房顫合并急性冠脈綜合征患者的藥物抗栓治療進展

林美欽，錢　皎，林　薇，宋洪濤（1.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院藥學科，福州　35005；.第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院藥學部，上?！?0433）

·綜述講座·

房顫合并急性冠脈綜合征患者的藥物抗栓治療進展

林美欽1，2＊，錢皎2，林薇2，宋洪濤1#（1.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院藥學科，福州350025；2.第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院藥學部，上海200433）

目的：了解房顫（AF）合并急性冠脈綜合征（ACS）藥物抗栓治療的研究進展。方法：查閱近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻，就AF合并ACS的藥物抗栓治療方案進行歸納和總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：AF合并ACS患者的冠脈病變情況、支架類型、再梗死風險、腦卒中風險和出血風險均決定了抗栓治療策略的選擇。現(xiàn)有指南一般推薦AF患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后初期使用三聯(lián)抗栓治療，但可能會引起出血并發(fā)癥的增多，從而引起病死率升高；三聯(lián)抗栓治療相比雙聯(lián)抗栓治療在減少主要不良心臟事件方面并無優(yōu)勢，在充分權(quán)衡患者的冠脈病變情況、再梗風險和支架類型為藥物洗脫支架等風險后，可適時轉(zhuǎn)為雙聯(lián)抗栓策略至12個月。雙聯(lián)抗栓治療的最佳選擇為華法林+氯吡格雷，12個月后改為單用華法林抗凝預防AF和腦卒中的發(fā)生。新型口服抗凝藥在預防非瓣膜性AF患者腦卒中或栓塞事件中的療效均不劣于華法林，且安全性更高，但其在雙聯(lián)抗栓和三聯(lián)抗栓方案中的應用并沒有減少患者出血風險的作用。AF患者PCI圍術(shù)期的抗栓暫推薦術(shù)后不間斷維生素K拮抗藥的治療策略。

房顫；急性冠脈綜合征；經(jīng)皮冠狀動脈介入治療；三聯(lián)抗栓；雙聯(lián)抗栓；阿司匹林；氯吡格雷

心房顫動（Atrial fibrillation，AF，簡稱“房顫”）是最常見的持續(xù)性心律失常。AF患者的腦卒中風險評估（CHA2DS2-VASc）評分≥2分時，推薦口服抗凝藥（OAC）預防患者腦卒中的發(fā)生；發(fā)生急性冠脈綜合征（ACS）的患者推薦給予抗血小板藥物（DAPT）阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷。目前，AF合并ACS患者的抗栓方案選擇仍是臨床治療的一項難題。理論上，AF合并ACS需要聯(lián)合華法林、阿司匹林和氯吡格雷3種抗栓藥物，但三聯(lián)抗栓方案的安全性尚不確定，而雙聯(lián)抗栓方案的藥品品種選擇、可否聯(lián)用新型OAC（NOACs）和給藥療程均沒有相關(guān)指南可供參考。AF患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）圍術(shù)期抗栓方案的選擇也是臨床的一項難題。鑒于此，筆者查閱近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻，就AF合并ACS的藥物抗栓治療的研究進行歸納和總結(jié)，以期為其臨床治療提供參考。

1　AF合并ACS的藥物抗栓治療指南

2012年，歐洲心臟病學會（ESC）關(guān)于AF的治療指南推薦，擇期對患者行PCI治療后，在短期內(nèi)應考慮進行三聯(lián)抗栓治療[維生素K拮抗藥（VKA）+阿司匹林+氯吡格雷]，接著給予VKA+氯吡格雷75 mg/d（或阿司匹林75～100 mg/d）+質(zhì)子泵抑制劑/H2受體拮抗藥/抗酸藥保護胃黏膜，進行長期治療（≤1年）[1]。AF患者伴發(fā)ACS后進行或未進行PCI，均應考慮短期內(nèi)（3～6個月）給予三聯(lián)抗栓治療，低出血風險的患者療程可以延長，接著給予VKA+氯吡格雷75 mg/d（或阿司匹林75～100 mg/d）+質(zhì)子泵抑制劑/H2受體拮抗藥/抗酸藥保護胃黏膜的長期治療。2014年，ESC/歐洲心胸外科協(xié)會（EACTS）心肌血運重建的指南推薦，對需要給予OAC的患者進行PCI抗栓治療過程中，以及有明確口服抗凝指征（如AF患者CHA2DS2-VASc評分≥2分，靜脈血栓栓塞、左室血栓或植入機械瓣等）患者，推薦給予OAC+DAPT治療[2]。2015年，ESC發(fā)布的非ST段抬高型ACS指南中關(guān)于非ST段抬高型ACS患者聯(lián)用DAPT和OAC的若干建議中提到，對于有確切OAC使用指征的患者，建議在抗血小板治療的基礎(chǔ)上添加OAC[3]。2014年，美國AF管理治療指南推薦ACS且CHA2DS2-VASc評分≥2分的AF患者使用華法林進行抗凝治療[4]。2015年，我國關(guān)于AF的治療建議中，對于持續(xù)性AF或CHA2DS2-VASc評分為高危的患者應評估是否需長期抗凝治療；PCI術(shù)后的ACS合并AF患者，應根據(jù)其血栓危險分層評估、出血危險分層評估和支架類型等決定抗栓治療的策略和時間，并未作更詳細的推薦[5]。

