腦微出血與認(rèn)知功能障礙相關(guān)性研究進(jìn)展

郎曉嵐，苗樹川，孫曉培

在組織病理學(xué)上，腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）是指由于腦內(nèi)微小血管（＜200 μm）病變導(dǎo)致血管周圍的含鐵血黃素沉積，含鐵血黃素為順磁性物質(zhì)，在磁共振梯度回波成像（T2*-weighted gradient-recalled echo，T2*-GRE）及磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）上表現(xiàn)為小的、圓形、質(zhì)地均一的信號(hào)缺失區(qū)[1-2]。CMBs與腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)病變同屬于腦小血管病變，并且作為腦小血管病的一種影像學(xué)標(biāo)志。既往認(rèn)為CMBs并不會(huì)引起臨床癥狀，但是David J Werring等[3]的研究發(fā)現(xiàn)，CMBs與認(rèn)知功能障礙相關(guān)。近年來(lái)，關(guān)于CMBs與認(rèn)知功能障礙相關(guān)性的研究已然成為熱點(diǎn)。本文就CMBs導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的機(jī)制進(jìn)行綜述，期望為臨床治療及延緩高危人群的認(rèn)知衰退提供幫助。

1 腦微出血的概念及流行病學(xué)

CMBs是腦內(nèi)微小血管破裂或血液微量滲漏所致，微量出血后，以含鐵血黃素為主要成分的血液裂解產(chǎn)物在腦微小血管周圍間隙沉積。隨著T2*-GRE及SWI影像技術(shù)的應(yīng)用，CMBs逐漸被人們熟知并受到重視。CMBs最常見的危險(xiǎn)因素為高血壓及腦淀粉樣血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）[4]。CMBs的概念最先是由于其與顱內(nèi)出血（intracerebral hemorrhage，ICH）的相關(guān)性而被報(bào)道出來(lái)的[5]。此后，很多關(guān)于CMBs和ICH及其他疾病關(guān)系的研究便開始不斷增加。2008年Yusuke Yakushiji等[6]首次報(bào)道了CMBs與整體認(rèn)知功能下降相關(guān)，并且獨(dú)立于其他腦血管病危險(xiǎn)因素。由于研究中應(yīng)用的磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）影像學(xué)技術(shù)和研究人群的不同，目前報(bào)道的幾種疾病中CMBs發(fā)生率的變化范圍很大：ICH中為47%～80%、缺血性卒中為18%～71%、認(rèn)知功能障礙或癡呆為17%～46%[7]。同時(shí)，也有研究發(fā)現(xiàn)，CMBs同樣會(huì)出現(xiàn)在正常人群中，發(fā)生率甚至能達(dá)到23.5%，并且發(fā)病率會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而升高，在60～69歲人群中發(fā)病率是17.8%，在80～99歲人群中發(fā)病率是38.3%[8]。

2 腦微出血與認(rèn)知功能障礙

在David J Werring等[3]的研究中比較了存在CMBs和無(wú)CMBs患者的多重認(rèn)知域的表現(xiàn)，在匹配了年齡、性別、智力水平、腦白質(zhì)高信號(hào)的范圍、缺血性卒中的類型及部位等因素后，發(fā)現(xiàn)CMBs患者執(zhí)行功能障礙發(fā)生率明顯增高（60%vs30%），并且，Logistic回歸分析顯示CMBs是執(zhí)行功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在有執(zhí)行功能障礙的患者中，CMBs多見于額葉及基底節(jié)。這些結(jié)果提示：CMBs可能對(duì)認(rèn)知功能有著不利的影響；CMBs的分布與受累的認(rèn)知功能域之間有著解剖學(xué)上的關(guān)聯(lián)，提示CMBs對(duì)于認(rèn)知域基礎(chǔ)解剖組織學(xué)上的直接損傷可能是潛在的病理學(xué)機(jī)制。后期的研究也得出相似的結(jié)論，Sang Won Seo等[9]在皮質(zhì)下血管性癡呆的患者中研究了CMBs對(duì)多重認(rèn)知域的獨(dú)立影響，結(jié)果提示CMBs不僅能夠影響執(zhí)行功能，還對(duì)記憶、語(yǔ)言以及視空間功能有著同樣的影響。

隨著MRI技術(shù)的迅猛發(fā)展，近年來(lái)，關(guān)于CMBs與認(rèn)知功能障礙相關(guān)性的研究層出不窮。有研究提示CMBs與阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）的臨床表現(xiàn)及生物學(xué)標(biāo)記物相關(guān)，這提示AD的病理進(jìn)程中可能包含CMBs[10]。有學(xué)者認(rèn)為作為AD發(fā)病機(jī)理中的重要危險(xiǎn)因素，CMBs對(duì)伴有血管壁破壞的β淀粉樣蛋白（amyloid-β，Aβ）沉積有著促進(jìn)作用[11]。而且，CMBs與CAA之間的聯(lián)系比腦血管疾?。╟erebral vascular disease，CVD）更加緊密[12]。

