腦微出血及其與抗栓治療的研究進(jìn)展

劉影，姚尚爭(zhēng)，孫文萍＊（通訊作者）

（1.北華大學(xué)附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，吉林 吉林 132013；2.南陽(yáng)醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第一附屬醫(yī)院，神經(jīng)內(nèi)科，河南 南陽(yáng)473000）

0 引言

腦微出血為機(jī)體腦小血管漏出的含鐵血黃素在小血管周圍的沉積，在實(shí)施影像學(xué)檢查時(shí)，當(dāng)T2 梯度回波或磁敏感加權(quán)成像序列圖像上顯示有形狀為圓形或卵圓形，面積小且大小一致，直徑低于10 mm，呈現(xiàn)為低信號(hào)的病灶，則可診斷為腦微出血病灶。有資料報(bào)道稱，腦微出血的發(fā)生將會(huì)影響機(jī)體未來(lái)顱腦出血的幾率[1]。也有資料報(bào)道稱，腦微出血的發(fā)生不僅會(huì)提升腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)性，同時(shí)也會(huì)提高患者出現(xiàn)癡呆以及死亡的風(fēng)險(xiǎn)。而當(dāng)患者存在缺血性腦卒中病史時(shí)，腦微出血的發(fā)生會(huì)使未來(lái)顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)提高4 倍，使再發(fā)缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)提高2 倍[2]。隨著研究的深入，研究人員對(duì)于腦微出血的重視度不斷提升，其已經(jīng)發(fā)展為腦血管病變領(lǐng)域的重點(diǎn)研究?jī)?nèi)容。

1 腦微出血的概述

1868 年Charcot 與Bouchard 首次提出了腦微出血的病理學(xué)名稱，1994 年Scharf 等學(xué)者對(duì)腦微出血的概念進(jìn)行了描述，即面積較小同時(shí)不存在臨床癥狀的出血性腔隙。腦微出血的定義時(shí)間為1996 年，提出者為Offenbacher 等學(xué)者。有學(xué)者通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，腦微出血將會(huì)使腦血管病的進(jìn)程受到直接或間接的推進(jìn)，同時(shí)可對(duì)腦卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行有效預(yù)測(cè)[3]。當(dāng)腦微出血的病灶數(shù)量越多，則具備更高的出血性轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，且腦微出血所處位置的差異，所提示的疾病基礎(chǔ)也各不相同，在預(yù)防及治療上也具有差異。目前研究人員重點(diǎn)關(guān)注的內(nèi)容為對(duì)腦微出血的存在和腦血管性病變治療方法的選擇及利弊分析。

2 腦微出血的流行病學(xué)

根據(jù)流行病學(xué)資料可知，腦微出血在健康人群中的檢出率為4.7%，其中男性檢出率為7.0%，女性檢出率為2.7%，年齡在65 歲及以上的老年人群的腦微出血檢出率則相對(duì)更高，可達(dá)10%左右。在發(fā)生缺血性卒中的患者中，腦微出血的檢出率為18%-70%[4]；在出血性卒中患者中，腦微出血的檢出率為50%-80%；在血管性癡呆患者中，腦微出血的檢出率為64%。心房顫動(dòng)患者腦微出血的檢出率為28.6%。

