2013—2016年我院主要革蘭陰性菌對(duì)頭孢西丁的耐藥性分析

邱剛 沈明 張林祥 朱海英 趙穎斐 宋美琳

頭孢西丁是由美國默沙東公司研發(fā)的頭霉素類抗菌藥物。頭孢西丁鈉由于在β-內(nèi)酰胺環(huán)7號(hào)位上引入α-甲氧基，使其對(duì)革蘭陰性菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶所引起抗菌藥物失活起到了重要保護(hù)作用，其抗菌譜廣，對(duì)革蘭陽性、陰性需氧及厭氧致病菌均有抗菌活性。隨著抗菌藥物的大量應(yīng)用，多重耐藥菌不斷出現(xiàn)，具有耐超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）特點(diǎn)的頭霉素類藥物重新被臨床所重視。筆者對(duì)我院2013—2016年頭孢西丁的臨床使用分布情況及臨床分離的革蘭陰性菌耐藥性進(jìn)行分析，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 從我院合理用藥軟件導(dǎo)出2013-2016年各科室住院患者抗菌藥物使用數(shù)據(jù)，包括抗菌藥物名稱、規(guī)格、消耗量、銷售金額、用藥頻度和同期收治患者住院人/天數(shù)等。菌株分離自2013—2016年臨床收集的各種標(biāo)本，包括血液及骨髓、中段尿、痰液、腦脊液、分泌物、咽拭子等。

1.2 方法 采用世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的限定日劑量（DDD）方法，DDD值依據(jù)《新編藥物學(xué)》第17版和《中國藥典》（2015年版）及藥品說明書取其主要適應(yīng)證劑量確定。用藥頻度（DDDs）=某藥品的年消耗總量/相應(yīng)的DDD值，其值越大，說明使用頻率越高，選擇傾向性越強(qiáng)。

1.3 藥敏試驗(yàn)及培養(yǎng)基 按衛(wèi)生部《全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》進(jìn)行，菌種鑒定及藥敏試驗(yàn)采用ATB自動(dòng)微生物鑒定及藥敏試驗(yàn)分析系統(tǒng)，藥敏試驗(yàn)采用K-B紙片瓊脂擴(kuò)散法。ESBLs確定根據(jù)美國臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)（CLSI）推薦的雙紙片協(xié)同試驗(yàn)，使用頭孢他啶、頭孢他啶/克拉維酸和頭孢噻肟、頭孢噻肟/克拉維酸確證試驗(yàn)確認(rèn)。

2 結(jié)果

2.1 2013—2016年我院頭孢西丁使用分布情況統(tǒng)計(jì)2014年我院頭孢西丁用量較上一年突增58.73%，之后2年使用量持續(xù)下降。普外科使用量近3年下降明顯，婦產(chǎn)科用量總體呈上升趨勢，兩者占全院頭孢西丁總使用量的81.88%以上。見表1。

表1 2013—2016年該院頭孢西丁使用分布情況統(tǒng)計(jì)（DDDs）

2.2 2013—2016年普外科頭孢西丁使用情況統(tǒng)計(jì)2013—2016年普外科頭孢西丁使用量占科室抗菌藥物總使用量的7.97%～24.51%，2014年較2013年用量增加了52.58%，之后2年又連續(xù)下降，見表2。根據(jù)合理用藥軟件導(dǎo)出的數(shù)據(jù)查找原因，發(fā)現(xiàn)后2年第3代頭孢類藥物（加酶抑制劑）以及甲硝唑使用量相應(yīng)明顯增加。

表2 2013—2016年普外科頭孢西丁使用情況統(tǒng)計(jì)

2.3 2013—2016年婦產(chǎn)科頭孢西丁使用情況統(tǒng)計(jì)2013—2016年婦產(chǎn)科頭孢西丁使用量占科室抗菌藥物總使用量的19.01%～38.44%。頭孢西丁使用量在科室抗菌藥物總使用量的占比逐年升高，說明臨床醫(yī)師在選用抗菌藥物時(shí)優(yōu)先考慮選用頭孢西丁。見表3。

表3 2013—2016年婦產(chǎn)科頭孢西丁使用情況統(tǒng)計(jì)

2.4 2013—2016年分離的主要革蘭陰性菌對(duì)頭孢西丁的耐藥性統(tǒng)計(jì) 銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)頭孢西丁耐藥率較高（94.80%～98.51%），大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對(duì)頭孢西丁敏感性較高（2.29%～16.30%）。但2014年較2013年耐藥率及耐藥株數(shù)明顯上升。見表4。

表4 2013—2016年分離的主要革蘭陰性菌對(duì)頭孢西丁的耐藥性統(tǒng)計(jì)