關(guān)于CMBs在其他神經(jīng)變性病癡呆中作用的研究相對(duì)較少。即使應(yīng)用較高場(chǎng)強(qiáng)的MRI，額顳葉癡呆中的CMBs亦很少被探及，其可能原因是額顳葉癡呆無(wú)淀粉樣變的病理過程，并且發(fā)病年齡均較小[13]。此外，路易體癡呆（dementia with Lewy bodies，DLB）因與AD有著相似的病理進(jìn)程（包括淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)纖維纏結(jié)）受到更多的關(guān)注。病理學(xué)研究顯示，DLB與AD共存的病理過程占神經(jīng)變性病癡呆患者總?cè)藬?shù)的15%～76%[14-15]。2013年，日本學(xué)者Toshiya Fukui等[16]的研究提示，在DLB中有著更多數(shù)量的CMBs，與既往研究顯示的AD患者CAA程度較重的枕葉中CMBs的數(shù)量也最多的現(xiàn)象不同，該研究中DLB患者并沒有枕葉優(yōu)勢(shì)的CMBs。該結(jié)論推翻了AD與DLB有相似CMBs發(fā)生率的假設(shè)。2015年有學(xué)者探索研究了CMBs在DLB和帕金森病癡呆（Parkinson's disease dementia，PDD）患者中的發(fā)生率及分布，結(jié)果提示，DLB患者相比PDD患者有著更高的CMBs負(fù)荷。此外，韓國(guó)學(xué)者Jung Seok Lee等[17]進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于CMBs與伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈?。╟erebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）關(guān)系的研究，其目的為評(píng)估CMBs是否與表現(xiàn)為癥狀性卒中的CADASIL存在相關(guān)性以及比較癥狀性卒中及非癥狀性卒中CADASIL患者是否存在著不同的CMBs分布，結(jié)果發(fā)現(xiàn)較多基底神經(jīng)節(jié)及小腦的CMBs分布及負(fù)荷可作為預(yù)測(cè)癥狀性卒中CADASIL的臨床標(biāo)志。

3 腦微出血的分布與認(rèn)知功能障礙

不同部位的CMBs可能會(huì)導(dǎo)致不同的臨床表現(xiàn)。CMBs大體上可分為深部或幕下（deep or infratentorial，DI）CMBs和腦葉（strictly lobar，SL）CMBs兩種類型，而這兩種類型的發(fā)病率均與年齡增長(zhǎng)呈正相關(guān)。DI-CMBs和SL-CMBs分別與高血壓及APOE ε4基因型相關(guān)。所以，DI-CMBs通常與高血壓性血管病相關(guān)，而SL-CMBs通常與CAA相關(guān)[2，18-19]。2011年荷蘭阿納姆內(nèi)梅亨大學(xué)彌散張量和磁共振成像的隊(duì)列研究（The Radboud University Nijmegen Diffusion tensor and Magnetic resonance Cohort，RUN DMC）發(fā)現(xiàn)CMBs與認(rèn)知功能減退相關(guān)，并且，CMBs的不同部位分布在這種聯(lián)系中扮演著重要的角色，其中，位于額顳葉的CMBs及腦深部的CMBs與認(rèn)知功能減退相關(guān)性更高[20]。Dymph J. Mesker等[21]進(jìn)行的研究同樣有相似結(jié)果，腦葉CMBs更多地出現(xiàn)在顳葉。然而，2016年Chih-Ping Chung等[22]學(xué)者的研究結(jié)果提示，DI-CMBs以及基底神經(jīng)節(jié)的微出血（basal ganglia CMBs，BG-CMBs）與認(rèn)知功能障礙無(wú)明確相關(guān)性，相反，SL-CMBs的受試者在簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（mini-mental state examination，MMSE）（整體認(rèn)知功能）、中文版語(yǔ)言學(xué)習(xí)實(shí)驗(yàn)（Chinese version of the verbal learning test，CVVLT）（動(dòng)詞記憶）、泰勒復(fù)雜數(shù)字測(cè)試以及畫鐘測(cè)試（視空間執(zhí)行功能）中分值均明顯降低，這說明SL-CMBs與整體認(rèn)知功能及視空間執(zhí)行功能減退相關(guān)。Hirofumi Matsuyama等[23]就關(guān)于CMBs分布與認(rèn)知功能障礙關(guān)系進(jìn)行研究，回顧性分析了213例患者的臨床資料，其排除標(biāo)準(zhǔn)為：認(rèn)知功能正常，可治愈性癡呆，神經(jīng)心理學(xué)及MRI檢查不足的患者。在對(duì)CMBs患者的分析中發(fā)現(xiàn)：①癡呆家族史與SL-CMBs組相關(guān)，單獨(dú)DI-CMBs組更有發(fā)生高血壓的可能；②相比SL-CMBs，混合部位微出血（mixed CMBs，M-CMBs）的患者有更多數(shù)量的腦葉CMBs；③SL-CMBs患者的CMBs最多發(fā)生在枕葉，其次為頂葉，并且，M-CMBs組在枕葉上有更多的CMBs分布。Irene B. Meier等[24]用回顧性縱向設(shè)計(jì)評(píng)估了作為CAA標(biāo)志的腦葉微出血與認(rèn)知功能下降之間的關(guān)系，認(rèn)為腦葉CMBs僅與速度/執(zhí)行功能下降相關(guān)，且具有2個(gè)或2個(gè)以上腦葉CMBs的患者相比少于2個(gè)腦葉CMBs者有更明顯的速度/執(zhí)行功能下降，這與之前的一些研究相一致[6，10]。

