三陰性乳腺癌組織中腫瘤干細(xì)胞相關(guān)標(biāo)記物CD44+/CD24—/low和ALDH1+的表達(dá)及意義

王安安　吳恒宇　劉磊

【摘要】 目的：探討三陰性乳腺癌（TNBC）組織中乙醛脫氫酶1（aldehyde dehydrogenases l，ALDH1）和CD44+/CD24-/low的表達(dá)及其與臨床預(yù)后的關(guān)系。方法：通過(guò)免疫組織化學(xué)SP法檢測(cè)ALDH1和CD44+/CD24-/low等生物學(xué)指標(biāo)在30例三陰性乳腺癌（TNBC）術(shù)后石蠟切片組織和30例非三陰性乳腺癌術(shù)后石蠟切片組織中的表達(dá)，并分析其與TNBC的臨床預(yù)后因素的關(guān)系。結(jié)果：TNBC組織中ALDH1+表達(dá)率為46.67%，CD44+/CD24-/low陽(yáng)性表達(dá)率為56.67%；非三陰性乳腺癌組織中ALDH1+表達(dá)率為16.67%，CD44+/CD24-/low陽(yáng)性表達(dá)率為26.67%，TNBC組織中ALDH1和CD44+/CD24-/low陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于非三陰性乳腺組織，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率在CD44+/CD24-/low與ALDH1均陽(yáng)性表達(dá)組和非陽(yáng)性表達(dá)組中分別為66.67%和23.81%（ 字2=4.983，P=0.035）；局部復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移率分別為33.34%和0（ 字2=7.778，P=0.021）。結(jié)論：TNBC組織中ALDH1+和CD44+/CD24-/low過(guò)表達(dá)，可以作為判斷TNBC患者預(yù)后的標(biāo)記物。

【關(guān)鍵詞】 三陰性乳腺癌； ALDH1； CD44+/CD24-/low； 預(yù)后

【Abstract】 Objective：To investigate the expression and relationship with clinical prognosis of aldehyde dehydrogenase 1 （ALDH1） and the CD44+/CD24-/low in triple negative breast cancer （TNBC） organization.Method：ALDH1

and CD44+/CD24-/low biological index was detected by immunohistochemical SP method in 30 cases of triple negative breast cancer （TNBC） postoperative paraffin tissue and 30 cases of non-triple negative breast cancer postoperative paraffin tissue，and its relationship with the clinical prognostic factors was analyzed.Result：The expression rate of ALDH1+ in TNBC was 46.67% and in non-triple negative breast cancer tissue was 16.67% respectively，the expression rate of CD44+/CD24-/low in TNBC was 56.67% and in non-triple negative breast cancer tissue was 26.67% respectively，the difference was statistically significant（P<0.05）.The positive expression rates of ALDH1 and CD44+/CD24-/low in TNBC tissue was significantly higher than in the non-triple negative breast cancer tissue.Axillary lymph node metastasis rate in CD44+/CD24-/low and ALDH1 both positive expression group and the non positive expression group were 66.67% and 23.81% respectively （ 字2=4.983，P=4.983）.Local recurrence and/or metastasis rates were 33.34% and 0 respectively （ 字2=7.778，P=7.778）.Conclusion：Overexpression of ALDH1+ and CD44+/CD24-/low may be used as a marker for the prognosis of patients with TNBC subtype.

【Key words】 Triple negative breast cancer； ALDH1； CD44+/CD24-/low； Prognosis

First-authors address：The Second Affiliated Hospital of Nanchang University，Nanchang 330006，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.25.006

