頭孢西丁合成工藝的改進(jìn)研究

張可新

哈藥集團(tuán)制藥六廠 150000

頭孢西丁合成工藝的改進(jìn)研究

張可新

哈藥集團(tuán)制藥六廠 150000

相關(guān)人員將頭孢烷酸當(dāng)做基礎(chǔ)材料，在實(shí)驗(yàn)反應(yīng)過程中得到了頭孢西丁這種物質(zhì)，并且通過IR譜對目標(biāo)化規(guī)合物進(jìn)行了驗(yàn)證。通過改良之后所得到的工藝操作流程具有很多的優(yōu)勢，如減少原料使用量、操作便捷等，對工業(yè)化的生產(chǎn)水平帶來益處，提供給相關(guān)人士，供以借鑒。

頭孢西??；合成工藝；改進(jìn)研究

頭孢西丁作為一種西藥，是在某國家的公司研制出來的藥物。由于頭孢西丁是通過鏈霉菌而產(chǎn)生的甲氧頭孢菌素 C在經(jīng)過相應(yīng)的加工而所得出的一種抗生素，能夠起到抑制細(xì)菌的作用，從而在相關(guān)領(lǐng)域得到了較多的認(rèn)可。

1、實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器和藥品

儀器：RY-1熔點(diǎn)儀（溫度計(jì)未經(jīng)校正），Waters2487高效液相色譜儀，Paragon1000傅立葉變換紅外光譜儀，lands25型紫外可見光度計(jì)，PE341旋光計(jì)，NicoletINOVA-SOOMHZ核磁共振儀，HP5989B質(zhì)譜儀。次氯酸叔丁酯為自制，其他所用試劑為化學(xué)純。

1.2 合成過程

1.2.1 頭孢噻吩的制備

相關(guān)人員將100g頭孢烷酸，還有乙酸乙酯95ml，再加之500mL的蒸餾水中放入到容器中，通過升高溫度的形式使其溶解，然后放置到一邊進(jìn)行冷卻。當(dāng)冷卻結(jié)束以后，相關(guān)人員再開始往容器里面滴入 66.6g（0.415mol）2-噻吩乙酰氯，并且所滴加的時間應(yīng)當(dāng)控制在3h的范圍內(nèi)，當(dāng)操作完成以后在放入適量的NaHCO3，從而能夠使pH處于大于等于7的狀態(tài)。在此狀態(tài)下，放入適量的溶劑進(jìn)行攪拌，將冷卻溫度調(diào)制到0℃，然后采取過濾的形式，使用乙酸乙酯來將濾餅進(jìn)行認(rèn)真的清洗，放入到干燥通風(fēng)的位置靜置，最終得到白色固體。這時將獲得的白色固體放入到蒸餾水水中進(jìn)行充分的溶解，利用活性炭來將其脫色處理，然后將所得到的濾液放入到相應(yīng)的燒瓶里，繼續(xù)滴加適當(dāng)?shù)柠}酸溶液進(jìn)行溶解，使pH能夠在2左右。過濾以后將其放置在通風(fēng)干燥處，最終得到頭孢噻吩 118g，純度達(dá)到了百分之九十五以上，反應(yīng)式為：

1.2.2 7-α-甲氧基-7-[（2-噻吩基）乙?；鵠-4-頭孢烷酸環(huán)己銨鹽的制備

將675mL二氯甲烷、48mL甲醇，43mL四氫呋喃、60g（0.152mol）頭孢噻吩加入到三口反應(yīng)瓶中，加入液氮冷卻至-95℃；滴加甲醇鈉溶液，將溫度升高至-80℃，滴加 20mL的次氯酸叔丁酯溶液，0.5h滴加完畢，保溫0.5h；加入適量的焦亞硫酸鈉、冰乙酸、飽和食鹽水，升溫至0℃，滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)20%鹽酸溶液調(diào)節(jié)使pH=2，靜置，分層。水層用二氯甲烷萃取2次，合并有機(jī)層；有機(jī)層用飽和食鹽水萃取2次，加入NaHCO3，調(diào)節(jié)pH=7，加入乙酸調(diào)pH=2，靜置分層；水層加入乙酸乙酯萃取2次，合并有機(jī)層，滴加17g（0.17mol）環(huán)己胺溶液至pH=7，過濾、干燥，得白色固體7-α-甲氧基-7-[（2-噻吩基）乙?；鵠-4-頭孢烷酸環(huán)己胺鹽73g，收率89.5%，純度90%。反應(yīng)式為：

1.2.3 頭孢西丁的制備

將35g（0.035mol）3-甲氧基-7-α-[（2-噻吩基）乙酰基]-4-頭孢烷酸醋酸芐星鹽及100mL四氫呋喃加入到三口反應(yīng)瓶中，冷卻至-60℃，滴加18.9g（0.133mol）氯磺酸異氰酸酯，1h滴加完畢；將反應(yīng)液倒入預(yù)冷的蒸餾水中，攪拌，加入乙酸乙酯，過濾，濾液加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%的NaOH溶液，靜置分層。有機(jī)層用飽和食鹽水溶液洗滌，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)20%的鹽酸調(diào)pH=2，過濾、干燥，得白色固體頭孢西丁13g，收率86.7%，純度90%。反應(yīng)式為：

