腦微出血的研究進(jìn)展

黃慧琴 楊期明

湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院，湖南 長沙 410000

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是多種病因引起的顱內(nèi)小血管發(fā)生病理性改變所引發(fā)的一系列臨床、病理以及影像學(xué)綜合征，包括腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）、腔隙性梗死（lacunar infarction，LI）、腦白質(zhì)病變（white matter lesions，WMLs）、血管周圍間隙擴(kuò)大（enlarged perivascular spaces，EPVS）及腦萎縮等［1］。腦微出血是腦小血管病的典型影像學(xué)表現(xiàn)之一，導(dǎo)致不同解剖部位腦微出血的病因有所差異。腦微出血起病隱匿，大部分患者在臨床上可無明顯癥狀，而常規(guī)CT 及普通MRI 成像對腦微出血敏感性差，難以做到臨床早期發(fā)現(xiàn)，是導(dǎo)致腦微出血管理困難的因素之一。腦微出血患者未來出現(xiàn)腦卒中及癡呆等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的風(fēng)險高［2-3］，在有基礎(chǔ)心腦血管疾病的情況下，腦微出血與患者死亡風(fēng)險增高有關(guān)［4］，大部分自發(fā)性腦出血患者存在腦微出血［5］，腦微出血與缺血性腦卒中及TIA 復(fù)發(fā)風(fēng)險增高相關(guān)［6］。腦微出血患者終末期可出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，是多種慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的危險因素之一。因此，進(jìn)一步研究腦微出血，對腦出血的臨床管理及治療、遠(yuǎn)期并發(fā)癥的防治有一定的指導(dǎo)意義。本文就腦微出血的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、危險因素、影像學(xué)等問題進(jìn)行綜述。

1 腦微出血的概念及流行病學(xué)

腦微出血是多種病因?qū)е碌钠べ|(zhì)下或深部腦組織微小血管（＜200 μm）出血性病變引起的一系列臨床綜合征，屬于腦小血管病范疇［7］，是腦小血管病在影像學(xué)上的一種表現(xiàn)。研究表明腦微出血的患病率11.1%～15.3%，阿爾茨海默病患者腦微出血患病率為18%～32%，腦出血患者為20%～70%，腦梗死患者為30%～40%［8］，健康人群為6.4%［9］，腦微出血的患病率隨著年齡的增加而增長［10］。一項基于鹿特丹掃描的研究將納入標(biāo)準(zhǔn)擴(kuò)大到45歲及以上，發(fā)現(xiàn)45～50 歲人群腦微出血患病率達(dá)6.5%，說明腦微出血正呈年輕化趨勢發(fā)展。80歲以上人群腦微出血患病率達(dá)35.7%［11］，進(jìn)一步說明其患病率隨年齡增加而增長。

2 腦微出血的發(fā)病機(jī)制

腦微出血是腦血小管病的表現(xiàn)形式之一，其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前主流學(xué)說有腦血管淀粉樣變性和高血壓性血管病變。高血壓患者動脈壁承受壓力較健康人群高，長期以往損傷內(nèi)皮細(xì)胞，血液中各種物質(zhì)刺激平滑肌細(xì)胞增生，可有脂質(zhì)沉著、纖維斑塊形成，從而引發(fā)動脈粥樣硬化、血管破損，血液滲出，致腦微出血形成。WADI 等［12］等用定量方法研究腦微出血的發(fā)病機(jī)制，用血管硬化指數(shù)衡量小動脈的損傷程度，采用普魯蘭對腦標(biāo)本染色，腦微出血為染色陽性，證實小動脈損傷與腦微出血之間存在明顯關(guān)聯(lián)。不同部位腦微出血形成機(jī)制可能不一樣［12］，由于高血壓血管損傷所致的腦微出血一般腦深部及幕下多見［13-14］，各部位的發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步明確。

大腦淀粉樣變性是由不同病因引起的淀粉樣蛋白沉積于腦皮質(zhì)、各個小血管的中膜和外膜而引起，通常為病理性沉積［15］。淀粉樣蛋白在血管壁中沉積，隨病情發(fā)展浸潤血管壁各層，導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞減少，血管結(jié)構(gòu)變化，血管壁損傷，纖維蛋白樣壞死，部分出現(xiàn)微血管瘤，甚至破裂導(dǎo)致腦出血［16］，是大腦淀粉樣變性腦出血常見病因，頂葉最多見，其次是顳葉、枕葉、額葉。一項針對社區(qū)老年人的臨床病理研究表明，健康老年人或癡呆患者普遍存在腦淀粉樣變性，尸檢結(jié)果顯示癡呆患者中83%存在腦淀粉樣變性，非癡呆患者77%存在腦淀粉樣變性［17］。YATES 等［18］研究進(jìn)一步證明上述觀點。FISHER等［19］建立腦淀粉樣血管病變的轉(zhuǎn)基因小鼠模型，顯微鏡下發(fā)現(xiàn)小鼠存在腦微出血，且隨著年齡增加，腦微出血數(shù)量逐漸增多。研究表明腦淀粉樣蛋白沉積較多的部位可能更容易發(fā)生腦微出血［20］，但后期VAN VELUW 等［21］研究發(fā)現(xiàn)，在與腦微出血相關(guān)的血管中，存在腦淀粉樣蛋白的血管極少，且病灶周圍腦淀粉樣蛋白陽性的皮質(zhì)血管密度低，表明局部腦淀粉樣蛋白的沉積可能不是直接導(dǎo)致血管壁破裂的原因，但腦微出血破裂的血管通常難以收集進(jìn)行詳細(xì)的組織病理學(xué)檢查，具體原因有待進(jìn)一步研究。