3 腦微出血的病因及危險(xiǎn)因素

有學(xué)者對(duì)腦微出血的病因?qū)嵤┝讼到y(tǒng)總結(jié)，主要包括：①小血管病的相關(guān)病因：腦淀粉樣血管病、Fabry 病、高血壓性動(dòng)脈病、COL4A1 與CAL4A2 基因突變；彈力纖維性假黃瘤、其他遺傳學(xué)小血管?。虎谄渌虏∫蛩兀簾熿F病、感染性心內(nèi)膜炎、心臟粘液瘤、放射治療、可逆性后部腦病綜合征、頭顱外傷、脂肪栓塞、危重病、Ⅱ型糖原貯積病、凝血病和抗凝治療、阿替普酶溶栓后、進(jìn)行性面偏側(cè)萎縮癥、血管炎等[5]。有研究人員對(duì)腦微出血發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素進(jìn)行了總結(jié)，包括①病理學(xué)因素：機(jī)體合并高血壓、內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)功能障礙、淀粉樣變性、心房顫動(dòng)等發(fā)生，均會(huì)導(dǎo)致腦微出血的發(fā)生率提高；②藥物因素：患者長(zhǎng)期應(yīng)用可致使血液流變學(xué)改變的藥物，比如抗栓藥物、他汀類藥物等，也會(huì)導(dǎo)致腦微出血的發(fā)生率提高；③基因因素：機(jī)體基因多態(tài)性也會(huì)影響腦微出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；④其他因素：包括氧化應(yīng)激、炎癥等，可能也在腦微出血的形成中發(fā)揮一定作用[6]。除此之外，高齡也是導(dǎo)致腦微出血發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一。

4 腦微出血的病理生理機(jī)制

根據(jù)目前研究成果可知，腦微出血所具備的病理生理機(jī)制假說(shuō)主要為2 種，其中一種為CAA，該假說(shuō)為機(jī)體血管壁中發(fā)生大量的β 淀粉樣蛋白沉積，其受到血清載脂蛋白E 基因型的影響；另一種假說(shuō)為高血壓性微血管病變，該假說(shuō)所具備的特征為纖維透明變性以及小動(dòng)脈硬化，其受到血管相關(guān)危險(xiǎn)因素的影響，如高血壓、年齡、糖尿病等。兩種假說(shuō)機(jī)制均會(huì)對(duì)機(jī)體血腦屏障以及神經(jīng)血管單元造成破壞，引發(fā)血液滲漏，使含鐵血黃素發(fā)生沉積，由此引發(fā)腦微出血。除此之外有學(xué)者通過(guò)研究報(bào)道稱，在腦微出血的發(fā)生過(guò)程中炎癥也參與其中[7]。

5 腦微出血的診斷

隨著磁共振成像技術(shù)的優(yōu)化，T2WI 以及SWI 序列可敏感檢測(cè)出血以及血液中所具備的脫氧成分，因此使得腦微出血的檢出率明顯提升。腦微出血所具備的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：磁共振成像檢查時(shí)T2WI 序列顯示為低信號(hào)，形狀為圓形或卵圓形；T2WI 序列檢查顯示具有圖像浮散效應(yīng)；在實(shí)施常規(guī)T1WI 以及T2WI 序列掃描時(shí)，圖像上不具備高信號(hào)表現(xiàn)；腦實(shí)質(zhì)內(nèi)的低信號(hào)分布量超過(guò)50%；排除海綿狀血管瘤、鈣化或鐵沉積、小血管留空影等與腦微出血具備相似度較高的影像學(xué)表現(xiàn)；臨床病史檢查非外傷引發(fā)的彌漫性軸索損傷。根據(jù)現(xiàn)有研究報(bào)道可知，在對(duì)腦微出血進(jìn)行診斷時(shí)敏感度最高的檢查方法為SWI。有學(xué)者通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，高場(chǎng)強(qiáng)、薄層磁共振成像在隱藏腦微出血的檢查中應(yīng)用效果更佳[8]。

6 腦微出血的抗栓治療

6.1 腦微出血的部位和抗栓治療的相關(guān)性。根據(jù)腦微出血在顱內(nèi)存在的位置，可將其分為單純腦葉、深部與幕下。腦葉腦微出血的發(fā)生因素主要為CAA，其在白種人中具備較高的發(fā)生率；而深部或幕下腦微出血的致病因素主要為高血壓性微血管病，其在亞洲人群中具備較高的發(fā)生率。有資料報(bào)道稱，具備阿司匹林長(zhǎng)期應(yīng)用史的患者更容易發(fā)生腦葉腦微出血。深部或幕下腦微出血的發(fā)生與口服氯吡格雷有關(guān)（OR=1.88，95%CI：1.02-3.56）[9]。但也有資料報(bào)道稱，和抗血小板存在相關(guān)性的腦微出血發(fā)生的位置主要在深部。而有薈萃分析發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)格的腦葉腦微出血和抗血小板治療存在明顯相關(guān)性，但幕下或深部腦微出血?jiǎng)t與抗血小板治療不存在相關(guān)性[10]。華法林影響的腦微出血主要位于腦葉。目前對(duì)于不同抗栓治療所導(dǎo)致的腦微出血發(fā)生的主要部位以及對(duì)腦出血的風(fēng)險(xiǎn)影響仍舊無(wú)統(tǒng)一定論，無(wú)法開(kāi)展準(zhǔn)確評(píng)估，因此需進(jìn)一步實(shí)施大量臨床研究證實(shí)。

