基于中醫(yī)傳承輔助平臺的中醫(yī)治療疫球蛋白a腎病組方規(guī)律研究＊

夏 平，周 瑤，李 蔚，高 坤，何偉明，孫 偉＊＊

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 南京 210029；2.江蘇省中醫(yī)院腎內(nèi)科 南京 210029）

IgA腎病是臨床最為常見的原發(fā)性腎小球疾病之一，在亞洲，發(fā)病率占原發(fā)性腎小球疾病的45.45-58.2%[1]。目前，IgA腎病沒有特異性治療方法，KDIGO指南推薦腎素—血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）阻斷劑作為IgA腎病的首選降蛋白藥。對RAS阻斷劑治療效果不佳的患者，推薦使用激素及免疫抑制治療[2]。但無論經(jīng)過以上哪種治療，部分患者仍然存在難以緩解的蛋白尿。因此，尋找治療IgA腎病的有效方藥尤為重要。中醫(yī)藥在治療IgA腎病上取得不錯的成果，其副作用少，具有很大優(yōu)勢。然而，當(dāng)代對于中醫(yī)藥治療的研究較為混亂，藥與疾病之間的內(nèi)在核心關(guān)系尚不明確，尤其在腎病治療的大復(fù)方中，君臣佐使配伍并不精準(zhǔn)，可能難以避免出現(xiàn)藥物混用、誤用、過度使用等弊端，這給中醫(yī)經(jīng)驗總結(jié)傳承、中醫(yī)藥物學(xué)研究的發(fā)展帶來一定的困難。

本文通過文本數(shù)據(jù)挖掘，查找自1980年1月1日至2017年1月1日的CNKI期刊文獻中治療IgA腎病的方劑，分析中醫(yī)藥治療IgA腎病的遣方用藥規(guī)律，探求中醫(yī)治療IgA腎病的治法，尋找有效處方，為臨床合理應(yīng)用中藥復(fù)方治療IgA腎病提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料與方法

本文資料以CNKI庫為文本來源，以“IgA腎病”為主題檢索，條件設(shè)置為“模糊”。發(fā)表時間設(shè)置從1980年1月1日起，至2017年1月1日結(jié)束。搜索到與“IgA腎病”相關(guān)記錄計6219條。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

選擇以中醫(yī)治療為主IgA腎病相關(guān)的臨床研究以及IgA腎病的名中醫(yī)經(jīng)驗介紹等文獻。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

方藥組成或用量不完整者；單味中藥治療者；同一醫(yī)家經(jīng)驗重復(fù)整理，或針對某一證型使用相同方劑者；注射劑、膠囊、中藥單體等的研究文獻；實驗研究；會議文獻。

圖1 IgA腎病方劑中出現(xiàn)頻次30或以上的藥物

圖2 IgA腎病中藥四氣五味分布比重

1.4 整理結(jié)果

共得2616篇IgA腎病相關(guān)的中醫(yī)藥治療研究，排除方藥組成不完整的，單味中藥治療的，注射劑，膠囊等，共獲得方劑記錄118條。

1.5 中藥名稱規(guī)范

參照《中華人民共和國藥典》2010年版、1999年版《中華本草》內(nèi)容及新世紀(jì)全國高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材第七版《中藥學(xué)》內(nèi)容對所得方劑的中藥名稱，進行歸一化，統(tǒng)一不同炮制方法如生黃芪記作黃芪；同藥異名的，如仙靈脾記作淫羊藿；六月雪記作白馬骨；蟬衣記作蟬蛻等。

1.6 數(shù)據(jù)庫建立及數(shù)據(jù)分析

將歸一化的118條方劑記錄好的文獻錄入中醫(yī)傳承輔助平臺，建立IgA腎病中藥治療數(shù)據(jù)庫，由2人審核校對。進入“統(tǒng)計報表”分析基本信息，如藥物頻數(shù)、性味、歸經(jīng)等。通過“數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)”進行組方規(guī)律研究。