炎癥是機(jī)體對外界刺激、損傷、感染作出的生理反應(yīng)，血管炎癥反應(yīng)在腦小血管病的形成過程中發(fā)揮重要作用［22］。內(nèi)皮細(xì)胞是血腦屏障的重要組成部分，血管炎癥因子可通過破壞內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致血腦屏障受損，通透性增高，紅細(xì)胞外滲，可以解釋腦微出血的形成是腦小血管病發(fā)病機(jī)制之一［23-24］。腦微出血患者相比健康人群炎癥指標(biāo)明顯升高［23］。這些炎癥標(biāo)志物包括腫瘤壞死因子、C 反應(yīng)蛋白、E-選擇素、白細(xì)胞介素、同型半胱氨酸等，內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的標(biāo)志物包括內(nèi)皮細(xì)胞生長因子以及E-選擇素，血管內(nèi)皮生長因子作為血管滲漏的誘導(dǎo)因子而存在，與腦微出血形成密切相關(guān)［24］。一項弗雷明漢心臟研究［25］提示，腫瘤壞死因子、髓過氧化物酶與腦小血管病存在關(guān)聯(lián)，其中腫瘤壞死因子和腦微出血之間的相關(guān)性最強(qiáng)，在動脈粥樣硬化發(fā)展過程中炎癥發(fā)揮重要作用［26］。

遺傳因素可能也影響腦微出血的發(fā)生。載脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）有3 種等位基因［27］，APOE ε2、ε3、ε4。該蛋白存在的不同等位基因?qū)е翧POE的基因多態(tài)性，其生理功能是參與體內(nèi)脂蛋白的轉(zhuǎn)化及代謝。研究表明，APOE基因攜帶者與腦微出血及進(jìn)展相關(guān)［28］。LI 等［29］對腦微出血進(jìn)行了全基因組分析研究，進(jìn)一步證明攜帶1 個ApoE ε4 等位基因的人群與是否存在腦微出血及腦微出血進(jìn)展均無明顯關(guān)聯(lián)，攜帶2 個ApoE ε4 等位基因的人群與腦微出血的存在及進(jìn)展相關(guān)，且該部分人群更容易出現(xiàn)腦葉微出血［4］。在基因水平上，該研究團(tuán)隊進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)共有19 個單核苷酸多態(tài)性（single-nucleotide polymorphisms，SNPs）與腦微出血的發(fā)生存在某種相關(guān)性［29］，具體有待進(jìn)一步研究。

3 腦微出血的危險因素

高齡是腦微出血的危險因素之一，在沒有基礎(chǔ)疾病的普通人群中，年齡越大發(fā)病率越高［11］。LYU 等［30］研究進(jìn)一步闡明了上述觀點，其將所有研究對象按照不同年齡分段，比較不同年齡段之間腦微出血的病灶數(shù)量，證實高齡是影響腦微出血的獨立因素。腦微出血的另一個主要危險因素是高血壓，研究證實高血壓可能是造成深部或幕下出現(xiàn)微出血病灶的主要原因［13］。ZHAO 等［31］將研究對象按照高血壓水平的不同分組，比較各組腦微出血的病灶數(shù)量，結(jié)果顯示血壓高低與病灶個數(shù)呈正相關(guān)，也證明腦出血、腦梗死、頸動脈粥樣硬化、抗栓藥物使用、CRP 升高也與之相關(guān)［9］?？挂钟羲幬锏氖褂貌粌H增加腦微出血風(fēng)險，還可增加患者顱內(nèi)及顱外出血風(fēng)險。NOORBAKHSH-SABET等［32］研究了罕見的腦微出血病因指出，感染性心內(nèi)膜炎、可逆性腦病綜合征、煙霧病、腦放射治療、創(chuàng)傷性腦損傷均可導(dǎo)致腦微出血的發(fā)生。針對感染性心內(nèi)膜炎，MALHOTRA等［33］的研究表明94%的感染性心內(nèi)膜炎患者存在腦微出血，且病灶分布廣泛，更傾向于后循環(huán)，尤其是小腦。KIKUTA等［34］研究煙霧病與腦微出血的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，納入的煙霧病患者中46%存在腦微出血，其中存在多個病灶的患者占22%，經(jīng)分析證實多病灶可能是煙霧病患者后期出現(xiàn)腦出血的預(yù)測因子。