6.2 腦微出血的數(shù)量和抗栓治療的相關(guān)性。有學(xué)者開(kāi)展薈萃分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)和淀粉樣腦血管病相關(guān)的顱內(nèi)出血，基線存在大量腦微出血與顱內(nèi)出血再發(fā)相關(guān)，腦微出血的數(shù)量為2-4個(gè)（OR=2.8，95%CI：1.3-6.5），腦微出血的數(shù)量為5-10 個(gè)（OR=4.2，95%CI：1.7-10.2），腦微出血的數(shù)量超過(guò)10 個(gè)（OR=3.3，95%CI：1.3-8.2）；與淀粉樣腦血管病不相關(guān)的顱內(nèi)出血，僅當(dāng)腦微出血超過(guò)10 個(gè)才和顱內(nèi)出血再發(fā)相關(guān)（OR=5.5，95%CI：2.0-14.8），而單獨(dú)的1 個(gè)腦微出血與顱內(nèi)出血再發(fā)無(wú)關(guān)[11]。相較于不存在腦微出血的患者，采用抗血小板藥物口服治療的短暫性腦缺血發(fā)作患者或缺血性腦卒中患者，腦微出血在5 個(gè)及以上將會(huì)使顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)提高超過(guò)13 倍。同時(shí)也有資料選取應(yīng)用抗凝藥物治療的腦卒中患者1552 例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)患者的腦微出血病灶在5 個(gè)及以上時(shí)，無(wú)論其在顱內(nèi)何處分布，均會(huì)有較高幾率導(dǎo)致顱內(nèi)出血的發(fā)生。而對(duì)于采用阿替普酶進(jìn)行靜脈溶栓治療的患者，當(dāng)腦微出血病灶超過(guò)10 個(gè)時(shí)，患者更容易出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血[12]。

6.3 腦微出血的大小和抗栓治療的相關(guān)性。根據(jù)目前相關(guān)報(bào)道可知，腦微出血為T2WI 或SWI 序列檢查時(shí)直徑不足10 mm 的低信號(hào)病灶，當(dāng)患者在接受抗栓治療后，其腦微出血病灶的大小是否會(huì)發(fā)生改變，同時(shí)具備不同大小的腦微出血病灶在接受抗栓治療后顱內(nèi)出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是否存在差異，仍舊不具備相應(yīng)報(bào)道。

