腦梗死急性期使用丁苯酞注射液對患者腦血流灌注和認知功能的影響

鄔剛，戰(zhàn)麗萍，安明順，李妍平，李楊，涂坤，王晉

腦梗死是具有較高發(fā)病率、病死率和致殘率的常見神經(jīng)系統(tǒng)疾病，近年的研究發(fā)現(xiàn)腦梗死急性期患者可發(fā)生不同程度的認知功能障礙，并影響預后[1]。因此，對腦梗死患者進行認知功能評估和干預非常重要[2]。丁苯酞注射液可以通過重構缺血區(qū)微循環(huán)、改善腦血流灌注、保護細胞線粒體功能、改善局部腦組織能量代謝等途徑修復患者缺血區(qū)神經(jīng)功能損傷，從而達到改善神經(jīng)功能及認知功能的作用[3]。磁共振動態(tài)磁敏感對比增強灌注加權成像（dynamic susceptibility contrast-enhanced perfusion weighted imaging，DSC-PWI）技術具有無放射危害、簡單、易行、患者耐受性好、成像清晰、對血流動力學參數(shù)測定偏差小等特點。蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment scale，MoCA）作為最常用的認知功能評測工具，對輕到中度認知功能障礙患者的認知評測有較好的信度和效度。本研究采用DSC-PWI技術對伴有認知功能障礙的腦梗死急性期患者應用丁苯酞注射液治療前后缺血區(qū)的腦血流灌注的變化進行研究，并與患者MoCA評分的改善情況進行相關性分析，為臨床使用丁苯酞注射液治療腦梗死急性期患者的認知功能障礙提供參考。

1 研究對象與方法

1.1 納入標準和排除標準 選擇2016年9月-2017年9月在昆明醫(yī)科大學附屬延安醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的急性腦梗死患者。

入選標準：①首次發(fā)病并在48 h內(nèi)就診；②年齡18～60歲；③符合《中國缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南2010》診斷標準，經(jīng)頭顱計算機斷層掃描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）證實存在腦梗死病灶，臨床診斷為急性期腦梗死；④可以完成MoCA量表評定；⑤符合《中國卒中后認知障礙管理專家共識》中卒中后認知功能障礙的診斷標準[4]；⑥入院時MoCA評分＜26分，漢密爾頓焦慮抑郁量表＜17分；⑦患者簽署知情同意書。醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審查同意。

排除標準：①存在嚴重心、肝、腎功能障礙、外周血液病、竇性心動過緩患者；②MRI明確顱內(nèi)出血性疾病、頸內(nèi)動脈、大腦中動脈、基底動脈等顱內(nèi)血管狹窄或閉塞患者；③并發(fā)惡性腫瘤或正在進行抗腫瘤治療患者；④昏迷、氣管切開、嚴重癡呆和精神異常、失語、胃管反流及不能理解和配合認知功能評定的患者；⑤既往對丁苯酞有過敏史患者；⑥正在參加其他干預性臨床研究患者；⑦對釓噴酸葡胺過敏或體內(nèi)有金屬物體而不能行MRI患者。

受試者退出標準：①出現(xiàn)過敏反應、病情惡化、可能發(fā)生或已經(jīng)發(fā)生嚴重不良事件患者；②受試者在臨床研究過程中主動退出臨床研究患者。

1.2 分組、治療方法及研究流程 采用隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組和對照組。對照組給予阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準字J20130078）口服100 mg/d，阿托伐他汀鈣片（Pfizer Ireland Pharmaceuticals，國藥準字20120050）口服20 mg/d，胞磷膽堿0.5 g/d靜脈滴注，同時預防并發(fā)癥發(fā)生，對于合并基礎疾病患者給予相應支持治療。

觀察組在對照組治療方法基礎上，給予丁苯酞氯化鈉注射液（石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準字H20100041）治療，每12 h靜滴100 ml，每次靜滴時間控制在50 min以上，連續(xù)使用14 d。

觀察組、對照組于治療前、治療14 d后行MoCA評定和DSC-PWI檢查各1次。

1.3 磁共振成像方法

1.3.1 常規(guī)掃描 采用SEMENS Verio 3.0T磁共振掃描儀。頭線圈取橫斷面定位掃描基線，掃描范圍覆蓋整個大腦和小腦。掃描序列包括：橫軸位T1加權成像（T1weighted imaging，T1WI）：重復時間（repetition time，TR）=2500 ms，回波時間（echo time，TE）=9.5 ms，反轉時間（inversion time，TI）=1034.9 ms，接收帶寬（band width，BW）=260 Hz，翻轉角（flip angle，F(xiàn)A）=150°；橫軸位T2加權成像（T2weighted imaging，T2WI）：TR=5500 ms，TE=92 ms，BW=220 Hz，F(xiàn)A=150°；橫軸位T2液體衰減反轉恢復序列（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）：TR=8500 ms，TE=102 ms，TI=2690 ms，BW=283 Hz，F(xiàn)A=150°；彌散加權成像（diffusion-weighted imaging，DWI）采用平面回波（echo plannar imaging，EPI）序列：TR=6300 ms，TE=96 ms，BW=996 Hz，F(xiàn)A=90°，擴散敏感系數(shù)b值為0和1000 s/mm2。以上常規(guī)掃描定位平行于顱腦前后聯(lián)合，視野（field of view，F(xiàn)OV）240 mm×240 mm，共21層，層厚5 mm。