乳腺癌是目前威脅女性生命健康最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）最早是由Sorlie等[1]提出，指雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）和人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）均為陰性的一類(lèi)乳腺癌，占基底細(xì)胞樣型（basal-like）型的80%～90%，具有侵襲性強(qiáng)和容易遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的臨床病理特征，并且臨床上缺乏有效的內(nèi)分泌治療和抗HER-2靶向治療，缺乏有效的預(yù)測(cè)指標(biāo)來(lái)檢驗(yàn)其治療效果，因此在乳癌分子亞型中預(yù)后最差。CD44+/CD24-/low或ALDH1+目前公認(rèn)的乳癌干細(xì)胞標(biāo)志物，2003年Al-Hajj等[2]發(fā)現(xiàn)CD44+/CD24-/low表型的乳腺癌細(xì)胞可以作為乳腺腫瘤干細(xì)胞（breast cancer stem cell，BCSCs），具有自我更新和多向分化成瘤的能力，是惡性腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的基礎(chǔ)，并且在細(xì)胞成瘤實(shí)驗(yàn)中，具有很強(qiáng)的成瘤能力和轉(zhuǎn)移能力。隨后Ginestier等[3]證實(shí)ALDH1+乳腺癌細(xì)胞也具有乳腺癌干細(xì)胞特性，并且發(fā)現(xiàn)其表達(dá)與乳腺癌患者預(yù)后差有關(guān)。目前乳腺癌研究中，多局限于ALDH1+和CD44+/CD24-/low各自的表達(dá)情況，有關(guān)二者在三陰性乳腺癌預(yù)后作用價(jià)值的報(bào)道尚少，且存有爭(zhēng)議。為此，通過(guò)研究CD44+/CD24-/low、ALDH1在三陰性乳腺癌的表達(dá)特點(diǎn)，聯(lián)合分析它們與各臨床病理參數(shù)的關(guān)系，旨在尋找能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)三陰性乳腺癌治療近期療效的生物學(xué)標(biāo)志物，探討它們與三陰性乳腺癌輔助治療以及預(yù)后的關(guān)系，為個(gè)體化治療提供良好依據(jù)，使患者獲得較好的臨床、病理緩解和長(zhǎng)期生存率，現(xiàn)報(bào)道如下。endprint

1 材料與方法

1.1 標(biāo)本來(lái)源 選擇2012年-2013年南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院乳腺外科手術(shù)切除且均經(jīng)病理確診為乳腺癌的組織石蠟標(biāo)本60例，其中三陰性乳腺癌組30例，患者均為女性，年齡29～80歲，平均45.87歲。非三陰性乳腺癌組石蠟標(biāo)本30例，患者均為女性，年齡28～84歲，平均49.63歲。兩組患者的一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 免疫組織化學(xué) 所有標(biāo)本均經(jīng)10%中性甲醛固定，石蠟包埋，連續(xù)4 μm切片。采用免疫組織化學(xué)SP法檢測(cè)TNBC組織及非三陰性乳腺癌組織中CD44、CD24和ALDH1蛋白的表達(dá)。SP試劑盒購(gòu)自中杉金橋生物技術(shù)公司，操作程序按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.3 結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn) 陽(yáng)性判斷標(biāo)準(zhǔn)：CD44為胞膜著色，CD24為胞膜或胞質(zhì)著色。每張切片選3個(gè)典型視野，計(jì)數(shù)視野內(nèi)全部上皮細(xì)胞及陽(yáng)性細(xì)胞，計(jì)算陽(yáng)性率。陽(yáng)性率≤1%為“-”，1%<陽(yáng)性率≤10%為“+”，10%<陽(yáng)性率≤60%為“++”，陽(yáng)性率>60%為“+++”。ALDH1蛋白染色區(qū)域主要位于細(xì)胞質(zhì)[4]，參照許良中等[5]方法，采用陽(yáng)性染色強(qiáng)度結(jié)合陽(yáng)性細(xì)胞所占百分比進(jìn)行判斷，將切片中平均陽(yáng)性細(xì)胞比例及染色深淺分別計(jì)0～3分，陽(yáng)性細(xì)胞比例0～10%為0分，11%～30%為1分，31%～70%為2分，>71%為3分[6]，染色深淺以多數(shù)細(xì)胞為準(zhǔn)，無(wú)著色為0分，淺黃色為1分，深棕色為2分，褐或棕褐色3分，以上述2項(xiàng)評(píng)分之和作為每一例患者的積分，分為4級(jí)，按積分高低判定ALDH1表達(dá)水平，0～3分為（-）；4～5分為（+）；6～7分為（++）；8分以上為（+++）；其中0～3分視為陰性表達(dá)，（+）～（+++）視為陽(yáng)性表達(dá)[7]。所有這些分子標(biāo)記物的檢測(cè)結(jié)果判定均由2名以上專(zhuān)業(yè)的病理醫(yī)生在統(tǒng)一的光線條件下依據(jù)抗體陽(yáng)性特點(diǎn)共同完成。

