小腦非運(yùn)動(dòng)功能異常的影像研究進(jìn)展

羅 程，賈曉燕，卓麗華，曹衛(wèi)芳，蔣宇超，蔣思思，堯德中

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腦影像專(zhuān)題

小腦非運(yùn)動(dòng)功能異常的影像研究進(jìn)展

羅 程1*，賈曉燕1，卓麗華2，曹衛(wèi)芳1，蔣宇超1，蔣思思1，堯德中1

(1.電子科技大學(xué)，四川 成都 610054;2.綿陽(yáng)市第三人民醫(yī)院，四川 綿陽(yáng) 621000*通信作者：羅 程，E-mail: chengluo@uestc.edu.cn)

現(xiàn)代神經(jīng)成像技術(shù)已經(jīng)能在活體上獲得近似于真實(shí)的小腦與大腦結(jié)構(gòu)功能連接特征。近年來(lái)的研究已發(fā)現(xiàn)小腦在認(rèn)知、注意、情感和語(yǔ)言等非運(yùn)動(dòng)功能方面起到了重要作用。在神經(jīng)精神疾病中，小腦異常也參與了神經(jīng)認(rèn)知損害。本文針對(duì)包括老化、癲癇和精神分裂癥在內(nèi)的典型小腦非運(yùn)動(dòng)功能異常，從結(jié)構(gòu)、功能和腦連接角度綜述了小腦的影像研究進(jìn)展。對(duì)于探索小腦的非運(yùn)動(dòng)功能及其在老化和神經(jīng)精神疾病中的病理生理機(jī)制具有重要的科學(xué)意義。

小腦；老化；癲癇；精神分裂癥；神經(jīng)影像

小腦位于顱骨后窩，通過(guò)三對(duì)小腦腳連接于腦干，再與脊髓和大腦進(jìn)行纖維聯(lián)系。早期的動(dòng)物研究證明了小腦通過(guò)兩個(gè)多突觸回路與對(duì)側(cè)的大腦皮層構(gòu)成了不同功能的閉環(huán)連接。小腦的輸入纖維束大部分是通過(guò)中小腦腳(MCP)進(jìn)入小腦，以形成皮層-腦橋-小腦(CPC)通路，從而獲得大腦皮層信息；小腦輸出纖維束主要來(lái)自四個(gè)深部小腦核團(tuán)：齒狀核、栓狀核、球狀核和頂核，在腦干交叉后通過(guò)對(duì)側(cè)丘腦投射到大腦皮層(齒狀核-丘腦-皮層通路)[1-2]。傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為，小腦參與功能整合大腦感覺(jué)區(qū)和運(yùn)動(dòng)區(qū)以協(xié)調(diào)精細(xì)動(dòng)作。近年來(lái)，隨著神經(jīng)成像技術(shù)的發(fā)展，小腦的非運(yùn)動(dòng)功能得到了重視，已發(fā)現(xiàn)小腦在認(rèn)知、注意、情感和語(yǔ)言等方面發(fā)揮了重要作用。特別在神經(jīng)精神疾病中，小腦相關(guān)病變會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)認(rèn)知異常等非運(yùn)動(dòng)功能損害。因此，在老化及諸如癲癇、精神分裂癥等神經(jīng)精神疾病中，小腦功能影像的研究進(jìn)展引起了廣泛關(guān)注。