2、結(jié)果

2.1 酞胺化反應(yīng)

以往制作工藝總所應(yīng)用的材料一般歸納成兩大部分，具體體現(xiàn)在以下兩種：一種是頭霉素C材料；另一種是衍生物材料。然而，本次實(shí)驗(yàn)中將頭孢烷酸當(dāng)做原料來進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)，而且該原料和衍生物之間進(jìn)行比較，有著較多的優(yōu)勢，如副作用不大、操作流程簡便等。

2.2 甲氧基化反應(yīng)

7-α-甲氧基-7-[（2-噻吩基）乙?；鵠-4-頭孢烷酸的合成是一步甲氧基化反應(yīng)。相關(guān)數(shù)據(jù)有關(guān)實(shí)驗(yàn)中都采用NBS作為溴代試劑。但是存在著生產(chǎn)成本高、反應(yīng)劇烈等缺點(diǎn)。采用自制的次氯酸叔丁酯作為取代試劑，大大的降低了生產(chǎn)成本。反應(yīng)收率89.5%與有關(guān)參數(shù)90.1%相差無幾，但是通過成本核算，達(dá)到了工業(yè)化生產(chǎn)的要求。

相關(guān)人員在對甲氧基化試劑進(jìn)行選用時，通過相關(guān)調(diào)查可以發(fā)現(xiàn)所使用的都是甲醇鈉粉末，而對于本次研究中所用到的是溶液，這樣做的目的是為了能夠在均相中進(jìn)行反應(yīng)，從而提升了反應(yīng)速度，減少了反應(yīng)所使用的時間。

2.3 去酞化反應(yīng)

3-甲氧基-7-α-[2-噻吩基）乙?；鵠-4-頭孢烷酸醋酸芐星鹽的制備是一個水解反應(yīng)，反應(yīng)過程大致可以看成側(cè)鏈的酯基水解斷裂生成羥基。有些試驗(yàn)中合成方法是化學(xué)法，但是化學(xué)法存在著污染嚴(yán)重、能耗高等缺點(diǎn)。

3、結(jié)論

當(dāng)前，頭孢西丁的合成路線主要有以下幾種：第一種是將頭霉素當(dāng)作生產(chǎn)原料，相關(guān)人員事先對其羧酸側(cè)鏈上面的氨基加以修飾，接著再對其四元環(huán)進(jìn)行銹蝕。然而這一類所產(chǎn)生的反應(yīng)的工藝具有一定的繁瑣性，所以一直都無法符合當(dāng)前工業(yè)化生產(chǎn)的需要；第二種是將頭孢噻吩酸亦或是鈉鹽當(dāng)作原料，事先將7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）的C3位置上面的側(cè)鏈進(jìn)行修飾，接著再對C7位氨基側(cè)鏈加以修飾；而將頭孢噻吩酸亦或是鈉鹽當(dāng)作基本原料，首先對C7位氨基側(cè)鏈進(jìn)行修飾，接著再對C3的側(cè)鏈進(jìn)行修飾，該方式即使不會花費(fèi)很多的資金，但反應(yīng)的時間普遍都長些，所以也無法進(jìn)行工業(yè)化大生產(chǎn)。

通過以上內(nèi)容的論述，可以得知：相關(guān)人員所選用的方式，能夠?qū)⒔Y(jié)晶提純，因此所得到了收率在一定程度上有所提升；倘若使用價格不高的頭孢烷酸當(dāng)做原料和相應(yīng)的物質(zhì)進(jìn)行反應(yīng)，最終所制成的是頭孢噻吩酸；從以往水相反應(yīng)逐漸變成有機(jī)反應(yīng)，將以往的兩個步驟變成一步就能夠產(chǎn)生反應(yīng)，不但將操作流程進(jìn)行簡化，而且也將單步收率加以提升，還減少了生產(chǎn)時間，節(jié)約了成本；相關(guān)人員通過自制的手段將所得到的次氯酸叔丁酯用NBS進(jìn)行替換，能夠在最大程度上節(jié)約成本的浪費(fèi)。相關(guān)人員還通過對頭孢烷酸進(jìn)行合成所應(yīng)用到實(shí)際操作中，將實(shí)驗(yàn)中的流程不斷優(yōu)化，從而提升了效率，避免出現(xiàn)副反應(yīng)的情況，還在一定程度上將生產(chǎn)時間減少，避免相關(guān)溶液的排放量，大大節(jié)約了生產(chǎn)成本。

相關(guān)人員通過路線改進(jìn)的手段和已經(jīng)存在的技術(shù)之間進(jìn)行詳細(xì)對比，有著較多的優(yōu)勢，如操作簡便、收率水平高等，能夠?yàn)楣I(yè)化生產(chǎn)帶來益處，同時也加快了經(jīng)濟(jì)發(fā)展的腳步，對相關(guān)領(lǐng)域的發(fā)展有著重要的意義。

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R783.2

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1672-5018（2017）02-032-1