2 結(jié)果與分析

2.1 基本信息

2.1.1 藥物頻次分析

首先我們對IgA腎病中醫(yī)治療數(shù)據(jù)庫中的118首方劑信息進行頻次統(tǒng)計，可以發(fā)現(xiàn)118首處方中，共使用中藥227味，其中使用頻率在30次或以上的藥物共10味。黃芪使用頻次最多為72次，占61.02%。其余依次為茯苓51次、甘草45次、山藥43次、生地40次、白術(shù)38次、白茅根37次、丹參36次、山茱萸35次、女貞子30次（圖1）。

2.1.2 藥物性味分析

分別統(tǒng)計藥物的四氣、五味，在藥物五味的分析中，應(yīng)該注意到的是一種中藥往往有多重藥味，為更清晰的統(tǒng)計出每一種藥味在IgA腎病治療中的運用，將多種藥味拆分，如辛苦藥，既算作辛味，也算作苦味，以此原則進行校正。可清晰看到治療IgA腎病所用中藥中，以甘平、甘溫、苦寒藥物為多（圖2）。其中在藥物四氣所占比重統(tǒng)計中，寒性藥物使用509次，占38.88%，平性藥物370次，占28.27%，溫性藥物330次，占25.21%，涼性藥物91次，占6.95%，熱性藥物9次，占0.69%。中藥五味所占比重統(tǒng)計，甘味藥842次，占比43.25，苦味藥570次，占比29.28%，辛味藥247次，占比12.69%，酸味藥126次，占比6.47%，澀味藥107次，占比5.50%，咸味藥2.82%。

2.1.3 歸經(jīng)統(tǒng)計

對所有中藥進行歸經(jīng)分析，統(tǒng)計結(jié)果（表3），藥物歸肝經(jīng)最多，為616次，其次是脾經(jīng)520次、肺520次、腎經(jīng)461次、胃經(jīng)393次、心經(jīng)356次、膀胱148次、大腸125次、小腸88次，膽經(jīng)76次。

圖3 IgA腎病方劑中藥物歸經(jīng)

表1 治療IgA腎病常用藥對

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的中醫(yī)治療IgA腎病藥對分析

藥對是中醫(yī)處方中的重要組成部分，是復(fù)雜處方中針對單一病癥的核心結(jié)構(gòu)，復(fù)雜疾病的大復(fù)方可從藥對研究入手，中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)的“用藥模式”，即通過計算藥物間的關(guān)聯(lián)規(guī)則，分析中藥與中藥之間的聯(lián)系，其中，支持度（support）是所有中藥組方中事務(wù)同時包含中藥X、中藥Y的概率；置信度（confidence）是組方集合中已經(jīng)包含中藥X的情況下，還包含中藥Y的概率。在本項研究中，我們將最小支持度閾值設(shè)為20%、最小置信度閾值設(shè)置為“0.75”，滿足要求的中藥組合，認為是存在藥對配伍可能的。其中支持度最高的中藥組合為黃芪-茯苓，藥物頻數(shù)36。按照出現(xiàn)頻數(shù)從高到低整理為表1，可得出8味藥之間關(guān)聯(lián)的網(wǎng)絡(luò)可視，見圖4。結(jié)合置信度，可得到常用藥對為黃芪-白術(shù)、黃芪-丹參、山藥-山茱萸（表2）。

2.3 基于熵聚類的核心處方分析

聚類分析是中藥組方研究中的重要分析方法，它可將中藥集合分組（組方）將類似的中藥組成的分組為多個類別。同一類別中的中藥有很大的相似性，而不同類別的對象有很大的相異性?；趶?fù)雜系統(tǒng)熵算法聚類分析，選擇計算3味藥物之間的相互聯(lián)系（表3）。并以此為基礎(chǔ)，以無監(jiān)督的熵層次聚類算法，得出16個核心組合。由此組合得到8首新處方。①白茅根，黃芩，白術(shù)，旱蓮草，太子參；②連翹，黃芪，荊芥，黃柏，白術(shù)；③黨參，黃柏，三七，金銀花，蒲公英；④大薊，藕節(jié)，棕櫚炭，小薊，益母草，魚腥草；⑤旱蓮草，女貞子，僵蠶，玉米須；⑥薏苡仁，蒼術(shù)，黃連，厚樸；⑦山藥，金銀花，山茱萸，旱蓮草，玉米須；⑧生地，桃仁，萆薢，陳皮（表4，5）。通過網(wǎng)絡(luò)可視化方式，直觀展示出不同中藥組合之間的聯(lián)系及潛在新方（圖5，6）。