有抗凝指征的ACS患者或PCI術(shù)后患者短期內(nèi)應給予三聯(lián)抗栓治療。上述指南中的建議推薦等級均為C級，表明主要源于專家意見而非隨機試驗的結(jié)果，部分指南并未指明三聯(lián)抗栓治療的療程，其主要取決于患者的出血風險評估和支架類型。另外，雙聯(lián)抗栓的具體藥物也未作出明確推薦。

2　出血風險

2.1AF合并ACS患者抗栓治療的出血風險

需要實施PCI手術(shù)的AF患者群體呈現(xiàn)≥80歲、并發(fā)癥多等特征，該人群較少被納入臨床研究。因此，目前的指南是否適用于該群體仍是一個問題。另外，老年AF患者CHA2DS2-VASc評分偏高，使用VKA時出血風險較高，尤其是年齡≥75歲、女性、腎小球濾過率＜60 ml/min、合并貧血、PCI術(shù)前48 h內(nèi)應用低分子肝素同時應用血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑和主動脈內(nèi)球囊反搏術(shù)的患者，該群體患者可能由于表淺或外傷出血而中斷抗血小板治療，導致隨后的如支架內(nèi)血栓形成等血栓事件的發(fā)生，不僅要預防大出血事件的發(fā)生，對非大出血事件的發(fā)生也不能忽略。AF出血評分系統(tǒng)（HASBLED）常用于預測OAC治療下患者的大出血風險，其高危因素包括高血壓、腦卒中、腎臟疾病、肝臟疾病、既往大出血史、≥65歲、波動的國際標準化比值（INR）、誘發(fā)出血藥物的應用和飲酒量[6]。但是，Kiviniemi T等[7]研究表明，HAS-BLED等出血評分系統(tǒng)對AF患者PCI術(shù)后的大出血事件預測并不準確。

2.2雙聯(lián)抗栓與三聯(lián)抗栓的出血風險比較

兩項大型隊列研究比較了雙聯(lián)抗栓與三聯(lián)抗栓患者的出血風險，結(jié)果顯示三聯(lián)抗栓治療導致患者大出血的風險為10%～15%，是雙聯(lián)抗栓治療導致大出血風險的2倍，是單用阿司匹林、氯吡格雷和華法林導致大出血風險的3倍[8-9]。

Hess CN等[10]多中心、大樣本的研究納入4 959例≥65歲的AF合并急性心肌梗死并接受PCI的患者，旨在確定老年AF患者急性心肌梗死時PCI術(shù)后的抗栓治療策略，比較三聯(lián)抗栓和雙聯(lián)抗栓的療效和安全性，研究的主要有效結(jié)局為2年的主要不良心臟事件（MACE），包括死亡、心肌梗死和腦卒中。結(jié)果表明，三聯(lián)抗栓和雙聯(lián)抗栓治療中患者MACE的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但三聯(lián)抗栓治療的患者早期和長期的出血（包括顱內(nèi)出血）風險均顯著高于同期雙聯(lián)抗栓治療的患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

Washam JB等[8]納入14項研究的系統(tǒng)評價比較了ACS且需長期抗凝治療的患者出院后的雙聯(lián)抗栓與三聯(lián)抗栓治療的安全性和有效性，評價的主要有效結(jié)局包括1～5年的全因死亡、非致死性心肌梗死、腦卒中和出血事件。結(jié)果顯示，雙聯(lián)抗栓組和三聯(lián)抗栓組患者1～5年的全因死亡率和腦卒中風險，組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；三聯(lián)抗栓組患者出血事件和非致死性心肌梗死的發(fā)生率較雙聯(lián)抗栓組患者高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）?？梢姡枰A法林抗凝的ACS患者，三聯(lián)抗栓治療的出血風險較高，臨床選擇抗栓治療時需謹慎選擇三聯(lián)抗栓方案。