1 小腦連接及其老化過(guò)程的改變

現(xiàn)代神經(jīng)成像研究揭示小腦與大腦皮層間存在廣泛的功能連接，而且針對(duì)不同的小腦亞區(qū)存在不同的閉合回路，形成了一個(gè)復(fù)雜的小腦-大腦拓?fù)鋱D[3-4]。這些閉合的回路構(gòu)成了小腦和大腦相互連接的基本結(jié)構(gòu)特征。目前，小腦分區(qū)主要采用1999年Schmahmann等[5]提出的十區(qū)法，將小腦的兩個(gè)半球和蚓體劃分成10個(gè)亞區(qū)(I-X區(qū))。小腦的結(jié)構(gòu)和生理研究揭示了小腦的前葉與初級(jí)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)有關(guān)，后葉的內(nèi)側(cè)部分與次級(jí)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)有關(guān)，而與認(rèn)知行為有關(guān)的大腦聯(lián)合皮層則優(yōu)先連接到小腦后葉的外側(cè)部分[6-7]。Stoodley等[8]的一個(gè)元分析結(jié)果表明，高級(jí)認(rèn)知任務(wù)主要激活小腦后葉，如語(yǔ)言工作記憶任務(wù)激活了小腦VI區(qū)和腳I區(qū)，執(zhí)行功能有關(guān)任務(wù)激活了小腦VI區(qū)、腳I區(qū)和VIIB區(qū)，而情緒處理任務(wù)則激活了小腦VI區(qū)、腳I區(qū)和小腦VIIB區(qū)。其它基于任務(wù)的神經(jīng)成像結(jié)果也驗(yàn)證了感知覺(jué)運(yùn)動(dòng)相關(guān)的任務(wù)激活小腦前葉而認(rèn)知任務(wù)激活小腦后葉的模式[9-10]。有利用靜息態(tài)功能連接的分析也發(fā)現(xiàn)，小腦的V區(qū)、VI區(qū)以及VIII區(qū)與大腦的初級(jí)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮層有很強(qiáng)的功能連接，而小腦VII區(qū)、腳I區(qū)和腳II區(qū)與額葉以及后頂葉有連接[11]。此外，Bernard等[12]利用功能連接方法研究小腦半球的各個(gè)亞區(qū)與大腦皮層間的連接，同樣證實(shí)了小腦前葉與運(yùn)動(dòng)皮層的強(qiáng)功能連接，小腦后部主要與前額葉、頂葉有強(qiáng)功能連接。這些任務(wù)態(tài)和靜息態(tài)的神經(jīng)成像均驗(yàn)證了小腦與大腦之間的功能耦合參與了人類(lèi)的認(rèn)知過(guò)程。此外，也有研究認(rèn)為大腦-小腦回路更多是開(kāi)放式的，如小腦從多個(gè)大腦皮層接受輸入，包括對(duì)側(cè)和同側(cè)的腦區(qū)[13]。這種多維耦合模式增加了小腦參與認(rèn)知功能的復(fù)雜性。神經(jīng)成像以及心理行為學(xué)評(píng)估研究一致表明，老化過(guò)程會(huì)損害大腦結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致行為的損害[14-15]。一般來(lái)說(shuō)，整個(gè)小腦體積受老化的影響，相對(duì)于青年人，老年人的小腦體積更小[16]，縱向設(shè)計(jì)的研究也發(fā)現(xiàn)小腦體積隨年齡增加而減小[17]。近年來(lái)，許多磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)研究更關(guān)注小腦局部腦區(qū)受年齡的影響。Abe等[16]的研究發(fā)現(xiàn)小腦后部特別是小腦腳I區(qū)和II區(qū)受年齡的影響特別大。Bernard等[18]的研究發(fā)現(xiàn)小腦前葉和小腦腳I區(qū)受年齡影響最大。Alexander等[19]利用灰質(zhì)協(xié)方差網(wǎng)絡(luò)研究發(fā)現(xiàn)，小腦(特別是小腦腳I區(qū)和II區(qū))體積和額葉、顳葉及丘腦體積的改變均與年齡有關(guān)。彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)能夠在活體上探索腦白質(zhì)纖維束的結(jié)構(gòu)特征。已有的DTI研究發(fā)現(xiàn)小腦白質(zhì)纖維束的完整性受年齡的影響[20]，提供了老化改變小腦白質(zhì)的結(jié)構(gòu)性證據(jù)。