圖4 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果的網(wǎng)絡(luò)展示（支持度≥20%）

表2 常用藥物規(guī)則分析

表3 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的治療IgA腎病的核心組合

表4 用于新方類聚的藥物組合

表5 基于熵層次聚類的治療IgA腎病新處方

圖5 治療IgA腎病核心藥物網(wǎng)絡(luò)展示

圖6 治療IgA腎病新方藥物網(wǎng)絡(luò)展示

3 討論

IgA腎病，屬中醫(yī)學(xué)“尿血”、“水腫”等范疇?！澳蜓币辉~首現(xiàn)于《傷寒雜病論》中，《金匱要略·五臟風(fēng)寒篇》中云“熱在下焦者，則尿血”。明確指出尿血的病名，及其病因，以熱在下焦故也。至于下焦所言何處，似乎可以在《傷寒論》中得到提示，《傷寒論》指出“熱在膀胱，必便血也”。結(jié)合二者可見，仲景時代認為尿血和膀胱熱毒相關(guān)。病變后期，因熱邪耗氣傷陰，以致氣陰兩虛。陳[4]等調(diào)研了1016例IgA腎病患者，分析證型發(fā)現(xiàn)確以氣陰兩虛多見，占41.5%，除虛證外，濕熱，血瘀為主的實邪也占較高比例。以“腎華片”治療IgA腎病氣陰兩虛證的[5]，“腎樂膠囊”治療肺脾氣虛證的研究表明[6]，以中醫(yī)分型而治對于IgA腎病的治療是行之有效的。其他以虛、濕熱、血瘀，或多證兼治的臨床研究[7-9]進一步證實虛、濕、瘀在IgA腎病中的重要作用。在2013年發(fā)布的IgA腎病西醫(yī)診斷和中醫(yī)辨證分型的實踐指南中仍然體現(xiàn)了這一點[10]，他們將IgA腎病分為急性期，和慢性緩解期，其中緩解期則以本虛標(biāo)實辨證論治，本虛分為氣陰兩虛，肺脾氣虛等，而標(biāo)實則主要為濕熱、和血瘀，但令人遺憾得是，并未給出有效的治療處方。這和中藥繁雜的使用和尚不規(guī)范的中醫(yī)臨床研究相關(guān)。

本研究通過收集中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）中藥治療IgA腎病的文獻，篩選出治療IgA腎病方劑，運用中醫(yī)傳承輔助平臺分析方劑中用藥頻次、用藥性味、歸經(jīng)，藥對組合、組方規(guī)律，進行數(shù)據(jù)挖掘，希望能夠提取出合適的治療IgA腎病的處方。