Chen CF等[11]的系統(tǒng)評價比較了需給予OAC的患者PCI術(shù)后的抗栓治療策略，納入23項研究中有OAC指征并行PCI的22 212例患者，主要終點事件包括全因死亡、出血事件、MACE和缺血性腦卒中。結(jié)果顯示，三聯(lián)抗栓組患者在降低MACE、腦卒中風險和減少全因死亡率方面比雙聯(lián)抗栓或者OAC+DAPT組有效，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。但是，其亞組分析顯示兩組患者在MACE、腦卒中和全因死亡率方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；三聯(lián)抗栓組患者的出血率明顯高于DAPT組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；三聯(lián)抗栓組患者的出血率高于OAC+DAPT組，但差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.71）；三聯(lián)抗栓組患者和OAC+氯吡格雷組的出血事件、MACE、腦卒中和全因死亡率等方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。該研究推薦OAC+氯吡格雷的雙聯(lián)抗栓方案，但仍有待更多的臨床研究來加以證明；不推薦三聯(lián)抗栓方案作為需OAC抗凝治療患者PCI術(shù)后的常規(guī)治療方案。

鑒于三聯(lián)抗栓的出血風險，雙聯(lián)抗栓顯示出一定優(yōu)勢，但選擇哪兩種藥物進行雙聯(lián)抗栓治療仍不明確。

2.3VKA與氯吡格雷雙聯(lián)抗栓降低出血風險

三聯(lián)抗栓治療患者的出血率高達45%，其輸血頻率和病死率均增加，三聯(lián)抗栓策略暫缺乏前瞻性研究證據(jù)。WOEST研究[12]首次證明了三聯(lián)抗栓治療的出血風險超過治療獲益，并推薦VKA+氯吡格雷為首選的抗栓方案。WOEST研究[12]為一項隨機、開放、意向性的治療試驗，納入的573例患者服用VKA并接受PCI治療后，隨機分為三聯(lián)抗栓組（VKA+氯吡格雷+阿司匹林）和雙聯(lián)抗栓組（VKA+氯吡格雷），主要終點事件為大出血，次要終點事件包括心腦血管疾病，如死亡、心肌梗死、腦卒中、體循環(huán)栓塞和支架內(nèi)血栓等。1年后的結(jié)果顯示，雙聯(lián)抗栓組患者的主要終點事件發(fā)生率（19.4%）明顯低于三聯(lián)抗栓組（44.4%），差異有統(tǒng)計學意義[風險比（HR）＝0.36，P＜0.01]；雙聯(lián)抗栓組患者的次要終點事件發(fā)生率（11.1%）明顯低于三聯(lián)抗栓組（17.6%）（HR＝0.60，P＝0.025）。鑒于此，美國心臟協(xié)會（AHA）、美國心臟病學會（ACC）和美國心律學會（HRS）均推薦VKA+氯吡格雷用于預防AF患者PCI術(shù)后血栓栓塞事件的發(fā)生，推薦等級為B級[4]。

WOEST研究[12]也存在一定的局限性，納入的573例患者中AF患者僅占70%；大出血的發(fā)生率在兩組患者間無明顯差異，小出血的發(fā)生率在兩組患者間差異有統(tǒng)計學意義，其導致停藥而引起血栓的發(fā)生也不容忽視；質(zhì)子泵抑制劑的使用率僅占37%，橈動脈入路僅占26%，金屬裸支架的使用率僅占31%等，均不符合目前相關(guān)指南的要求，結(jié)果不能完全說明雙聯(lián)抗栓組患者次要終點事件的非劣性。

AFCAS研究[13]證實了在AF患者PCI術(shù)后給予VKA聯(lián)合氯吡格雷的有效性和安全性。納入975例患者分為VKA+阿司匹林+氯吡格雷的三聯(lián)抗栓組、阿司匹林+氯吡格雷的雙聯(lián)抗栓組和VKA+氯吡格雷的雙聯(lián)抗栓組，療程均為1年。結(jié)果顯示，3組患者的主要心血管事件和出血事件的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。陸文彬等[14]的回顧性研究納入了行PCI的AF患者228例，三聯(lián)抗栓組患者給藥方案為VKA+阿司匹林+氯吡格雷（n＝120），雙聯(lián)抗栓組患者給藥方案為VKA+氯吡格雷（n＝108）。給藥1～89 d，三聯(lián)抗栓組患者總出血事件發(fā)生率顯著高于雙聯(lián)抗栓組（18.3%vs.6.5%，P＝0.007），HAS-BLED高評分和三支血管病變均與患者的早期出血事件顯著相關(guān)；給藥90～360 d，三聯(lián)抗栓組患者總出血事件發(fā)生率仍顯著高于雙聯(lián)抗栓組（24.2%vs.11.1%，P＝0.010）；兩組患者主要心血管事件的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.474）。

