間歇性斷食法預防和控制2型糖尿病的研究進展

國子豪 馮晴

糖尿病近年來在全球范圍內已成為日趨嚴重的公共衛(wèi)生問題，根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟最新數(shù)據(jù)[1-2]，2017年全球共有糖尿病患者4.25億，預計到2045年將上升到6.29億。截至2017年，中國估計有近1.21億糖尿病患者，全球排名第一。最新的中國2型糖尿病防治指南表明[3]，中國糖尿病患病率已經高達11.6%，且糖尿病潛在人群的比例也急速上升，給患者帶來了沉重的經濟負擔。其中2型糖尿?。═2DM）患者占糖尿病患者90%以上，且以肥胖者居多[3]。與1型糖尿?。═1DM）不同，T2DM患者體內產生胰島素的能力并非完全喪失，有的患者體內胰島素甚至產生過多，但胰島素的作用效果較差，表現(xiàn)為胰島素抵抗（IR），胰島素敏感性降低，血中胰島素增高以補償其IR而產生高胰島素血癥，引起一系列的代謝功能紊亂癥狀。肥胖是造成T2DM發(fā)病的重要危險因素，可引起IR。大量研究表明，通過改善生活方式、合理飲食、規(guī)律運動可以預防T2DM的發(fā)生和發(fā)展，尤其是通過飲食控制，可以有效控制患者的體重。近年來國際上大量研究發(fā)現(xiàn)間歇性斷食法（intermittent fasting，IF）可以有效降低超重和肥胖患者體重和體脂，改善T2DM高危人群體內風險因素水平（機體血糖調節(jié)，胰島素敏感性等），進而起到預防和控制T2DM的作用。IF主要包括隔日斷食法（alternate day fasting，ADF）、改良斷食法（modified fasting regimen，MF）和限時斷食法（time-restricted feeding，TRF）（表 1）。本文從 IF 對體重和內臟脂肪含量的影響、IF對機體血糖調節(jié)的影響和IF對機體胰島素敏感性的影響這3方面作一綜述，旨在總結和歸納IF在預防和控制T2DM方面的研究進展。

表1 IF分類

1 IF對體重和內臟脂肪含量的影響

肥胖是T2DM的獨立危險因素，與T2DM發(fā)病率呈正相關,肥胖程度越嚴重，T2DM的發(fā)病率越高。中度肥胖者發(fā)病率是同年齡正常體重者的4倍,而高度肥胖者的發(fā)病率為正常體重者的21倍，T2DM患者90%呈肥胖狀態(tài)[4]。降低體重可以有效減輕IR，有研究證明每下降1kg體重，未來糖尿病發(fā)病風險降低16%[5]。同時，體脂的分布與代謝紊亂也有著密切關系，近年來大量研究發(fā)現(xiàn)與皮下脂肪相比，內臟脂肪與糖尿病、高血壓、冠心病有著更強的聯(lián)系[6]。在應用葡萄糖鉗夾技術評估胰島素敏感性并應用X線斷層攝影術測量內臟脂肪含量后證實內臟脂肪含量與機體胰島素敏感性呈負相關[7]。因此，內臟脂肪含量越高，胰島素敏感性越差，而減輕體重可以有效降低內臟脂肪含量并改善胰島素敏感性進而預防T2DM的發(fā)生。