首先我們分析IgA腎病的常用中藥使用頻次，統(tǒng)計分析出現(xiàn)代醫(yī)家治療IgA腎病最常使用的10味藥為黃芪、茯苓、甘草、山藥、生地、白術(shù)、白茅根、丹參、山茱萸、女貞子。其中黃芪益氣補中，乃補氣之圣藥，除擅補脾胃之氣，以培土制水外，尚可直補腎中元氣，助膀胱氣化。現(xiàn)代研究顯示黃芪對腎臟病的治療起重要作用，通過抗氧化、抗炎、調(diào)節(jié)免疫而減少蛋白尿，延緩腎臟病進展[11]。黃芪益腎需兩種配伍，一是配伍平和益腎之品，山茱萸，女貞子，二是配伍健脾益氣之物，益腎必健脾，故使用白術(shù)、山藥、甘草之類。生地、白茅根皆可清熱涼血，而IgA腎病正是以血尿多見，仲景明言“熱在下焦者，則尿血”，可見清熱涼血乃是治療血尿的必要方法。白茅根除清熱涼血外，亦可清熱利尿，是治療濕熱證的要藥，針對腎病“腎虛兼熱”，生地更宜，《本經(jīng)逢原》提及“干地黃，內(nèi)專涼血滋陰，外潤皮膚榮澤，病人虛而有熱者宜加用之”。事實上，此類清利之品可調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，抑制炎癥介質(zhì)釋放，減輕炎癥刺激，有研究顯示白茅根及其復(fù)方對IgA腎病大鼠模型均可明顯減少血尿、蛋白尿,減輕病理改變,改善腎功能[12]。丹參性平和而走血，味甘苦以調(diào)經(jīng)，有活血調(diào)經(jīng)、涼血消癰等功效，其功同四物，能祛瘀以生新，為調(diào)理血分之首藥。大量證據(jù)表明丹參及其有效成分可抗凝抗血栓，減輕腎臟細胞損傷，改善腎臟病[13-15]。上述10味高頻藥物共奏補益脾腎、清利涼血、活血化瘀之功，這與前文提及流行病學(xué)IgA腎病的證型以氣陰兩虛、濕熱、血瘀并見的本虛標(biāo)實的病機是一致的。

中藥藥性理論是最重要的中醫(yī)理論之一，其中四氣、五味、歸經(jīng)作為藥性理論中的核心內(nèi)容，對于保障中醫(yī)臨床的準(zhǔn)確用藥具有難以忽視的作用[16,17]?！侗窘?jīng)》序錄有云：“藥有酸咸甘苦辛五味，又有寒熱溫涼四氣”，中藥的這些特性，決定其能夠針對某些特定的疾病發(fā)揮治療作用[18]。故而，本研究統(tǒng)計了治療IgA腎病所有藥物的性味、歸經(jīng)，發(fā)現(xiàn)所用藥物以甘溫、甘平、苦寒為多。寒溫并用，以平為期，是中醫(yī)治療復(fù)雜疾病的重要策略。甘味能補能緩，苦味能瀉能燥，補瀉兼施，方能護腎周全?！端貑枴げ貧夥〞r論》云：“腎欲堅，急食苦以堅之，用苦補之，咸寫之”，這提示苦味藥不僅有清熱瀉火以固腎陰之作用，可能存在直接的補腎作用，這解釋了臨床部分無濕熱癥狀的患者服用苦寒清熱藥仍能取效的原因。歸經(jīng)而言，肝，脾，肺，腎四臟所占最多，脾，肺，腎三臟在腎臟疾病的作用已得到眾多學(xué)者共識，肝在腎臟病發(fā)生發(fā)展中的重要作用往往被忽視，肝與腎在生理上的關(guān)系密切，有乙癸同源之論，病理上亦相互關(guān)聯(lián)，故常肝腎同治。另外在IgA腎病中常出現(xiàn)濕熱、濁毒等壅阻氣機之證，非治肝所不能解。

繼而，我們對常用藥對進行分析，通過關(guān)聯(lián)規(guī)則算法，設(shè)置合適的最小支持度和置信度閾值，可得到10組中藥組合，共包含黃芪、茯苓等中藥8味，其中黃芪與諸藥關(guān)聯(lián)較多，其次為茯苓、白術(shù)、山藥、丹參等，體現(xiàn)了IgA腎病的治療當(dāng)中，脾腎功能的重要性。結(jié)合置信度分析，得到常用IgA腎病藥對，為黃芪-白術(shù)、黃芪-丹參、山藥-山茱萸，這三組藥對補益脾腎，益氣活血，與前訴IgA腎病的治療法則一致。但對于不同階段，側(cè)重要點又有所不同，早期清熱利咽為主，故而在藥物組合中可見連翹、僵蠶、荊芥等藥組，但由于IgA腎病癥狀不明顯，就診多至中晚期，故用藥模式還是以益氣養(yǎng)陰，清利濕熱為主，這與我國IgA腎病的中醫(yī)臨床研究是相符的。

