內(nèi)科 北京 100700）

目前許多臨床常用的中醫(yī)藥治療方案在起效關(guān)鍵環(huán)節(jié)的研究尚不清楚，如治療針對(duì)的適應(yīng)人群、最佳干預(yù)時(shí)機(jī)以及遠(yuǎn)后效應(yīng)如何，影響中醫(yī)藥療效體現(xiàn)，甚至可能在一定程度上增加不良反應(yīng)發(fā)生。在循證治療理念指導(dǎo)下優(yōu)化臨床防治方案，對(duì)改善臨床用藥不合理現(xiàn)象，發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)具有重要意義。本文在國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究”重點(diǎn)專項(xiàng)“冠心?。ㄐ慕g痛－心肌梗死－心衰）中醫(yī)藥防治方案的循證優(yōu)化及療效機(jī)制”項(xiàng)目總體設(shè)計(jì)下[1]，結(jié)合課題二中醫(yī)藥在心梗介入圍手術(shù)期干預(yù)時(shí)機(jī)案例及國(guó)外的冠心病相關(guān)研究案例，對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)進(jìn)行梳理，希冀為以干預(yù)時(shí)機(jī)為關(guān)鍵環(huán)節(jié)的方案優(yōu)化研究提供借鑒。

1 中醫(yī)藥干預(yù)時(shí)機(jī)的研究意義

中醫(yī)藥干預(yù)時(shí)機(jī)有兩層含義。宏觀層面，在疾病發(fā)展的不同階段，中醫(yī)藥可發(fā)揮不同程度的防治作用，在恰當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)采取針對(duì)性干預(yù)策略有助于延緩或切斷疾病進(jìn)展。以心血管事件鏈不同階段干預(yù)為例，疾病前期“三高”階段中醫(yī)藥干預(yù)著力控制危險(xiǎn)因素（高血壓、高血脂、高血糖）、改善體質(zhì)，“未病先防”；在冠心病心肌缺血階段，控制心絞痛癥狀反復(fù)，預(yù)防不良事件發(fā)生；在心肌梗死、心力衰竭階段，發(fā)揮緩解癥狀，提高生活質(zhì)量，改善預(yù)后的作用。微觀層面，某種中醫(yī)療法具體在什么時(shí)點(diǎn)應(yīng)用效果最佳？如在發(fā)作期還是緩解期，亦或是一天的某個(gè)時(shí)辰；當(dāng)與西醫(yī)治療聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，中醫(yī)何時(shí)介入最好？如在心肌梗死經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）治療術(shù)前還是術(shù)后。明確干預(yù)時(shí)機(jī)，是使中醫(yī)療法發(fā)揮最佳療效的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，也是臨床決策的重點(diǎn)，值得研究關(guān)注。

圖1 中醫(yī)藥干預(yù)時(shí)機(jī)臨床研究文獻(xiàn)關(guān)系圖

在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普數(shù)據(jù)庫(kù)檢索中醫(yī)藥干預(yù)時(shí)機(jī)類文章共914篇，去重后剩674篇，其中篩選中醫(yī)藥干預(yù)時(shí)機(jī)臨床研究文章104篇，以針刺治療面神經(jīng)麻痹、中風(fēng)的干預(yù)時(shí)機(jī)研究最多（圖1）。但從臨床研究設(shè)計(jì)方面尚缺乏總結(jié)梳理。本文將從干預(yù)時(shí)機(jī)的選擇及臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)兩方面進(jìn)行闡述：

2 干預(yù)時(shí)機(jī)的選擇

2.1 基線調(diào)查

發(fā)現(xiàn)研究或?qū)嵺`中是否存在治療干預(yù)時(shí)機(jī)混亂不清的問(wèn)題，需要首先進(jìn)行基線調(diào)查，通?？蓮南到y(tǒng)評(píng)價(jià)或觀察性研究中獲得線索。雖然目前中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)及系統(tǒng)評(píng)價(jià)存在研究質(zhì)量不足的問(wèn)題，使得研究結(jié)果難以直接轉(zhuǎn)化應(yīng)用，但仍可為臨床試驗(yàn)提供改進(jìn)建議等隱形證據(jù)，為進(jìn)一步研究指出問(wèn)題與方向[2]。我們?cè)谙到y(tǒng)評(píng)價(jià)中醫(yī)防治心梗介入圍手術(shù)期無(wú)復(fù)流的研究現(xiàn)狀時(shí)發(fā)現(xiàn)，有幾個(gè)中藥品種可能有潛在效果，但療效指標(biāo)測(cè)量方式不一，使得結(jié)果難以合并，且試驗(yàn)數(shù)量少、樣本量小、質(zhì)量偏低，難以得到確定性結(jié)論。此外，我們還發(fā)現(xiàn)不同研究中中藥干預(yù)的時(shí)機(jī)不同，即使同一中藥在不同研究中的給藥時(shí)機(jī)也不同，如分別在PCI術(shù)前、術(shù)中或術(shù)后干預(yù)（圖2），提示我們中藥防治無(wú)復(fù)流的最佳時(shí)機(jī)和可能機(jī)制尚不清楚，需要進(jìn)一步研究。