近年來，大量研究表明ADF可以有效減輕體重，目前為止，有8項ADF人群研究評估了受試對象體重的改變[8-15]。在ADF中，完全隔日斷食是一種較為極端的方案，旨在斷食日完全不進食，該領域最早的研究表明該法能輕微降低健康非肥胖個體的體重，為期22d的短期斷食使受試者體重平均減輕2.5%，但此種方法對受試者的情緒有負面影響，受試者在斷食日普遍易于發(fā)怒，所以限制了此種方法的應用[8]。之后有研究表明在斷食日給予一定的食物可以改善受試對象的情緒，增加其依從性，體重也減輕更多。比如Johnson[9]在為期8周的ADF研究中發(fā)現(xiàn)，讓受試者在斷食日攝取320～380kcal的熱量后，8周后其體重平均降低8%。類似的結果在其他2項實驗中出現(xiàn)：受試者在斷食日攝取少量食物后，8周后體重平均降低6%～7%，且受試者的依從性較高（85%）[10-11]。然而ADF似乎并不適合作為長期實行的減重方法，在2017年的一項研究中發(fā)現(xiàn)[12]，對肥胖個體進行長達6個月的飲食干預后，ADF組有38%的受試者中途放棄并退出實驗，其依從性低于持續(xù)熱量限制組（calorie restriction，CR），該組受試者每天減少25%的熱量攝入。因此在減重過程中，早期時應用ADF效果好，若為長期則應改為CR。此外，在5項ADF研究和2項MF研究中評估了內臟脂肪含量的改變,結果發(fā)現(xiàn)受試者內臟脂肪含量均有不同程度的降低，然而這些研究均應用腰圍這一指標間接測量內臟脂肪，因為不能測量內臟脂肪的質量，顯然這樣的結果具有局限性[10-11，13-17]。目前在內臟脂肪的測量方法中，MRI被視為金標準[18]，因此在未來的斷食法研究中還需應用MRI作為測量工具對內臟脂肪含量這一指標進行精確測量,以得出斷食對于機體內臟脂肪含量的影響。

2 IF對機體血糖調節(jié)的影響

對于T2DM患者及高危人群來說，機體血糖調節(jié)不佳導致的高血糖狀態(tài)會引起多種糖尿病并發(fā)癥（糖尿病眼病、腎衰竭等），嚴重危害患者的生命和健康。除應用藥物降血糖外，改善生活方式如限制飲食或鍛煉也可以較好地控制體內血糖水平，尤其是對于中國龐大的T2DM高危人群（如超重或肥胖）來說，他們可能沒有明顯的臨床癥狀，因此改善生活方式可能是最佳策略。大量隨機對照試驗證明，對T2DM高危人群進行生活方式的干預即飲食控制和增加鍛煉后，可以顯著預防T2DM的發(fā)生[19-21]，這些研究結果顯示實驗對象體內空腹血糖有不同程度的降低，糖耐量得到了改善。在長達6年的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，進行生活方式干預的T2DM高危人群，其餐后2h血糖和胰島素含量均有所降低，并且與對照組相比，其糖尿病發(fā)生率降低了58%[21]。

有4項ADF研究評估了個體實驗前后血糖調節(jié)相關指標的改變，其中3項實驗均應用完全隔日斷食法，即受試者在斷食日不進食，結果顯示受試對象的空腹血糖未發(fā)生變化，但其他反映機體血糖調節(jié)能力的指標有所改善[8，14，22-23]。在 Halberg[23]的研究中發(fā)現(xiàn)，受試者應用完全隔日斷食法2周后，其體內胰島素介導的葡萄糖攝取較基線水平增加,提示其胰島素敏感性有所增加。而在Heilbronn[22]的研究中發(fā)現(xiàn)該方法對男性和女性的影響不同，經過為期3周的斷食干預后，女性受試者體內的葡萄糖清除率下降，提示女性血糖調節(jié)能力下降，而男性沒有；女性受試者的胰島素敏感性沒有變化，而男性卻有所增加。據(jù)此推測該法不合適廣泛應用于人群，因為可能會對正常體重女性的血糖調節(jié)功能產生不利影響。另外，這些研究僅針對正常體重個體進行實驗，該群體患T2DM的風險較超重或肥胖個體低，因此以上研究參考意義可能不大。在一項針對肥胖個體的ADF研究中發(fā)現(xiàn)，在斷食日給予受試者食物，12周后，ADF組的空腹血糖水平顯著低于對照組（每日隨意進食），ADF與鍛煉結合組的空腹血糖水平達到最低[14]。目前僅有2項針對T2DM患者的間歇性斷食研究[24-25]，2項研究均應用限時斷食法（TRF）作為干預措施。第1個研究評估了地中海飲食（早餐斷食，中午一大頓）的效果，發(fā)現(xiàn)該斷食方案與低熱量和低脂肪方案相比，T2DM患者早上的空腹血糖最低。第2個是為期12周的TRF研究，受試者每日只進早飯和午飯，結果顯示與對照組相比，TRF組患者有更低的空腹血糖和糖化血紅蛋白水平，且糖耐量有所改善。然而這些實驗在設計、實施方面有很多缺陷和局限性，可能造成結果的偏移，未來還需要更多的針對T2DM患者的隨機對照研究來評估IF控制T2DM的效果。