最終，我們基于“中醫(yī)傳承輔助平臺”，利用其無監(jiān)督熵聚類算法，得到治療IgA腎病的8個新處方，其組成有異于所收集的118個處方，故尚有一定的臨床價值。方一：白茅根，黃芩，白術(shù)，旱蓮草，太子參，方中太子參、白術(shù)健脾利濕，黃芩苦寒清泄里熱，直折熱勢，白茅根涼血止血，旱蓮草滋陰清熱，兼以止血，全方共用呈健脾益氣利濕、清熱涼血養(yǎng)陰之功，適用于氣陰兩虛，濕熱內(nèi)蘊。方二：連翹，黃芪，荊芥，黃柏，白術(shù)，其中黃芪、白術(shù)補氣健脾以扶正，荊芥疏風(fēng)解表、連翹、黃柏清熱解毒共祛邪，適用于IgA腎病早期。方三：黨參，黃柏，三七，金銀花，蒲公英，此乃益氣清熱解毒、活血通絡(luò)之治法，可使熱毒得祛，經(jīng)絡(luò)得通，氣血流暢。方四：大薊，藕節(jié)，棕櫚炭，小薊，益母草，魚腥草，方中大薊、小薊、棕櫚炭源于十灰散，小薊、藕節(jié)源于小薊飲子，小薊、益母草的配伍見于小薊飲，益母草、魚腥草來源于魚腥草湯，這些方劑多以清熱解毒、涼血止血立法，適用于濕熱蘊結(jié)膀胱，熱傷血絡(luò)證，鏡下血尿明顯者。方五：旱蓮草，女貞子，僵蠶，玉米須，此方是二至丸加減，配伍僵蠶、玉米須祛風(fēng)除濕，適用于肝腎陰虛證，血尿蛋白尿并見。方六：薏苡仁，蒼術(shù)，黃連，厚樸，本方源于四妙丸，適用于濕熱阻滯中下二焦。方七：山藥，金銀花，山茱萸，旱蓮草，玉米須，以山藥、山茱萸、旱蓮草補肝脾腎，金銀花、玉米須清熱解毒利濕，適用于脾腎兩虛，濕毒內(nèi)蘊。方八：生地，桃仁，萆薢，陳皮，此方配伍治療腎病，臨床并不常用?？v觀所得新方，小薊飲子，四妙丸，二至丸等清熱利濕，滋陰補腎類經(jīng)典方藥，可能可以作為臨床治療IgA腎病的經(jīng)典組方。

新中醫(yī)藥法實施以來，提出以經(jīng)典方治療現(xiàn)代疾病，然而IgA腎病的中醫(yī)治療中有其多樣性和集中性，尚未有公認的有效經(jīng)典處方，本研究亦發(fā)現(xiàn)，大多臨床治療以自擬方，大復(fù)方為主，但這些有效處方之中是否藏有未挖掘的有效經(jīng)典組合值得研究。中醫(yī)傳承輔助平臺，通過關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類等算法，統(tǒng)計中藥組方中的潛在聯(lián)系，是挖掘中藥復(fù)方的重要工具，本研究以此分析現(xiàn)代中醫(yī)治療IgA腎病的用藥規(guī)律，挖掘潛在經(jīng)典處方，一則可以總結(jié)臨床IgA腎病治療經(jīng)驗，二來可能為臨床治療提供新的思路，三則對推廣經(jīng)典處方治療現(xiàn)代疾病大有益處。但是經(jīng)過數(shù)學(xué)算法演算而得的核心組合以及新處方，尚需要進一步的臨床驗證，才能真正發(fā)揮其價值?！爸嗅t(yī)傳承輔助平臺”為繼承古人、總結(jié)今人經(jīng)驗，提高了科學(xué)輔助手段，值得進一步推廣研究。