THRβ基因R383H點突變致甲狀腺激素抵抗綜合征1例

邵飛 張曉文 沈山梅 祝林 迮雨陽 畢艷

患者女性，61歲。因“甲狀腺腺瘤術(shù)后6年，怕冷、乏力6個月余”于2017年2月5日入住南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院內(nèi)分泌科。6年前患者體檢發(fā)現(xiàn)甲狀腺雙葉腫塊，當(dāng)時無怕熱、多汗，無心悸、煩躁，無聲音嘶啞，就診于南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院甲乳外科，行甲狀腺彩超檢查提示雙側(cè)甲狀腺占位，左側(cè)大小為3.0cm×2.0cm，右側(cè)大小為1.0cm×1.0cm，甲狀腺功能檢查：血清促甲狀腺激素（TSH）4.0mIU/L（正常參考范圍 0.27～4.2mIU/L）， 血 清 游 離 甲 狀 腺 素（FT4）26.16pmol/L（正常參考范圍12～22pmol/L），血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）7.91pmol/L(正常參考范圍 3.1～6.8pmol/L)，垂體MRI檢查提示垂體微腺瘤，考慮無功能性腺瘤。患者于2010年11月10日行甲狀腺雙葉次全切除術(shù)，術(shù)后病理提示結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴腺瘤樣結(jié)構(gòu)。術(shù)后定期復(fù)查甲狀腺功能，并給予左甲狀腺素鈉片替代治療?；颊哂?016年7月出現(xiàn)怕冷、乏力、頭暈等不適，盡管多次在南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院門診調(diào)整藥物，但怕冷、乏力等癥狀未得到明顯改善。家族中無類似病史。否認(rèn)頸部放射線接觸史。

本次入院體格檢查：身高168cm，體重 55kg，體溫 36.5℃，血壓 143/82mmHg（1mmHg=0.133kPa），心率 77次 /min，呼吸18次 /min，BMI 19.5kg/m2，腰臀比（WHR）0.787。發(fā)育正常，查體合作。無眼球突出，活動自如，眼征陰性。頸靜脈無充盈，氣管居中，頸部可見一長約3cm手術(shù)瘢痕，已愈合。甲狀腺無腫大，未捫及結(jié)節(jié)，未聞及血管雜音，指顫征陰性。心肺、腹部未查及陽性體征，四肢肌力正常，雙下肢脛前無水腫。輔助檢查：血常規(guī)、糞常規(guī)及尿常規(guī)正常；甲狀腺功能：TSH 16.94 mU/L，F(xiàn)T426.64 pmol/L，F(xiàn)T35.43 pmol/L；抗甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）22.52U/ml（正常參考范圍0～115 IU/ml），抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）27.74U/ml（正常參考范圍0～34U/ml）；血生化正常；皮質(zhì)醇節(jié)律正常；垂體MRI檢查提示微腺瘤；心電圖提示：室性期前收縮，房性期前收縮，短陣房速。基因檢測：外周全血送至北京邁基諾醫(yī)學(xué)檢驗所檢測。結(jié)果提示：THRβ基因出現(xiàn)1個雜合子突變，編碼區(qū)第1148號核苷酸有鳥嘌呤變?yōu)橄汆堰?，?dǎo)致第383號氨基酸由精氨酸變異為組氨酸，為錯義突變（如圖 1）。

圖1 THRβ基因測序結(jié)果

討論甲狀腺激素抵抗綜合征（RTH）是一種以對目標(biāo)組織具有不同程度的甲狀腺激素敏感性減弱為特征的一種疾病。RTH是甲狀腺功能障礙的罕見原因，臨床上容易造成誤診和漏診，因此有必要對罕見病例總結(jié)分析，降低誤診、漏診的發(fā)生。

RTH是一種罕見的家族遺傳性疾病，以常染色體隱性或顯性方式出現(xiàn)，發(fā)病率約為1/50 000人。目前已經(jīng)報道了THRα和THRβ兩種形式的基因突變，不同突變形式可導(dǎo)致不同的臨床表型。而臨床上85%RTH是由編碼TRβ的基因THRβ突變引起。RTH在臨床上依據(jù)組織對甲狀腺激素抵抗程度，分為全身型、垂體型及外周型。RTH患者可表現(xiàn)為無癥狀、甲狀腺功能亢進(jìn)或者甲狀腺功能減退。因此，臨床上容易引起對RTH漏診與誤診。大多數(shù)RTH患者是無癥狀的，其自身可通過增加T4生成獲得代償作用，因而不需要醫(yī)學(xué)干預(yù)。但少部分患者可能需要適當(dāng)?shù)闹委熞愿纳萍谞钕俟δ軠p退或甲狀腺毒癥癥狀。許多研究已經(jīng)報道，使用包括抗甲狀腺藥物、溴隱亭、右旋甲狀腺素（D-T4）、三碘甲狀腺原氨酸類似物等多種藥物來緩解甲狀腺毒癥或甲狀腺功能減退癥狀[1-2]。然而，治療效果卻存在很大差異性。而目前還沒有關(guān)于RTH治療的明確指導(dǎo)方針。