可見，AF患者PCI術(shù)后三聯(lián)抗栓治療的效果并不優(yōu)于雙聯(lián)抗栓，但卻增加了患者出血的風險，VKA聯(lián)合氯吡格雷的雙聯(lián)抗栓方案顯示出良好的安全性和有效性。因此，對于長期口服VKA的患者在PCI術(shù)后給予VKA聯(lián)合氯吡格雷是合理的選擇。

2.4三聯(lián)抗栓治療的療程與出血風險

PCI術(shù)后發(fā)生支架內(nèi)血栓的風險大，且出血風險會隨著抗凝治療時間的延長和強度的增大而升高。ISAR-TRIPLE研究[15]比較了華法林+阿司匹林+氯吡格雷給藥6周和6個月的療效和安全性，研究的主要終點指標為MACE和重大出血事件，次要終點指標為心源性死亡、心梗、支架內(nèi)血栓形成或缺血性腦卒中。結(jié)果顯示，在第9個月時，6周組和6個月組患者的主要終點事件發(fā)生率分別為9.8%、8.8%，次要終點事件的發(fā)生率分別為4.0%、4.3%，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）?？梢?，增加三聯(lián)抗栓的療程并不能較大程度降低患者的血栓風險。

ESC/EACTS的指南推薦，對于CHA2DS2-VASc評分≥2分、HAS-BLED評分≤2分的穩(wěn)定型冠脈綜合征合并AF患者，需要服用OAC且HAS-BLED≥3分的患者，以OAC+阿司匹林（75～100 mg/d）+氯吡格雷75 mg/d為起始的三聯(lián)抗栓方案至少應持續(xù)1個月，之后給予NOACs+阿司匹林（75～100 mg/d）/氯吡格雷75 mg/d的雙聯(lián)抗栓方案持續(xù)至12個月；對于HASBLED評分≤2分的ACS合并AF患者，以NOACs+阿司匹林（75～100 mg/d）+氯吡格雷75 mg/d為起始的三聯(lián)抗栓方案應持續(xù)6個月（不考慮支架類型），之后給予NOACs+阿司匹林（75～100 mg/d）/氯吡格雷75 mg/d的雙聯(lián)抗栓方案持續(xù)至12個月[2]。我國的指南推薦，對于CHA2DS2-VASc評分≥1分、HAS-BLED評分≤2分的ACS患者應選擇三聯(lián)抗栓方案治療6個月，然后給予華法林單用或聯(lián)用氯吡格雷至12個月；HASBLED評分≥3分的ACS患者，可給予華法林聯(lián)合氯吡格雷的雙聯(lián)抗栓方案或三聯(lián)抗栓方案治療4周，然后給予華法林單用或聯(lián)用氯吡格雷至12個月；盡量避免應用藥物洗脫支架（DES），減少三聯(lián)抗栓方案治療的療程[5]。

對于需要長期抗凝的ACS患者，支架術(shù)后的抗栓治療不僅要預防支架血栓發(fā)生，還要兼顧減少出血事件的發(fā)生。對于ACS和使用DES的患者，臨床更關(guān)注晚期支架血栓形成的缺血事件，而對出血事件的關(guān)注較少。由于出血并發(fā)癥后果嚴重，臨床可通過一些措施在一定程度上預防和避免出血，除了選擇合適的抗栓藥物、避免不同抗栓藥物的交叉應用、選擇適宜的三聯(lián)抗栓療程和有效的INR值（2.0～2.5）外，準確的風險評估、橈動脈入路、小號鞘管的使用并盡早拔鞘、選擇適宜的支架類型、盡量避免主動脈內(nèi)球囊反搏術(shù)、GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑和圍術(shù)期橋接的應用等均可降低出血的風險。

3　NOACs

多項大規(guī)模的前瞻性、隨機、對照試驗證實了NOACs在預防非瓣膜性AF患者腦卒中或栓塞事件中的療效均不劣于華法林，且安全性更高[16-18]，但NOACs是否適用于AF合并ACS或PCI術(shù)后患者，以及除利伐沙班外其他的NOACs的相關(guān)研究報道并不多。