4 腦微出血致認(rèn)知功能下降機(jī)制

CMBs在AD的病理生理進(jìn)程中起著重要的作用，通過研究CMBs導(dǎo)致AD的機(jī)制，可能有助于對(duì)新型免疫治療劑的研發(fā)。Gloria C.Chiang等[25]研究了腦內(nèi)CMBs分布與AD的病理進(jìn)程中相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)異常的腦脊液Aβ水平與≥3處腦葉CMBs相關(guān)，然而與深部灰質(zhì)或幕下的CMBs無(wú)相關(guān)性；腦葉CMBs更傾向于與異常的腦脊液p-Tau蛋白（cerebrospinal fluid p-Tau，CSF p-Tau）水平相關(guān)；腦葉CMBs與縱向認(rèn)知功能下降明確相關(guān)。該結(jié)果表明不同分布的CMBs在AD的病理進(jìn)程中產(chǎn)生不同的作用。Sara Shams等[26]研究了CMBs與Aβ42之間的關(guān)系，闡述了大腦及脈管系統(tǒng)中Aβ42的沉積、腦脊液中T-tau及P-tau的水平，神經(jīng)損傷及纖維纏結(jié)的程度，以及代表血腦屏障破壞的腦脊液/人血白蛋白比。結(jié)果提示，存在≥6處CMBs患者的Aβ42水平明顯低于僅有1處CMBs或無(wú)CMBs的患者；相比無(wú)CMBs的AD患者，T-tau和P-tau水平在≥6處CMBs的患者中更低，腦脊液/人血白蛋白比增加；關(guān)于血管性癡呆的獨(dú)立分析顯示，CSF和CMBs的數(shù)量無(wú)顯著相關(guān)；相比無(wú)CMBs的血管性癡呆患者，存在≥6處CMBs的患者中T-tau和P-tau水平更低，但腦脊液/人血白蛋白比并沒有顯著差異。Maartje I. Kester等[27]的研究同樣得出相似結(jié)論。這兩項(xiàng)研究均認(rèn)為，存在CMBs的AD和血管性癡呆患者中Aβ42水平會(huì)更低，而CMBs并不會(huì)引起T-tau和P-tau的顯著變化。在Sara Shams[28]的另一項(xiàng)研究中，研究者發(fā)現(xiàn)腦葉CMBs與低Aβ水平和高腦脊液/人血白蛋白比相關(guān)性最高。相反，深部及幕下CMBs與高Aβ42水平及低tau相關(guān)。這提示CMBs在AD的病理進(jìn)程中起著重要的作用。該結(jié)果與Jeroen D C及Gloria C. Chiang研究結(jié)果一致[10，25]。通過得出多發(fā)CMBs患者存在T-tau和P-tau的升高以及腦葉CMBs患者存在P-tau的升高這樣的結(jié)果，從而推測(cè)出CMBs與神經(jīng)變性相關(guān)。

綜上所述，隨著T2*-GRE及SWI影像技術(shù)的不斷成熟，越來(lái)越多的CMBs被檢測(cè)出來(lái)。多數(shù)研究提示CMBs包括數(shù)量及分布與認(rèn)知功能障礙存在相關(guān)性。CMBs導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的分子生物學(xué)機(jī)制以及CMBs與認(rèn)知功能障礙分子生物學(xué)標(biāo)記物的相關(guān)性仍有待解決。更加敏感的MRI技術(shù)以及影像學(xué)標(biāo)記物和生物學(xué)標(biāo)記物可能會(huì)為未來(lái)的臨床決策及研究提供更好的幫助。

【點(diǎn)睛】腦微出血數(shù)量及分布與認(rèn)知功能障礙存在相關(guān)性，其導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的分子生物學(xué)機(jī)制及預(yù)測(cè)價(jià)值尚無(wú)定論。