在功能成像方面，大量研究發(fā)現(xiàn)了小腦與大腦的功能耦合受年齡的影響。有任務(wù)態(tài)功能磁共振(functional magnetic resonance imaging，fMRI)研究發(fā)現(xiàn)，在完成同等難度的運(yùn)動(dòng)執(zhí)行任務(wù)時(shí)，老年人的小腦前部(I-V區(qū))激活比青年人更顯著[21-22]；在符號(hào)運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)任務(wù)中，老年人的小腦VI區(qū)激活更明顯[23]；在執(zhí)行單純感知覺(jué)任務(wù)時(shí)，老年人的小腦腳I、II區(qū)以及VI區(qū)則顯示出更低的激活[24]。一項(xiàng)對(duì)正常老化的靜息態(tài)研究發(fā)現(xiàn)，老化可能會(huì)破壞大腦與小腦間的功能連接；與正常年輕人相比，老年人的連接普遍降低，這種降低既發(fā)生在與運(yùn)動(dòng)有關(guān)的網(wǎng)絡(luò)也發(fā)生在與認(rèn)知有關(guān)的網(wǎng)絡(luò)中[25]。而且，在靜息態(tài)fMRI研究中，老年人包括小腦在內(nèi)的運(yùn)動(dòng)區(qū)的局部一致性活動(dòng)也降低[26]。Bernard等[25]以右側(cè)小腦葉和小腦蚓體作為感興趣區(qū)來(lái)計(jì)算小腦與全腦的靜息態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)連接，發(fā)現(xiàn)老年人小腦-基底節(jié)以及小腦-內(nèi)側(cè)顳葉回路的功能連接降低，并且這些降低的功能連接與行為學(xué)相關(guān)。此外，認(rèn)知訓(xùn)練被認(rèn)為是一種能有效緩解老化對(duì)大腦影響的手段。最近的靜息態(tài)fMRI研究發(fā)現(xiàn)，多維度的認(rèn)知訓(xùn)練不但能改善大腦的腦功能連接[27]，而且對(duì)小腦網(wǎng)絡(luò)，特別是其連接的對(duì)稱(chēng)性有積極的作用[28]。

2 精神分裂癥的小腦功能成像

精神分裂癥是嚴(yán)重影響人類(lèi)健康的精神疾病，主要表現(xiàn)為感知、思維、情感和行為等多方面的障礙以及精神活動(dòng)與環(huán)境的不協(xié)調(diào)，也包含注意、記憶和執(zhí)行功能障礙等在內(nèi)的認(rèn)知功能缺陷。腦成像研究顯示廣泛的腦區(qū)受累，精神分裂癥也因此被認(rèn)為是一種腦網(wǎng)絡(luò)疾病[29]。目前，較多研究認(rèn)為精神分裂癥患者存在小腦異常，如在神經(jīng)病理學(xué)上發(fā)現(xiàn)了浦肯野細(xì)胞(Purkinje cells)的大小和密度降低[30]。同時(shí)，也有學(xué)者報(bào)道了精神分裂癥患者小腦在一般精神疾病及情緒、認(rèn)知異常中起重要作用[31-33]。通過(guò)結(jié)構(gòu)MRI，有研究報(bào)道了精神分裂癥患者小腦蚓體的萎縮[34]。Picard等[35]通過(guò)整合臨床、認(rèn)知、行為和功能影像研究，提出精神分裂癥患者的皮層-小腦-丘腦-皮層環(huán)路功能異常，通過(guò)損害心理過(guò)程的平衡性導(dǎo)致精神分裂癥出現(xiàn)癥狀。

早期的腦結(jié)構(gòu)影像研究指出慢性精神分裂癥患者的小腦蚓體及其亞區(qū)體積比正常人小[36]。2012年的一個(gè)腦結(jié)構(gòu)MRI形態(tài)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者的左側(cè)小腦腳 I/II區(qū)灰質(zhì)體積更小，并且與患者的思維障礙相關(guān)[37]。最近一篇研究報(bào)道，精神分裂癥患者小腦蚓體的體積減小受性別影響：男性精神分裂癥患者的小腦后蚓體體積更小[38]。另一種結(jié)構(gòu)成像方法DTI，也在精神分裂癥中發(fā)現(xiàn)了小腦的白質(zhì)纖維束集成性降低[39]，在小腦腳部分也有較明顯的改變[40]。