另一種則是從回顧性的數(shù)據(jù)分析中發(fā)現(xiàn)問(wèn)題。如通過(guò)大型回顧性隊(duì)列研究，探尋華法林相關(guān)顱內(nèi)出血后重啟抗凝治療的最佳時(shí)機(jī)。研究人員回顧了2869名患者的隨訪數(shù)據(jù)，并集中觀察第一周生存患者和具有心血管抗凝指征或先兆卒中的患者數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)大約10-30周后重啟華法林治療，再發(fā)顱內(nèi)出血或缺血性中風(fēng)的復(fù)合風(fēng)險(xiǎn)最低[3]，而既往有研究認(rèn)為重啟華法林治療在2周內(nèi)、72小時(shí)后可能比較安全。該結(jié)果為進(jìn)一步開(kāi)展研究干預(yù)時(shí)機(jī)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）提供了更清晰的線索。此外，分析藥物臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)也會(huì)給予很多研究提示。如基于醫(yī)院信息管理（HIS）系統(tǒng)，對(duì)上市后“真實(shí)世界”丹紅注射液臨床應(yīng)用情況進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)丹紅注射液用藥療程在8-14天的患者最多，其次是4-7天、1-3天、15-20天及≧21天，并且治療冠心病的用藥時(shí)間較缺血性腦病的用藥時(shí)間短[4]，為接下來(lái)干預(yù)時(shí)機(jī)研究設(shè)計(jì)提供了有價(jià)值的基線信息。

2.2 作用機(jī)制

圖2 中醫(yī)防治心梗介入圍手術(shù)期無(wú)復(fù)流的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果

干預(yù)時(shí)機(jī)的選擇最好有機(jī)制研究方面的依據(jù)。以中醫(yī)防治心梗介入圍手術(shù)期無(wú)復(fù)流研究為例。介入術(shù)后無(wú)復(fù)流是一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程，涉及心肌腫脹、組織水腫、內(nèi)皮破壞以及炎癥反應(yīng)等多個(gè)病理生理機(jī)制[5]，在不同階段的干預(yù)重點(diǎn)可能略有不同，因此將治療時(shí)間窗分為介入術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后[6]?；A(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)相關(guān)中成藥有緩解氧自由基和鈣超載導(dǎo)致的損傷[7]，調(diào)節(jié)內(nèi)皮一氧化氮合酶合成[8]，減輕炎癥反應(yīng)和血管收縮作用[9-11]，預(yù)防性應(yīng)用可減少血清粘附因子和促炎性細(xì)胞因子含量[12]，直接或間接對(duì)再灌注后微循環(huán)功能產(chǎn)生影響。根據(jù)機(jī)制研究提示有側(cè)重的選擇干預(yù)時(shí)機(jī)，有助于明確藥物在關(guān)鍵作用環(huán)節(jié)上起效機(jī)制。

3 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)

3.1 結(jié)局指標(biāo)設(shè)置

結(jié)局指標(biāo)的設(shè)置要充分考慮研究目的和可行性。如果選用中間指標(biāo)，那么是選擇臨床常用指標(biāo)還是不常用但更精確的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)？指標(biāo)對(duì)真實(shí)結(jié)局的代表性怎么樣？如何測(cè)量？選擇有創(chuàng)指標(biāo)還是無(wú)創(chuàng)的可持續(xù)觀察的指標(biāo)？研究成本和時(shí)間能否支撐？在研究干預(yù)時(shí)機(jī)的臨床試驗(yàn)中，指標(biāo)測(cè)量時(shí)間點(diǎn)的設(shè)置也非常關(guān)鍵，是采用同一時(shí)間截點(diǎn)，還是在治療后間隔相同長(zhǎng)度的時(shí)間進(jìn)行測(cè)量？都需要視具體情況考慮。

3.2 樣本量估算

樣本量估算需要注意組間效應(yīng)值差異大小。干預(yù)時(shí)機(jī)研究中，因?yàn)閼?yīng)用同一種干預(yù)手段，只是干預(yù)時(shí)間先后有差別，因此主要結(jié)局指標(biāo)的組間差異可能較小。如果直接進(jìn)行比較，希望得出兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)干預(yù)效果是否有差異的結(jié)論，則需要較大樣本量。然而，研究不同干預(yù)時(shí)點(diǎn)療效差異的前提是，應(yīng)用該療法可能更有效，否則對(duì)什么時(shí)間點(diǎn)應(yīng)用該療法的研究就沒(méi)有意義，因此需要增加一組對(duì)照，可以采用三臂試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