1.4 隨訪 所有患者從手術(shù)之日起，接受至少一次以上的隨訪，方式為：門(mén)診定期復(fù)查、電話回訪、再入院治療等。隨訪內(nèi)容包括：局部復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的部位和時(shí)間，生存情況等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)，不同組間的臨床病理特征比較采用卡方檢驗(yàn)，用Spearman 相關(guān)分析進(jìn)行ALDH1和CD44+/CD24-/low均表達(dá)陽(yáng)性組TNBC與非陽(yáng)性表達(dá)組TNBC之間的臨床病理特征的相關(guān)性分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組腫瘤細(xì)胞中CD44+/CD24-/low陽(yáng)性表達(dá)情況比較 60例乳腺癌患者中，共有25例（41.66%）患者CD44+/CD24-/low表達(dá)陽(yáng)性，見(jiàn)圖1、2。其中，TNBC組患者17例，陽(yáng)性率56.67%，非三陰性乳腺癌組患者8例，陽(yáng)性率26.67%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=5.554，P=0.018），與國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)[8]結(jié)果接近，可以認(rèn)為三陰性乳腺癌組織中CD44+/CD24-/low陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于非三陰性乳腺組織。其中9例TNBC組患者CD44+/CD24-/low與ALDH1同時(shí)陽(yáng)性表達(dá)，占TNBC患者中CD44+/CD24-/low陽(yáng)性的52.94%。

2.2 在兩組腫瘤細(xì)胞中ALDH1的表達(dá)情況比較 60例乳腺癌患者中，共有19例（31.66%）患者ALDH1表達(dá)陽(yáng)性，見(jiàn)圖3。其中，TNBC組患者14例，陽(yáng)性率46.67%，非三陰性乳腺癌組患者

5例，陽(yáng)性率16.67%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=6.239，P=0.013）與國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)[9]結(jié)果接近，顯示三陰性乳腺癌組織中ALDH1陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于非三陰性乳腺組織。其中9例TNBC組患者CD44+/CD24-/low與ALDH1同時(shí)陽(yáng)性表達(dá)，占TNBC組患者中ALDH1陽(yáng)性的64.28%。

2.3 CD44+/CD24-/low與ALDH1在TNBC表達(dá)與隨訪結(jié)果生存情況分析 截止2017年2月28日，隨訪時(shí)間為38～62個(gè)月，隨訪30例TNBC患者中復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移3例。通過(guò)對(duì)臨床資料分析發(fā)現(xiàn)：CD44+/CD24-/low與ALDH1均陽(yáng)性表達(dá)與患者的年齡、月經(jīng)狀態(tài)、腫瘤大小、臨床病理分期及Ki67陽(yáng)性表達(dá)表達(dá)情況均無(wú)關(guān)，但與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤的局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)。TNBC患者腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率在CD44+/CD24-/low與ALDH1均陽(yáng)性表達(dá)和非陽(yáng)性表達(dá)中分別為66.67%和23.81%（ 字2=4.983，P=0.035）；局部復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)率分別為33.34%和0

（ 字2=7.778，P=0.021）。見(jiàn)表1。可見(jiàn)CD44+/CD24-/low與ALDH1均陽(yáng)性表達(dá)患者的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率相比其他TNBC患者更高，提示預(yù)后不佳，這符合腫瘤干細(xì)胞數(shù)量與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的報(bào)道[10]。

3 討論

三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）是指雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）和人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）均陰性表達(dá)的一類(lèi)特殊乳腺癌亞型，由于缺少治療靶點(diǎn)，患者無(wú)法進(jìn)行內(nèi)分泌治療和靶向治療，具有發(fā)病年齡早、侵襲性高、術(shù)后易復(fù)發(fā)和生存率低等特點(diǎn)，因此預(yù)后較差。三陰乳腺癌極易發(fā)生復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中肺轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)，腦轉(zhuǎn)移是三陰乳腺癌的特征性轉(zhuǎn)移部位[11]，而較少轉(zhuǎn)移到骨[12-15]。Tischkowitz等[16]證實(shí)絕大多數(shù)TNBC患者在術(shù)后5年內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