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，近幾年我院普外科與婦產(chǎn)科頭孢西丁使用量占全院頭孢西丁總使用量的81.88%以上，這與頭孢西丁具有抗菌譜廣、對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定且兼有抗厭氧菌作用的特點(diǎn)以及科室、手術(shù)部位細(xì)菌分布有關(guān)。普外科2015年第3代頭孢類藥物頭孢地嗪和頭孢噻肟使用量相應(yīng)的增加明顯以及2016年頭孢噻肟和頭孢哌酮舒巴坦用量上升明顯，說明臨床醫(yī)師已傾向于選用起點(diǎn)高的廣譜抗菌藥物。有文獻(xiàn)報(bào)道，第三代頭孢菌素的廣泛使用和濫用，是導(dǎo)致產(chǎn)ESBLs菌株增多的重要原因[1-3]。有調(diào)查發(fā)現(xiàn)，該院2013—2015年在普外科患者傷口分泌物中產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌檢出率逐年上升（29.28%～34.97%）[4]，《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015年版）》指出，頭霉素類對(duì)大多數(shù)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，但其治療產(chǎn)ESBLs的細(xì)菌所致感染的療效未經(jīng)證實(shí)，從而導(dǎo)致普外科近幾年將頭孢西丁作為次選藥物，這可能是頭孢西丁使用量近3年下降明顯的原因之一。

本研究發(fā)現(xiàn)，婦產(chǎn)科頭孢西丁使用量在科室抗菌藥物總使用量的占比逐年升高，說明婦產(chǎn)科臨床醫(yī)師在選用抗菌藥物時(shí)優(yōu)先考慮選用頭孢西丁。根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015年版）》頭孢西丁作為婦科子宮切除術(shù)圍術(shù)期預(yù)防用藥，可能是導(dǎo)致婦科使用量上升的原因之一，但在實(shí)際用藥醫(yī)囑中發(fā)現(xiàn)部分病歷存在頭孢西丁與甲硝唑等抗厭氧菌藥物合并使用，其中抗厭氧菌譜重疊。故在使用過程中應(yīng)嚴(yán)格掌握抗菌藥物使用指征，避免無指征用藥。同時(shí)加強(qiáng)對(duì)頭孢西丁合理使用的監(jiān)測與評(píng)估，從而減少不合理使用的情況。

本研究中銅綠假單胞菌對(duì)頭孢西丁的耐藥率在97%以上，因其本身具有AmpR基因，該基因低水平表達(dá)可以產(chǎn)生少量頭孢菌素（AmpC）-β內(nèi)酰胺酶；當(dāng)暴露于頭孢菌素類藥物時(shí)，AmpR基因激活，高產(chǎn)AmpC酶。AmpC酶可由染色體或質(zhì)粒介導(dǎo)，產(chǎn)AmpC酶的細(xì)菌通常只對(duì)第四代頭孢菌素和碳青霉烯類藥物敏感[5]。鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)頭孢西丁的耐藥率在94%以上，其對(duì)β-內(nèi)酰胺酶耐藥機(jī)制較為復(fù)雜，涉及到產(chǎn)ESBLs、產(chǎn)金屬-β-內(nèi)酰胺酶、產(chǎn)AmpC酶和產(chǎn)苯唑西林酶等[6]。曹小利等[7]對(duì)頭孢西丁不敏感肺炎克雷伯桿菌進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)頭孢西丁不敏感肺炎克雷伯桿菌大多產(chǎn)ESBLs酶和肺炎克雷伯桿菌碳青霉烯酶（KPC酶），并伴有AmpC酶的流行。產(chǎn)AmpC酶菌，在持續(xù)使用頭孢西丁治療過程中，腸桿菌科細(xì)菌AmpC酶的耐藥性逐漸增高，頭孢西丁對(duì)腸桿菌科細(xì)菌AmpC酶感染的抑菌作用逐漸減弱，有必要針對(duì)腸桿菌科細(xì)菌AmpC酶感染的耐藥性進(jìn)行深入研究和分析，為腸桿菌科細(xì)菌AmpC酶感染患者選擇合適的抗菌藥物治療[8-10]。因此，臨床應(yīng)加強(qiáng)對(duì)頭孢西丁合理應(yīng)用的管理，產(chǎn)生AmpC酶是細(xì)菌對(duì)頭孢西丁耐藥的一個(gè)重要原因，且產(chǎn)AmpC酶菌可作為一個(gè)潛在的傳播源，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)產(chǎn)AmpC酶株的檢測和監(jiān)測，有助于臨床合理選用抗菌藥物。

綜上所述，我院分離的4種主要革蘭陰性菌中銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)頭孢西丁高度耐藥，而大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌目前對(duì)頭孢西丁仍然較為敏感。對(duì)頭孢西丁耐藥可能提示細(xì)菌高產(chǎn)AmpC酶，或同時(shí)產(chǎn)ESBLs和AmpC酶[11]。雖然AmpC酶被認(rèn)為是革蘭陰性菌尤其是腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)生耐藥的重要機(jī)制，但隨著更深入的研究發(fā)現(xiàn)膜通透性降低、泵外排作用和青霉素結(jié)合蛋白的改變等機(jī)制在細(xì)菌產(chǎn)生耐藥過程中也起著至關(guān)重要的作用，同時(shí)也正是存在各種機(jī)制的協(xié)同作用導(dǎo)致了耐藥現(xiàn)象更為嚴(yán)重[12]。由于本次研究未能對(duì)耐頭孢西丁菌株作進(jìn)一步產(chǎn)AmpC酶菌的檢測及耐藥性研究，以致于未能得到相關(guān)數(shù)據(jù)來證實(shí)，在今后的研究中將對(duì)此作進(jìn)一步的研究。