三臂試驗(yàn)在樣本量計(jì)算時(shí)有兩種思路，分別對(duì)應(yīng)兩種研究目的。第一種是三組間進(jìn)行兩兩比較，如研究對(duì)非ST段抬高型心肌梗死進(jìn)行侵入性冠脈造影的最佳時(shí)機(jī)[13]，按1∶1∶1的比例將患者隨機(jī)分為三組：直接冠脈造影組（隨機(jī)后2小時(shí)內(nèi)給予）、早期冠脈造影組（隨機(jī)后10-48小時(shí)內(nèi)給予）、選擇性冠脈造影組（視實(shí)際情況給予），研究希望評(píng)價(jià)直接冠脈造影是否優(yōu)于早期或選擇性冠脈造影。該研究選用的主要指標(biāo)為肌酸激酶同工酶（CK-MB）的峰值，樣本量計(jì)算需要設(shè)定任意兩組間效應(yīng)量差值的均值和標(biāo)準(zhǔn)差，應(yīng)用單因素方差分析獲得。另一種思路是兩個(gè)試驗(yàn)組均與同一對(duì)照組比較，而兩組間不進(jìn)行直接比較。如血栓抽吸后給予冠脈內(nèi)注射腺苷或硝普鈉對(duì)預(yù)防PCI術(shù)后微循環(huán)障礙的研究[14]，患者按1∶1∶1的比例被隨機(jī)分為三組：腺苷組、硝普鈉組、生理鹽水組，研究目的是評(píng)價(jià)血栓抽吸后冠脈內(nèi)注射腺苷或硝普鈉是否優(yōu)于單用血栓抽吸，主要結(jié)局指標(biāo)是ST段回落率。樣本量估算采用兩樣本率的計(jì)算方法，即治療組與安慰劑組間的比較。

3.3 盲法設(shè)置

干預(yù)時(shí)機(jī)試驗(yàn)的盲法比較復(fù)雜，需要在預(yù)設(shè)的兩個(gè)干預(yù)時(shí)點(diǎn)均進(jìn)行干預(yù)，但只有一個(gè)時(shí)點(diǎn)給予真正的治療，另一個(gè)時(shí)點(diǎn)給予安慰劑。該方法多適用于藥物評(píng)價(jià)研究，對(duì)手法或手術(shù)干預(yù)難以實(shí)施，但這種情況下至少應(yīng)給予盲態(tài)評(píng)價(jià)。在比較院前或院內(nèi)給予替格瑞洛，對(duì)ST段抬高型心肌梗死冠脈再灌注效果的試驗(yàn)中[15]，患者知情同意后被隨機(jī)分配到兩組，一組院前給予替格瑞洛，院內(nèi)給予安慰劑；另一組院前給予安慰劑，院內(nèi)給予替格瑞洛，做到了雙盲，并且在指標(biāo)評(píng)價(jià)時(shí)，將冠脈造影數(shù)據(jù)和心電圖記錄送到專業(yè)中心進(jìn)行盲態(tài)判讀，使得結(jié)果更加客觀可信。

3.4 數(shù)據(jù)分析

試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的干預(yù)時(shí)機(jī)多指一個(gè)范圍，如入院前給予干預(yù)，那么患者實(shí)際接受干預(yù)則是在這個(gè)范圍內(nèi)的不同時(shí)間點(diǎn)。對(duì)時(shí)間與療效數(shù)據(jù)的分析能否提供關(guān)于最佳干預(yù)時(shí)機(jī)的新提示？在病例報(bào)告表設(shè)計(jì)時(shí)注意使臨床研究者詳細(xì)記錄操作的具體時(shí)間，方便進(jìn)行事后分析（post hoc analysis）。如在研究PCI術(shù)前給予300 mg負(fù)荷劑量的氯吡格雷能否減少終點(diǎn)事件發(fā)生的臨床試驗(yàn)中，事后分析探尋氯吡格雷的最佳起始治療時(shí)間[16]?；貧w分析顯示，與安慰劑組相比，氯吡格雷應(yīng)用時(shí)間＞15 h組可降低主要終點(diǎn)事件，提示越早的氯吡格雷負(fù)荷量使用，可帶來(lái)越大的臨床獲益。

4 結(jié)語(yǔ)

中醫(yī)強(qiáng)調(diào)時(shí)間醫(yī)學(xué)，認(rèn)為治療時(shí)機(jī)與療效有密切聯(lián)系，而在中西醫(yī)療法聯(lián)合應(yīng)用的時(shí)代，對(duì)如何選擇干預(yù)時(shí)機(jī)更是賦予了新的內(nèi)涵，本文對(duì)干預(yù)時(shí)機(jī)臨床試驗(yàn)要點(diǎn)的梳理只是針對(duì)治療-時(shí)間關(guān)聯(lián)研究中的一部分內(nèi)容。通過(guò)開(kāi)展中醫(yī)藥干預(yù)時(shí)機(jī)的循證優(yōu)化研究，為指導(dǎo)中醫(yī)藥治療方案的臨床合理應(yīng)用，提高中醫(yī)藥療法的臨床療效，優(yōu)化資源配置發(fā)揮積極作用。