迄今為止，已有大量研究使用靜息態(tài)fMRI的功能連接分析精神分裂癥患者的小腦網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)不同小腦區(qū)域的連接異常。有研究在精神分裂癥患者中發(fā)現(xiàn)小腦與海馬、丘腦、中扣帶回、額下回等區(qū)域的功能連接顯著降低，并且在患者的同胞中也觀察到類(lèi)似改變[41]。精神分裂癥患者小腦與內(nèi)側(cè)丘腦核團(tuán)的功能連接也顯著降低[42]。這些研究均支持精神分裂癥患者中皮層-小腦-丘腦-皮層環(huán)路的功能異常[43]。Chen等[44]在這些研究的基礎(chǔ)上進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)海馬結(jié)構(gòu)也參與了小腦-皮層環(huán)路間的異常功能連接。同時(shí)，這些小腦的異常連接也和部分認(rèn)知功能相關(guān)。如Repovs等[45]報(bào)告了精神分裂癥患者小腦與額頂網(wǎng)絡(luò)之間的功能連接顯著降低，且與患者的工作記憶功能降低有關(guān)。因此，在將來(lái)的工作中，需要結(jié)合認(rèn)知任務(wù)的功能成像來(lái)探索小腦在精神分裂癥患者皮層-小腦-丘腦-皮層環(huán)路中的重要作用。

3 癲癇的小腦功能成像

小腦在癲癇活動(dòng)發(fā)生及進(jìn)展中的作用一直存有爭(zhēng)議，但既往研究已從多個(gè)角度顯示了癲癇中小腦的異常，如體積和腦連接的改變等。在神經(jīng)成像研究方面，一些腦結(jié)構(gòu)分析已在不同類(lèi)型的癲癇中發(fā)現(xiàn)了小腦的體積改變。如在伴中央顳區(qū)棘波的兒童良性癲癇患者中發(fā)現(xiàn)了小腦的局部灰質(zhì)體積增加[46]；而在慢性顳葉癲癇中，小腦灰質(zhì)和白質(zhì)體積均減小[47]。已有基于靜息態(tài)fMRI的一些研究展示小腦的局部網(wǎng)絡(luò)特征發(fā)生了改變[48]。在額葉癲癇中，小腦的fMRI活動(dòng)時(shí)空一致性(FOCA)顯著降低，提示與額葉癲癇的認(rèn)知功能損害有關(guān)[49]。目前，同步腦電和fMRI已被廣泛應(yīng)用于癲癇活動(dòng)機(jī)制的研究。在全面癲癇中，已有的同步腦電和fMRI研究發(fā)現(xiàn)，全面性癲癇放電導(dǎo)致丘腦的激活以及小腦和廣泛皮層的負(fù)激活[50-51]。本課題組對(duì)擁有同步腦電-fMRI記錄的全面性癲癇患者進(jìn)行功能連接分析，發(fā)現(xiàn)在癲癇放電期內(nèi)小腦與基底節(jié)區(qū)的功能集成性降低，而且隨著fMRI掃描期放電次數(shù)的增加，這種改變更明顯，提示小腦協(xié)同基底節(jié)區(qū)對(duì)全面癲癇放電有調(diào)節(jié)作用[52]。最近有研究探索了青少年肌陣攣癲癇患者網(wǎng)絡(luò)之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)小腦網(wǎng)絡(luò)和癲癇放電之間存在非線性關(guān)系，且與皮層運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)間的有效連接降低[53]。對(duì)于小腦的功能連接，目前在癲癇研究中尚無(wú)系統(tǒng)的分析，隨著神經(jīng)成像的發(fā)展和小腦功能越來(lái)越被重視，在將來(lái)的研究中需關(guān)注癲癇患者小腦結(jié)構(gòu)和功能連接特征，以探索其對(duì)癲癇活動(dòng)以及在癲癇患者認(rèn)知功能異常中的作用。

對(duì)于在癲癇中發(fā)現(xiàn)的小腦改變機(jī)制，目前主要認(rèn)為是小腦涉及到了癲癇放電或參與了癲癇相關(guān)網(wǎng)絡(luò)。早期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)小腦能間接影響大腦皮層的神經(jīng)元活動(dòng)，已有的研究也顯示小腦在癲癇活動(dòng)的發(fā)生和調(diào)節(jié)中起重要作用。因此，從20世紀(jì)50年代以來(lái)，已有一些通過(guò)小腦刺激術(shù)治療癲癇的嘗試[54]。但由于沒(méi)有精確定位刺激靶點(diǎn)，引起的運(yùn)動(dòng)異常副作用也非常明顯，導(dǎo)致這種潛在的治療技術(shù)沒(méi)有廣泛應(yīng)用于臨床。近年來(lái)，Kros等[55]通過(guò)刺激小腦深部核團(tuán)，在遺傳大鼠失神癲癇模型中實(shí)現(xiàn)了對(duì)全面癲癇放電的控制，推測(cè)小腦深部核團(tuán)對(duì)皮層-丘腦網(wǎng)絡(luò)的神經(jīng)振蕩具有調(diào)節(jié)作用，這也為小腦精準(zhǔn)電刺激治療難治性癲癇提供了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)[56]。

