重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈治療輕型缺血性卒中患者的療效分析

于若梅，曹謖涵，毛保義，楊西，陶夢醒，孫曉培

在我國，輕型卒中占每年新發(fā)卒中很大的比例[1-2]。重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）靜脈溶栓是唯一無創(chuàng)的血管再通治療方法。由于阿替普酶的藥品說明書將輕型卒中或癥狀迅速改善的卒中列為靜脈溶栓相對禁忌證，使得輕型卒中的溶栓治療備受爭議。近年來的臨床研究發(fā)現(xiàn)，未接受溶栓治療的輕型卒中患者的預(yù)后并不理想[3]。在2018年美國心臟學(xué)會（American Heart Association，AHA）/美國卒中學(xué)會（American Stroke Association，ASA）急性缺血性卒中早期管理指南提出，對發(fā)病3 h內(nèi)的輕型卒中患者推薦溶栓治療[4]。本研究探討輕型卒中患者rt-PA靜脈溶栓的安全性與有效性，從而對臨床治療起到一定的借鑒作用。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 前瞻性連續(xù)收集2016年1月-2017年9月大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的輕型缺血性卒中患者，并根據(jù)是否進(jìn)行rt-PA靜脈溶栓治療分為溶栓組及對照組。所有納入患者急性腦梗死診斷均符合全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合rt-PA靜脈溶栓適應(yīng)證；②美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）評分≤5分且每一單項均為0或1分，意識項為0分[6]；③開始溶栓治療之前癥狀發(fā)生＜4.5 h；④患者或其家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有顱內(nèi)出血；②近3個月有頭顱外傷史、缺血性卒中或心肌梗死病史，但陳舊小腔隙未遺留神經(jīng)功能體征者除外；③近3周內(nèi)有胃腸或泌尿系統(tǒng)出血；④近2周內(nèi)進(jìn)行過大的外科手術(shù)；⑤近1周內(nèi)有不可壓迫部位的動脈穿刺；⑥嚴(yán)重心、腎、肝功能不全或嚴(yán)重糖尿病患者；⑦經(jīng)口服抗凝藥，且國際標(biāo)準(zhǔn)化比值＞1.5；⑧48 h內(nèi)接受過肝素治療（活化部分凝血酶時間超出正常范圍）；⑨血小板＜100×109／L；⑩血糖＜2.7 mmol／L；收縮壓＞180 mm Hg或舒張壓＞110 mm Hg；妊娠或哺乳期患者。

1.2 研究方法 對照組：阿司匹林與硫酸氫氯吡格雷聯(lián)合抗血小板，3周后單用阿司匹林長期服用；同時應(yīng)用他汀類藥物及其他對癥治療藥物。溶栓組：rt-PA劑量為0.9 mg／kg，將總劑量10%的rt-PA在1 min內(nèi)緩慢靜注，剩余90%靜脈滴注1 h。溶栓后24 h開始應(yīng)用抗血小板藥物，余治療與對照組相同。

1.3 神經(jīng)功能評價 治療前、治療后24 h、7 d進(jìn)行NIHSS評分的比較，早期神經(jīng)功能惡化定義為NIHSS評分較基線升高≥2分[7]。

90 d預(yù)后評價：用改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）對患者的90 d預(yù)后進(jìn)行評估。mRS評分0～1分的為預(yù)后良好；2～6分為預(yù)后不良。復(fù)發(fā)：定義為患者出現(xiàn)新的神經(jīng)功能缺損癥狀并符合缺血性卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。這些癥狀是在原有病情穩(wěn)定或改善24 h后出現(xiàn)，并經(jīng)頭顱計算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）證實。

安全性：24 h復(fù)查的CT，將急性梗死灶合并病變血管供血區(qū)域內(nèi)邊界不清的點狀或混雜的高低密度影定義為出血轉(zhuǎn)化[8]。并依據(jù)歐洲協(xié)作組急性卒中研究Ⅱ（European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS）標(biāo)準(zhǔn)：癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracranial hemorrhage，SICH）定義為CT證實的顱內(nèi)出血并伴有相關(guān)的神經(jīng)功能惡化（NIHSS評分增加4分以上）[9]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件，符合正態(tài)分布計量資料采用表示，兩組間比較采用t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，同組間采用秩和檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料與基線特征 共收集患者166例，其中溶栓組83例，男54例，女29例，年齡范圍42～89歲，平均（61.5±11.3）歲；對照組83例，男58例，女25例，年齡范圍39～92歲，平均（66.8±12.4）歲。兩組發(fā)病時間、既往血管危險因素等基線資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

2.2 溶栓治療輕型卒中的短期療效 溶栓組患者24 h和7 d時NIHSS評分均低于本組基線NIHSS評分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；而對照組僅有治療7 d NIHSS評分低于基線評分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，24 h NIHSS評分高于基線（表2）。溶栓組在治療后各時間點的NIHSS評分均低于對照組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3 溶栓治療輕型卒中的90 d預(yù)后 溶栓90d時溶栓組良好預(yù)后的比例為88.0%（73例），預(yù)后不良為12.0%（10例）；而對照組預(yù)后良好及不良率分別為71.1%（59例）及28.9%（24例）。兩組間90 d良好預(yù)后率的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.007）（圖1）。

2.4 早期神經(jīng)功能惡化結(jié)果 溶栓組有3例（3.6%）患者發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化，對照組為13例（15.6%），二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.016）。

2.5 90 d缺血性卒中復(fù)發(fā)比較 兩組90 d缺血性卒中復(fù)發(fā)率無顯著差異（8.4%vs10.8%，P=0.599）。

2.6 溶栓治療輕型卒中的安全性 溶栓組有5例患者發(fā)生出血轉(zhuǎn)化，發(fā)生率為6.0%，對照組為1例（1.2%），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.096）。兩組患者均未發(fā)現(xiàn)SICH案例。