1.3.2 DSC-PWI掃描及圖像融合 檢查前于患者肘靜脈放置一20 G的靜脈插管（蘇州林華醫(yī)療器械股份有限公司），使用medtron高壓注射器經(jīng)靜脈插管快速團注釓噴酸葡胺（規(guī)格15 ml∶7.04 g，制造商：北京北陸藥業(yè)股份有限公司，國藥準字：H10860001），劑量0.1 mmol/kg，主要速率4 ml/s，隨后立即推注相同體積生理鹽水，注射速率為4 ml/s。應用單次激發(fā)梯度回波EPI序列，掃描參數(shù)TR=1550 ms，TE=32.0 ms，層厚5.0 mm，層間距1.5 mm，矩陣128×128，F(xiàn)OV 230 mm×230 mm，共19層，總掃描時間84 s，激勵次數(shù)1次，完成DSCPWI掃描后，每個掃描層面共獲得50幀連續(xù)圖像，用于腦血流灌注分析。圖像融合選擇DWI改變明顯的層面作為基礎，對缺血區(qū)域進行圖像透明化處理，然后選擇與上述基礎DWI掃描相同或最接近的層面的灌注加權成像（perfusion-weighted imaging，PWI）參數(shù)圖像，與透明化后的DWI圖像選擇相同放大倍數(shù)進行疊加，完成圖像融合。

1.3.3 PWI圖像處理、感興趣區(qū)選擇及相對值計算 將數(shù)據(jù)輸入MRI數(shù)據(jù)后處理工作站，重建DSC-PWI各參數(shù)圖像，在缺血區(qū)內(nèi)選擇3個感興趣區(qū)（region of interest，ROI），再選擇ROI的對側鏡像點，避開大血管和腦室，每個ROI區(qū)選擇50～100個像素。選取大腦前動脈、上矢狀竇作為輸入動脈及輸出靜脈的參考指標，以此生成時間-信號強度曲線，分析計算所有動態(tài)圖像，取樣面積0.16 cm2，得到ROI區(qū)腦血流灌注偽彩圖及具體參數(shù)值，灌注參數(shù)包括腦血流量（cerebral blood flow，CBF）、腦血容量（cerebral blood volume，CBV）、平均通過時間（mean transit time，MTT）和達峰時間（time to peak，TTP），記錄數(shù)值并計算平均數(shù)，錄入軟件數(shù)據(jù)庫。所有患者PWI、DWI圖像均由2位有多年閱片經(jīng)驗的影像科醫(yī)生分別閱讀解析并達成一致意見。本研究將CBV比值、CBF比值、MTT比值和TTP比值納入分析。上述比值為缺血區(qū)ROI信號平均值與其鏡像點信號平均值之比。

1.4 神經(jīng)心理學評估 采用背景版改良MoCA量表測定認知功能。由2名受過專門培訓的臨床醫(yī)生進行評估，采用標準指導語，使用統(tǒng)一問卷。＜26分提示認知功能存在異常。如患者的受教育時間＜12年則得分加1分以校正文化程度影響。每名患者于治療前、治療14 d后分別進行1次MoCA評定。

1.5 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件，連續(xù)性變量以表示，兩組比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗。觀察組治療后MoCA總分與CBV比值、CBF比值、MTT比值和TTP比值變化的相關性采用Spearman相關性分析。P＜0.05有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基線資料比較 本研究共入組患者80例，對照組、觀察組各40例，全部完成研究。兩組年齡、性別、受教育程度、高血壓、血脂異常、糖尿病、吸煙、飲酒等病史差異無統(tǒng)計學意義，兩組治療前CBV比值、CBF比值、MTT比值和TTP比值、MoCA各亞項評分、總評分差異無統(tǒng)計學意義（表1）。

2.2 兩組治療后灌注參數(shù)比較 兩組治療2周后PWI參數(shù)CBF比值、CBV比值均有提高，MTT比值和TTP比值均有降低，且觀察組CBF比值和CBV比值提高、MTT比值和TTP比值降低高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義，提示觀察組患者使用丁苯酞注射液后病灶區(qū)腦血流灌注較對照組有明顯改善（表2）。