4 小 結(jié)

總的來(lái)說(shuō)，小腦參與了語(yǔ)言、注意、記憶等多種認(rèn)知過(guò)程的加工，小腦的結(jié)構(gòu)、功能、連接特征均對(duì)認(rèn)知功能有影響。在常見(jiàn)的神經(jīng)精神疾病中，小腦的結(jié)構(gòu)功能改變，特別是腦網(wǎng)絡(luò)連接特征的改變，對(duì)于探索疾病自身的病理生理機(jī)制以及小腦的非運(yùn)動(dòng)功能極其重要。在將來(lái)的研究中，應(yīng)融合高分辨的結(jié)構(gòu)和功能成像，研究小腦與大腦間的精細(xì)連接特征，探索是否可通過(guò)針對(duì)小腦的綜合治療來(lái)改善神經(jīng)精神癥狀。

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(本文編輯：唐雪莉)

腦影像專(zhuān)題策劃人——羅程博士簡(jiǎn)介

羅程，工學(xué)博士，加拿大麥吉爾大學(xué)蒙特利爾神經(jīng)研究所(MNI)博士后，電子科技大學(xué)副教授，高場(chǎng)磁共振腦成像四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(電子科技大學(xué))副主任，國(guó)際腦圖譜組織(OHBM)會(huì)員，四川省

認(rèn)知科學(xué)學(xué)會(huì)理事。擔(dān)任國(guó)內(nèi)外多家學(xué)術(shù)期刊的編委、審稿專(zhuān)家以及國(guó)家自然科學(xué)基金一審專(zhuān)家。目前主要科研方向?yàn)槎嗄B(tài)磁共振成像方法學(xué)研究及其在臨床神經(jīng)精神疾病的應(yīng)用。已在國(guó)外重要學(xué)術(shù)期刊發(fā)表SCI收錄論文五十余篇，參編國(guó)外英文專(zhuān)著1部。這些著作已被引用1200余次(Google Scholar)。目前主持包括2項(xiàng)國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目在內(nèi)的省部級(jí)以上項(xiàng)目5項(xiàng)。

Review of neuroimaging researches on alteration in non-motor domain of the human cerebellum

LuoCheng1*,JiaXiaoyan1,ZhuoLihua2,CaoWeifang1,JiangYuchao1,JiangSisi1,YaoDezhong1

(1.UniversityofElectronicScienceandTechnologyofChina,Chengdu610054,China;2.TheThirdPeople'sHospitalofMianyang,Mianyang621000,China*Correspondingauthor:LuoCheng,E-mail:chengluo@uestc.edu.cn)

The structural and functional connectivity between cerebellum and cerebral cortex could be acquired realistically with neuroimaging techniques. Recent studies showed that the cerebellum played an important role in the non-motor function, including the cognition, attention, emotion and language. In neuropsychological diseases, the cognitive defects associated with abnormality in cerebellum. This review focused on the abnormal non-motor function in aging, schizophrenia and epilepsy, and demonstrated the structural, functional and connected neuroimaging findings in these diseases. The review would be helpful to investigate cerebellar non-motor function and its pathophysiological mechanism in neuropsychological diseases.

Cerebellum; Aging; Epilepsy; Schizophrenia; Neuroimaging

國(guó)家自然科學(xué)基金(81271547，81471638)；國(guó)家重大科學(xué)儀器設(shè)備開(kāi)發(fā)專(zhuān)項(xiàng)項(xiàng)目(2013YQ490859)

R749

A

10.11886/j.issn.1007-3256.2017.01.005

2016-12-20)