4 腦微出血影像學(xué)特征

臨床上通常采用CT 成像排除顱內(nèi)出血，但對于顱內(nèi)的微小血管出血，CT 成像的敏感性差。近年來，影像學(xué)技術(shù)不斷發(fā)展，磁共振已廣泛運(yùn)用于臨床各種疾病的診斷。磁共振中的磁敏感加權(quán)成像序列（susceptibility-weighted imaging，SWI）也被更多人認(rèn)識，普遍被臨床運(yùn)用于腦微出血的診斷。在該序列上，腦微出血病灶以類圓形及點狀的低信號顯示，最大直徑5 mm，甚至可達(dá)10 mm，一般不超過10 mm［35］。各種因素導(dǎo)致微小血管損傷后，血細(xì)胞通過損傷處血管不斷外滲，此時巨噬細(xì)胞將滲出物吞噬，長期以往形成含鐵血黃素，積聚于小血管周圍［36-37］。含鐵血黃素是一種順磁性物質(zhì)［28］，SWI 序列對其具有高度敏感性［38-39］，相比CT 成像，SWI 序列提高了腦微出血的檢出率，對于腦微出血病灶的數(shù)量、大小以及存在部位有明顯提示。目前一項針對腦微出血病灶的前瞻性研究提示腦微出血病灶可能長期存在，不會消失［40］，研究者對納入病例進(jìn)行長達(dá)9 a 隨訪，每年完善MRI 檢查，僅有1例在1.5T MRI顯示病灶消失，在3.0T MRI上仍能發(fā)現(xiàn)該病灶，因該研究隨訪時間短，樣本量不足，暫不能完全肯定這一說法，需進(jìn)一步隨訪。HALLER 等［41］對SWI 檢測腦微出血的陽性率進(jìn)行了研究，通過獲取42 例死亡患者的SWI結(jié)果，以及腦解剖后病理切片結(jié)果進(jìn)行對比分析，提示SWI檢測存在大部分假陰性病例，這部分患者病理切片腦微出血＜（0.3±1.2）mm3，雖然目前SWI 序列大大提高了腦微出血的檢出率，為臨床診斷提供了依據(jù)，但對于直徑過小病灶的檢出依然存在局限性。

5 腦微出血的相關(guān)治療

隨著腦微出血檢出率不斷提高，腦微出血合并缺血性腦卒中或房顫患者的治療也給臨床帶來巨大挑戰(zhàn)，目前并沒有任何指南對腦微出血有明確推薦的治療方案。研究表明，腦微出血在抗血小板聚集藥物使用人群中更為普遍。腦微出血是含鐵血黃素在顱內(nèi)積聚，在MRI 上成像并不能提示患者存在腦微出血的實際時間［42］，因此腦微出血出現(xiàn)于使用抗血小板聚集藥物前后存在爭議。有些患者長期規(guī)范使用抗聚集或抗凝藥物，如急性腦梗死或房顫患者，腦微出血的患病率增加；同時存在腦微出血，且病灶數(shù)＞5個時，癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險明顯增加。FISHER等［19］研究腦淀粉樣血管病變小鼠模型時發(fā)現(xiàn)，小鼠血漿雙嘧達(dá)莫水平已達(dá)到臨床治療范圍，并未使腦微出血進(jìn)一步加重，但目前并無研究表明其他種類抗血小板聚集藥物可以在預(yù)防缺血性腦卒中發(fā)生的同時不增加腦微出血的發(fā)病率或使其加重［43-44］。對于缺血性腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險高需要長期口服抗血小板聚集或抗凝藥物的人群，在控制發(fā)病危險因素的前提下，常規(guī)進(jìn)行SWI 序列檢查，明確有無腦微出血、病灶部位及數(shù)量，對于病灶數(shù)＜5個的患者常規(guī)使用該類藥物，病灶數(shù)5～＜10 個患者建議定期復(fù)查，病灶數(shù)≥10 個則需謹(jǐn)慎對待出血風(fēng)險。

隨著影像學(xué)技術(shù)不斷突破，腦微出血的發(fā)病率也隨之提高，其病因復(fù)雜多樣，且發(fā)病機(jī)制未完全明確，不管是健康人群，還是存在基礎(chǔ)疾病患者均可發(fā)病，同時增加了腦卒中及癡呆的患病風(fēng)險，成為臨床研究的重點。對腦微出血更進(jìn)一步的研究，可為腦微出血的預(yù)防、早期診斷及治療提供一定的幫助。