Oldgren J等[19]的研究納入30 866例ACS患者，MACE包括心肌梗死、腦卒中和死亡等。結(jié)果顯示，NOACs+阿司匹林與單用阿司匹林相比，患者的MACE發(fā)生率降低，但出血率升高；NOACs+阿司匹林+氯吡格雷三聯(lián)抗栓組與阿司匹林+氯吡格雷雙聯(lián)抗栓組相比，MACE發(fā)生率略降低，但出血率卻升高2倍，該三聯(lián)抗栓方案有增加出血風險的可能。NOACs是否能代替華法林用于AF合并ACS患者的抗栓治療，仍缺乏大型研究的支持。Gibson CM等[20]的研究為首個比較NOACs和華法林用于非瓣膜AF患者PCI術(shù)后出血風險的隨機試驗，納入2 100例患者，分別給予利伐沙班（15 mg，qd）+氯吡格雷（75 mg）、利伐沙班（2.5 mg，bid）+DAPT、VKA（qd）+DAPT，隨訪1年，主要評價患者的出血事件，但研究結(jié)果還未見報道。

4　圍術(shù)期抗栓策略

臨床面臨的另一項難題是圍術(shù)期抗栓策略。術(shù)前中斷VKA，患者存在較高的栓塞風險，而肝素或低分子肝素的橋接使患者的出血風險增加，PCI術(shù)后INR達標前抗栓藥物OAC、氯吡格雷、阿司匹林和肝素的短期聯(lián)用使出血風險更高。PCI術(shù)后重新啟動VKA時，蛋白C和蛋白S的合成受抑制易引起過渡期血栓。ESC的指南推薦AF患者PCI術(shù)后不間斷VKA的治療策略[3]，其證據(jù)來源于AFCAS研究[21]和WOEST研究[22]的亞組分析，均顯示AF患者PCI術(shù)后不間斷VKA的治療策略和肝素橋接抗凝治療相比，并未增加患者的出血風險和血栓栓塞發(fā)生率。

橈動脈入路能夠降低患者出血率和病死率，尤其是對于ST段抬高型心肌梗死患者。PCI術(shù)中常規(guī)靜脈注射肝素也增加了患者的出血風險，這可能也是WOEST研究[22]中患者出血率較高的原因。AFACS研究[21]中不間斷VKA治療組患者有48%在PCI術(shù)中接受了肝素或低分子肝素治療。目前，對INR達標且近期需要進行PCI的AF患者，術(shù)中靜脈注射肝素是否必要，以及肝素的最佳劑量，臨床尚不清楚。

5　結(jié)語

AF合并ACS患者的冠脈病變情況、支架類型、再梗死風險、腦卒中風險和出血風險均決定了抗栓治療策略的選擇。現(xiàn)有指南一般推薦AF患者PCI術(shù)后初期使用三聯(lián)抗栓治療，但可能會引起出血并發(fā)癥的增多，從而引起病死率升高；三聯(lián)抗栓治療相比雙聯(lián)抗栓治療在減少MACE方面并無優(yōu)勢，在充分權(quán)衡患者的冠脈病變情況、再梗風險和支架類型為藥物洗脫支架等風險后，可適時轉(zhuǎn)為雙聯(lián)抗栓策略至12個月。雙聯(lián)抗栓治療的最佳選擇為華法林+氯吡格雷，12個月后改為單用華法林抗凝預防AF和腦卒中的發(fā)生。NOACs在預防非瓣膜性AF患者腦卒中或栓塞事件中的療效均不劣于華法林，且安全性更高，但其在雙聯(lián)抗栓和三聯(lián)抗栓方案中的應用并沒有減少患者出血風險的作用。AF患者PCI圍術(shù)期的抗栓暫推薦術(shù)后不間斷VKA的治療策略。AF合并ACS患者的抗栓藥物治療方案的選擇，栓塞與出血的風險權(quán)衡，將是該領(lǐng)域短期內(nèi)仍將繼續(xù)的研究方向。

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（編輯：陶婷婷）

R972+.6

A

1001-0408（2016）29-4164-04

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.29.44

＊藥師，碩士。研究方向：臨床藥學。電話：0591-22859783。E-mail：linmeiqin35@163.com

主任藥師，博士生導師，博士。研究方向：臨床藥學、藥劑學。電話：0591-22859459。E-mail：sohoto@vip.163.com

（2016-03-23

2016-06-27）