腫瘤干細(xì)胞是癌組織中存在的一小群具有自我分化潛能的細(xì)胞[17]，Al-Hajj等[2]通過(guò)人乳腺癌的動(dòng)物移植模型成功分離并且鑒定出人乳腺癌干細(xì)胞，篩選出特異細(xì)胞表型CD44+/CD24-/low。Ahemd等[18]研究證實(shí)了CD44+/CD24-/low表型的乳腺癌干細(xì)胞與乳腺癌的臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。Dent等[19]研究結(jié)果顯示CD44+/CD24-/low（+）患者OS、DFS均低于CD44+/CD24-/low（-）患者，CD44+/CD24-/low（+）患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率及死亡率高于CD44+/CD24-/low（-）患者。本研究結(jié)果顯示CD44+/CD24-/low（+）表達(dá)在三陰組中明顯高于非三陰組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），推測(cè)TNBC預(yù)后較差可能和CD44+/CD24-/low高表達(dá)有關(guān)。目前國(guó)內(nèi)外研究表明干細(xì)胞標(biāo)記物ALDH1的表達(dá)與乳腺癌的耐藥和預(yù)后不良有關(guān)[20-21]。此次研究發(fā)現(xiàn)30例三陰乳腺癌患者有16例ALDH1表達(dá)呈陽(yáng)性，陽(yáng)性表達(dá)率為53.33%，與國(guó)外同行研究結(jié)果基本相同[22-23]，說(shuō)明ALDH1在三陰乳腺癌中高表達(dá)。由于乳腺癌干細(xì)胞具有較強(qiáng)的分化、生長(zhǎng)能力，其高表達(dá)可能與三陰乳腺癌患者更易復(fù)發(fā)及預(yù)后不良相關(guān)。endprint

此次研究中，ALDH1和CD44+/CD24-/low均表達(dá)陽(yáng)性組共有9例，占TNBC患者中CD44+/CD24-/low陽(yáng)性的52.94%，ALDH1陽(yáng)性的64.28%。臨床統(tǒng)計(jì)資料發(fā)現(xiàn)，CD44+/CD24-/low與ALDH1均（+）表型與患者的年齡、月經(jīng)狀態(tài)、腫瘤大小、臨床病理分期及Ki67陽(yáng)性表達(dá)表達(dá)情況均無(wú)關(guān)，但與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤的局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)。腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率在CD44+/CD24-/low與ALDH1均陽(yáng)性表達(dá)和非陽(yáng)性表達(dá)中分別為66.67%和23.81%，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=4.983，P=0.035）；局部復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)率分別為33.34%和0，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=7.778，P=0.035）。相較其他TNBC患者，ALDH1和CD44+/CD24-/low均表達(dá)陽(yáng)性的患者更易發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤復(fù)發(fā)。ALDH1+與CD44+/CD24-/low也許是通過(guò)不同層次來(lái)區(qū)別標(biāo)志不同層次的乳腺癌干細(xì)胞[24-25]，這也可能暗示著不同的癌干細(xì)胞標(biāo)志物指向不同的乳腺癌干細(xì)胞類(lèi)型。因此，ALDH1和CD44+/CD24-/low作為乳腺癌腫瘤干細(xì)胞的標(biāo)志物，可以作為預(yù)測(cè)三陰乳腺癌患者的臨床預(yù)后指標(biāo)，這與文獻(xiàn)[26]研究結(jié)果一致。

綜上所述，此次研究表明CD44+/CD24-/low和ALDH1+在三陰乳腺癌中表達(dá)較高，且與患者容易復(fù)發(fā)及預(yù)后不良密切相關(guān)，進(jìn)一步解釋了三陰乳腺癌的腫瘤學(xué)特性。作為判斷三陰性乳腺癌術(shù)后無(wú)瘤生存的獨(dú)立有效標(biāo)指，聯(lián)合檢測(cè)CD44+/CD24-/low和ALDH1+在乳腺癌組織中的表達(dá)情況，可為臨床診斷及預(yù)后判斷等提供重要依據(jù)。

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（收稿日期：2017-04-10） （本文編輯：周亞杰）endprint