本例患者為61歲女性，以怕冷、乏力就診?；颊?年前行“雙側(cè)甲狀腺次全切術(shù)”，術(shù)后一直予以左旋甲狀腺素鈉片治療。在治療期間，經(jīng)多次調(diào)整藥物劑量，甲狀腺激素水平仍未達(dá)標(biāo)，并于2016年7月出現(xiàn)怕冷、乏力、頭暈等不適。在治療過程中，患者服用左旋甲狀腺素鈉片時，TSH水平始終保持在一個較高水平，而在患者改服甲狀腺素片過后，TSH出現(xiàn)了下降趨勢。當(dāng)患者出現(xiàn)怕冷、乏力等不適時，再次給予適當(dāng)劑量左旋甲狀腺激素服用時，T3和T4保持較高水平，患者甲狀腺功能減退癥狀沒有改善，未出現(xiàn)甲狀腺亢進(jìn)癥狀。結(jié)合患者病史及臨床表現(xiàn)，高度懷疑TSH瘤或RTH。該患者合并垂體微腺瘤，因此，判定垂體瘤是否分泌TSH尤為關(guān)鍵。除了影像學(xué)檢查之外，促甲狀腺激素釋放激素（TRH）興奮試驗及生長抑素試驗有助于兩者的鑒別。在TRH興奮試驗中，血中TSH濃度迅速上升，20～30min達(dá)高峰，然后逐漸下降，120min時恢復(fù)正常，女性TSH反應(yīng)稍高于男性。垂體TSH瘤患者中，TSH不能被興奮，而RTH患者對TRH的刺激反應(yīng)多為正常，峰值提前或者增高[3]。在生長抑素試驗中，TSH瘤患者的TSH通?？杀簧L抑素抑制，甚至可使瘤體變小；而RTH患者對生長抑素的反應(yīng)低下，其具體機(jī)制并不清楚。本例患者進(jìn)一步基因測序發(fā)現(xiàn)THRβ基因出現(xiàn)R383H點突變，診斷為RTH。

此外，RTH在臨床上還需要與罕見的家族性白蛋白異常性高甲狀腺素血癥相鑒別。血液中甲狀腺激素的運(yùn)輸主要依靠與白蛋白的結(jié)合。家族性白蛋白異常性高甲狀腺素血癥則是白蛋白基因發(fā)生突變，導(dǎo)致白蛋白結(jié)構(gòu)異常，使其與甲狀腺激素親和力增強(qiáng)，引起T4的升高[4]。但是患者的TSH、FT4通常正常。從TSH、FT4水平即可初步排除家族性白蛋白異常性高甲狀腺素血癥。而家族遺傳傾向是兩者的共同特征。值得注意的是，該患者于6年前行甲狀腺雙葉次全切，術(shù)后病理提示結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴腺瘤樣結(jié)構(gòu)。既往研究表明TSH水平與甲狀腺結(jié)節(jié)，尤其是甲狀腺癌有著密切的聯(lián)系，隨著TSH水平升高，甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生風(fēng)險越大[5-6]。因此，不能排除患者的甲狀腺腺瘤與長期的高TSH水平無關(guān)。從活檢或者外科手術(shù)的RTH患者取得甲狀腺組織，病理可見濾泡上皮有不同程度的增生，也有報道稱腺瘤樣甲狀腺腫或者膠質(zhì)樣甲狀腺腫，亦或是正常的甲狀腺組織[7-8]。而在RTH患者中未報道合并有甲狀腺癌的情況。該患者可能長期高TSH水平，致使甲狀腺發(fā)生腺瘤樣變。對于RTH合并甲狀腺結(jié)節(jié)時，應(yīng)明確結(jié)節(jié)性質(zhì)，結(jié)合甲狀腺彩超，必要時給予甲狀腺細(xì)針穿刺，給予規(guī)范化診療。

既往對THRβ基因型R383H點突變僅有2篇文獻(xiàn)報道。這2篇報道中患者臨床癥狀均表現(xiàn)為甲狀腺功能亢進(jìn)，且均有家族性甲狀腺疾病史。本病例未能采集到患者親屬的血樣標(biāo)本，不能詳細(xì)了解該基因突變在其族系中變異情況。此外，本例患者與既往研究病例的臨床表現(xiàn)截然相反，提示同一種基因突變，其臨床表型并不一定完全相同，更說明基因診斷對于確診本病的重要性。

在治療方面，既往研究指出應(yīng)該集中于改善患者的癥狀和臨床表現(xiàn)，而不是旨在觀察甲狀腺激素水平正?；４蠖鄶?shù)患者可通過增加自身甲狀腺激素分泌來克服對甲狀腺激素的不敏感，因此不需要治療。對甲狀腺功能亢進(jìn)患者處理有些爭議，不建議給予甲巰咪唑等抗甲狀腺亢進(jìn)藥物治療，應(yīng)根據(jù)其主要癥狀給予β-受體阻滯劑或抗焦慮藥物等癥狀治療。對于TSH水平較高患者，3,3,5-三碘甲基乙酸（TRIAC）應(yīng)用最為泛。TRIAC是三碘甲狀腺原氨酸類似物，目前已被證明對兒童和成年人是有益的。

盡目前該病世界范圍內(nèi)已經(jīng)報道了3 000多例，但仍然未能在治療上達(dá)成統(tǒng)一共識。由于其罕見，臨床上較多患者在確診之前存在漏診、誤診，部分患者甚至被給予了不恰當(dāng)治療。結(jié)合本例患者及既往報道，在高度懷疑RTH時，可以考慮優(yōu)先選擇基因檢測，以便早期診斷。