7 腦微出血與不同治療方式的相關(guān)性

7.1 腦微出血與口服抗凝治療的相關(guān)性。目前臨床上主要應(yīng)用口服抗凝藥物對(duì)合并心房顫動(dòng)的腦卒中患者實(shí)施治療，但用藥后容易出現(xiàn)出血癥狀，當(dāng)發(fā)生顱內(nèi)出血后容易導(dǎo)致患者死亡。腦微出血的出現(xiàn)也會(huì)使未來(lái)顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)提高，有學(xué)者通過(guò)研究報(bào)道稱，對(duì)于合并腦微出血以及心房顫動(dòng)的缺血性腦足重患者，仍舊可為其實(shí)施抗凝治療。而對(duì)于治療中應(yīng)用發(fā)華林以及新型口服抗凝藥物的安全性，卻存在不同的報(bào)道結(jié)果。目前大量研究報(bào)道稱，采用華法林口服治療藥可使促進(jìn)腦微出血新發(fā)，同時(shí)可使抗凝治療所引發(fā)的顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)提高。并且指南提出，心房顫動(dòng)患者應(yīng)用發(fā)華林治療中腦葉出血存在較高的再出血風(fēng)險(xiǎn)，因此不可為患者實(shí)施長(zhǎng)時(shí)間的抗凝治療。因此在臨床工作中，對(duì)于首次應(yīng)用發(fā)華林進(jìn)行口服治療的患者，可為其實(shí)施SWI 檢查，根據(jù)腦微出血的發(fā)生部位以及數(shù)量進(jìn)行綜合考慮，決定是否為其應(yīng)用發(fā)華林。而對(duì)于長(zhǎng)期采用發(fā)華林口服治療或存在腦葉出血病史的患者，則需要為其實(shí)施持續(xù)關(guān)注，可指導(dǎo)患者定期接受SWI 復(fù)查，并使其國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值保持穩(wěn)定。對(duì)于應(yīng)用新型口服抗凝藥物治療的患者，雖然根據(jù)目前的研究報(bào)道來(lái)看，其不會(huì)使新發(fā)腦微出血增加，但研究報(bào)道中所選取的樣本量均較少，患者用藥時(shí)間最長(zhǎng)僅達(dá)到6.5 年，因此需開(kāi)展更多相關(guān)研究，來(lái)分析新型抗凝藥物應(yīng)用的安全性與可靠性。

7.2 腦微出血與抗血小板治療的相關(guān)性。臨床上在對(duì)缺血性腦卒中以及心血管疾病進(jìn)行預(yù)防時(shí)，抗血小板藥物的應(yīng)用十分普遍，而阿司匹林又屬于代表藥物之一。長(zhǎng)期接受抗血小板治療容易引發(fā)出血癥狀，顱內(nèi)出血雖然發(fā)生率相對(duì)較低，但顱內(nèi)出血發(fā)生后易使患者的生命受到威脅。有學(xué)者開(kāi)展薈萃分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在應(yīng)用抗血小板治療的患者中，腦微出血具備較高檢出率（OR=1.20，95%CI：1.05-1.28），同時(shí)對(duì)于存在腦微出血的患者而言，其顱內(nèi)出血的發(fā)病率明顯高于未合并腦微出血的患者（OR=3.38，95%CI：2.00-5.75）。

7.3 腦微出血與溶栓治療的相關(guān)性。急性缺血性腦卒中患者在疾病發(fā)生的早期階段應(yīng)用阿提普酶進(jìn)行治療，將會(huì)部分患者的預(yù)后得到有效改善。但顱內(nèi)出血屬于溶栓治療的嚴(yán)重并發(fā)癥，腦微出血的存在也會(huì)使顱內(nèi)出血的發(fā)生率提高。有學(xué)者選取接受阿提普酶治療的急性缺血性腦卒中患者2480 例開(kāi)展薈萃分析，結(jié)果顯示相較于具備腦微出血病灶低于10 個(gè)的患者，腦微出血病灶在10 個(gè)及以上的患者溶栓治療后更容易出現(xiàn)顱內(nèi)出血。也有資料報(bào)道稱，腦微出血病灶超過(guò)10 個(gè)和阿提普酶溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)提高存在明顯相關(guān)性，同時(shí)該學(xué)者認(rèn)為腦微出血的出現(xiàn)并非決定是否開(kāi)展溶栓治療的影響因素。

8 結(jié)論

大量研究表明，腦微出血的發(fā)生會(huì)使患者未來(lái)顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)提高，但當(dāng)患者合并腦微出血時(shí)，是否為其實(shí)施抗栓治療仍舊無(wú)統(tǒng)一定論，需要開(kāi)展更多的臨床綜合性評(píng)估量化。當(dāng)短暫性腦缺血發(fā)作或缺血性腦卒中患者需接受抗栓治療時(shí)，可在治療前為其實(shí)施常規(guī)SWI 檢查，若腦微出血病灶超過(guò)5個(gè)，則需要謹(jǐn)慎決定是否開(kāi)展溶栓治療，尤其是腦葉部位存在微出血病灶時(shí)，需尤其注意。