表1 兩組患者的基線資料

表2 兩組溶栓后24 h、7 d NIHSS評分的比較

圖1 兩組患者90 d mRS評分分布圖

3 討論

本研究中輕型卒中患者溶栓組24 h和7 d時NIHSS評分均低于基線NIHSS評分，且溶栓組溶栓后各時間點NIHSS評分顯著低于對照組，提示溶栓治療能夠改善輕型卒中患者的短期神經(jīng)功能。Nicola Logallo等[10]的研究結(jié)論與本研究結(jié)果一致，該研究納入1791例輕型卒中患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)較對照組，溶栓組患者7 d或出院時NIHSS評分更低。

本研究中溶栓組和對照組90 d良好預(yù)后比例分別為88.0%和71.1%，提示rt-PA靜脈溶栓治療可以改善輕型卒中患者的90 d預(yù)后。也有研究得出了不同的結(jié)論。Benedikt Frank等[11]發(fā)現(xiàn)，相較于對照組，輕型卒中患者未能從溶栓中獲益。在Branko N Huisa等[12]的研究中，溶栓組與對照組患者90 d良好預(yù)后（mRS＜2分）率分別為57.6%和68.9%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這些與本研究的結(jié)論不同，考慮研究結(jié)果不同的原因可能為入組標(biāo)準(zhǔn)不一致，患者個體差異，基線不同以及對預(yù)后的定義等。Branko N Huisa的研究中溶栓組的入院NIHSS評分要高于對照組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而高NIHSS評分本身就是缺血性卒中不良預(yù)后的危險因素。有學(xué)者注意到了這一點，在研究時對研究對象的基線情況進(jìn)行了校正。Jay Chol Choi等[13]共納入1386例輕型卒中患者（NIHSS評分≤5分），其中194例患者接受rt-PA靜脈溶栓治療，結(jié)果經(jīng)校正后，溶栓組遠(yuǎn)期預(yù)后要好于對照組。Stefan Greisenegger等[14]對輕型卒中患者進(jìn)行回顧性研究，兩組入院NIHSS評分中位數(shù)均為4分，且無統(tǒng)計學(xué)差異。溶栓組90 d mRS評分優(yōu)于對照組。卒中溶栓安全實施-國際卒中溶栓登記（Safe Implementation of Treatment in Stroke-International Stroke Thrombolysis Register，SITS-ISTR）研究顯示，2656例輕型卒中患者溶栓后功能預(yù)后良好比例極高[15]。

早期神經(jīng)功能惡化是卒中不良轉(zhuǎn)歸的獨立危險因素[16]。有研究發(fā)現(xiàn)，未溶栓的急性卒中患者發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化的風(fēng)險較高[17]。Pooja Khatri等[18]在一項研究中發(fā)現(xiàn)29%未溶栓的輕型卒中患者預(yù)后不良，并且這些患者更易在入院后5 d內(nèi)發(fā)生病情惡化。在本研究中，溶栓組早期神經(jīng)功能惡化的發(fā)生率為7.2%，顯著低于對照組，提示輕型卒中患者進(jìn)行溶栓治療可能降低神經(jīng)功能惡化的發(fā)生率，從而阻止病情進(jìn)展。目前關(guān)于早期神經(jīng)功能惡化的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與血管閉塞、側(cè)支循環(huán)不良、腦細(xì)胞水腫等因素相關(guān)[19-21]。

有研究表明輕型卒中有較高的復(fù)發(fā)率，這可能與部分輕型卒中患者仍然處于一種不穩(wěn)定的病理生理狀態(tài)[18，22]有關(guān)。本研究中溶栓組90 d復(fù)發(fā)率雖然低于對照組，但未達(dá)統(tǒng)計學(xué)意義。這提示，溶栓雖然可以使閉塞的小血管開通，但對于大動脈斑塊或心臟附壁血栓，作用仍有限，還需要積極的二級預(yù)防。

顱內(nèi)出血是靜脈溶栓最嚴(yán)重的并發(fā)癥。這也是許多輕型卒中的患者沒有選擇靜脈溶栓的主要原因。本研究中溶栓組顱內(nèi)出血發(fā)生率雖然高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義；兩組患者均未出現(xiàn)SICH。有學(xué)者對1906例輕型卒中患者資料進(jìn)行薈萃分析，溶栓組患者和對照組患者SICH的發(fā)生率分別為2.4%和1.8%，無統(tǒng)計學(xué)差異[23]，與本研究結(jié)論相同。也有學(xué)者有不同觀點，You S等[24]對納入的1591例輕型卒中患者資料進(jìn)行薈萃分析，溶栓組SICH發(fā)生率為1.9%，而對照組無SICH，提示靜脈溶栓會增加輕型卒中的SICH的發(fā)生率。不同研究產(chǎn)生差異的主要原因在于SICH的判定標(biāo)準(zhǔn)不同。

本研究對梗死面積、血管狀態(tài)和血液生化未進(jìn)行定量分析，這些因素都可能影響卒中的預(yù)后及出血轉(zhuǎn)化。未來期待更多大樣本、多中心、隨機(jī)對照研究能為這類患者溶栓治療的療效提供更多循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

【點睛】本研究將166例小卒中患者分為靜脈溶栓組和對照組，比較其早期神經(jīng)功能惡化率、復(fù)發(fā)率、療效及顱內(nèi)出血情況，結(jié)果顯示靜脈溶栓療效確切，且不增加顱內(nèi)出血風(fēng)險。