2.3 兩組治療后MoCA評分比較 兩組治療2周后MoCA各亞項評分和總評分均提高，且觀察組高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（表3）。

2.4 觀察組治療前后灌注參數(shù)與MoCA總評分的相關性 觀察組患者治療前后的CBF比值、CBV比值與MoCA總評分呈正相關（r=0.474，P=0.013；r=0.282，P=0.027）；MTT比值和TTP比值與MoCA總評分呈負相關（r=-0.294，P=0.021；r=-0.382，P=0.019），提示觀察組患者缺血區(qū)腦血流灌注與認知障礙改善程度有明顯相關性（圖1～圖4）。

3 討論

腦梗死急性期患者出現(xiàn)認知功能障礙的病理生理機制較為復雜，多數(shù)學者認為是腦血管病變損傷額葉、顳葉、基底節(jié)區(qū)及邊緣系統(tǒng)等部位，影響記憶、注意、執(zhí)行、判斷、理解和語言等高級認知功能[5-6]。也有研究表明梗死部位缺血區(qū)域發(fā)生缺血、缺氧，造成與學習記憶相關的海馬組織損傷，神經(jīng)元釋放谷氨酸聚集在細胞突觸間隙內(nèi)，導致N-甲基-D-門冬氨酸通道開放，大量Ca2+流入細胞內(nèi)，使自由基產(chǎn)生增加，引起脂質過氧化，促使腦細胞變性壞死或凋亡，引起腦室周圍組織白質疏松，腦組織萎縮，出現(xiàn)認知功能障礙[7-10]。

表1 兩組患者基線資料比較

表2 兩組治療后灌注參數(shù)比較

表3 兩組治療后MoCA評分比較

圖1 CBF比值與MoCA相關性

圖2 CBV比值與MoCA相關性

圖3 MTT比值與MoCA相關性

圖4 TTP比值與MoCA相關性

丁苯酞的作用機制包括提高腦血管內(nèi)皮一氧化氮和前列環(huán)素水平、抑制谷氨酸釋放、選擇性抑制花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物活性、抑制血小板聚集、保護血管結構完整、解除微血管痙攣、增加缺血區(qū)腦血流和改善腦微循環(huán)、促進新生血管生成等來增加缺血區(qū)周圍血管數(shù)量及血流量[11-12]。另外還能提高抗氧化酶活性，抑制自由基產(chǎn)生、抑制炎癥反應發(fā)生，保護線粒體，從而減少腦細胞的死亡，從而達到減輕神經(jīng)功能損傷，促進認知功能恢復的作用[13-15]。

本研究使用DSC-PWI技術對兩組患者治療前后缺血區(qū)的腦血流灌注狀況進行了評估。由于兩組患者梗死區(qū)域不同、缺血區(qū)及鏡像區(qū)基礎灌注有差異，可能影響ROI測定的真實性，因此本研究對缺血區(qū)ROI與其鏡像點信號值的比值進行統(tǒng)計分析，使不同的患者具有了統(tǒng)一的標準，研究可信度較高。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組使用丁苯酞注射液后CBF與CBV比值較對照組有顯著提高。CBF提高提示局部微循環(huán)血管血流速度的增加，CBV提高代表缺血區(qū)域出現(xiàn)明顯的血流代償，局部高灌注，有研究提示經(jīng)血管再通治療后梗死區(qū)域局部腦組CBF、CBV增加幅度超過鏡像區(qū)1/5時，患者臨床癥狀可能出現(xiàn)同步好轉[16]。本研究中觀察組治療后MTT與TTP比值較治療前明顯降低，提示缺血區(qū)血流通過時間明顯縮短、局部微循環(huán)淤滯現(xiàn)象得到明顯改善。本研究也發(fā)現(xiàn)，觀察組患者治療前后的MoCA量表總評分的變化與腦血流灌注參數(shù)的變化具有相關性，原因可能為局部血流動力學的改善顯著降低了自由基的產(chǎn)生，線粒體功能得到保護，因此炎性因子釋放明顯減少，也與丁苯酞注射液開放側支循環(huán)的獨特藥理機制有關。

本研究樣本量較小，且患者非連續(xù)性入組，可能有一定的選擇偏移。另外，本研究沒有進行隨訪，沒有分析丁苯酞注射液對腦梗死患者認知功能的長期影響，需要更大樣本量并隨訪長期預后的研究探討丁苯酞對腦梗死患者功能預后及認知功能的長期影響。

【點睛】通過病例對照研究顯示丁苯酞注射液可以改善伴有認知功能障礙的急性缺血性卒中患者的認知功能和腦血流灌注，且改善的認知功能與腦血流灌注有相關性。