3 IF對機體胰島素敏感性的影響

機體胰島素分泌量不足和胰島素敏感性低下均會導致T2DM的發(fā)生。據(jù)文獻報道約92%的T2DM患者體內存在IR[26]。而胰島素敏感性可以描述IR的程度。胰島素敏感性越低，單位胰島素的效果越差，分解葡萄糖的程度越低，就會導致機體高血糖，進而引發(fā)T2DM。對T2DM患者及糖尿病前期患者進行減重干預可使其胰島素敏感性提高，且能預防或延緩T2DM的發(fā)生和發(fā)展，提示減輕體重可有效改善T2DM患者體內的IR[27]。

在 2項 MF研究[16-17]和 4項 ADF 研究[9-10，13-14]中發(fā)現(xiàn)受試者在實驗前后的胰島素敏感性發(fā)生了改變，目前臨床上廣泛采用穩(wěn)態(tài)模式評估法（homeostasis model assessment，HOMA）定量評估機體胰島素敏感性和IR水平，其中胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）模型用來評估IR水平，而胰島素敏感性指數(shù)（HOMA-IS）用于評價胰島素敏感性水平。在這些研究結果中，使受試者胰島素敏感性改善最明顯的研究，其減重效果也最明顯；在Johnson[9]的ADF研究中，受試者體重與基線相比下降8%，HOMA-IR下降33%，HOMA-IS升高38%；而在Bhutani[14]的研究中，ADF組受試者體重降低3%，HOMAIR降低11%，HOMA-IS僅升高10%，因此體重與機體胰島素敏感性可能具有相關性。在2項MF研究中同樣發(fā)現(xiàn)受試者胰島素敏感性有顯著增高，為期8周的每周1次斷食后，受試者的HOMA-1R與基線相比降低了25%，HOMA-IS增加了30%；為期6個月的每周2次斷食后,受試者的HOMA-1R與基線相比降低了27%，HOMA-IS增加了35%。2項試驗受試者體重分別降低了4%和6%[16-17]。雖然以上結果表明體重減輕可能是是改善胰島素敏感性的重要決定因素，但是這些研究并沒有證實內臟脂肪與機體胰島素敏感性的關系，而內臟脂肪是T2DM IR的最強的獨立影響因子[28]，目前的研究僅用腰圍間接評價機體的內臟脂肪，不能定量反映內臟脂肪含量，因此在未來的斷食研究中還需運用MRI、X線等技術精確測量內臟脂肪含量，以揭示其與機體胰島素敏感性的關系。

綜上所述，IF主要包括ADF、MF和TRF這幾種方案，從減重效果來看，ADF和MF都可以有效減輕體重和內臟脂肪含量，ADF的減重效果最好，但只適合短期應用，因為該方案在人群中普遍依從性較低；從對機體血糖調節(jié)的影響來看，ADF可以有效降低肥胖個體的空腹血糖水平,但對正常體重個體血糖調節(jié)的效果不好，甚至會對女性產生負面影響，因此該法不適合廣泛應用于人群。而TRF方案可以改善T2DM人群的血糖調節(jié)，預防T2DM的發(fā)生；從對胰島素敏感性的影響來看，ADF和MF均能有效增加超重和肥胖個體體內的胰島素敏感性，改善IR，且胰島素敏感性改善的程度與機體減重程度相關。在未來還需要更多該領域的臨床隨機對照試驗來證實IF的臨床效果。總之，IF作為一種新興的飲食療法，可以有效減輕正常體重個體和T2DM高危人群（肥胖和超重個體）的體重和內臟脂肪，控制和改善T2DM患者體內的糖尿病風險因子水平（血糖調節(jié)、胰島素敏感性），進而起到控制和預防T2DM的作用。