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      鋅離子在無抽搐電休克聯(lián)合抗抑郁劑治療抑郁癥中的作用

      2017-08-07 21:43:18周衍芳曹延筠卞清濤
      四川精神衛(wèi)生 2017年1期
      關(guān)鍵詞:抗抑郁差值受體

      周衍芳,張 靜,曹延筠,卞清濤*

      (1.北京回龍觀醫(yī)院,北京 100096;2.山東省濟(jì)寧市精神病防治院,山東 濟(jì)寧 272051*通信作者:卞清濤,E-mail:qingtaobian@163.com)

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      論著·臨床

      鋅離子在無抽搐電休克聯(lián)合抗抑郁劑治療抑郁癥中的作用

      周衍芳1,張 靜2,曹延筠1,卞清濤1*

      (1.北京回龍觀醫(yī)院,北京 100096;2.山東省濟(jì)寧市精神病防治院,山東 濟(jì)寧 272051
      *通信作者:卞清濤,E-mail:qingtaobian@163.com)

      目的 探討鋅離子(Zn2+)在無抽搐電休克(MECT)聯(lián)合非選擇性五羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)治療抑郁癥中的濃度變化及與抑郁癥狀緩解的相關(guān)性。方法 選取2015年8月-12月在北京回龍觀醫(yī)院住院治療的符合《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(第4版)》(DSM-4)診斷標(biāo)準(zhǔn)的中、重度抑郁癥患者21例(脫落2例),采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn),對(duì)入組患者進(jìn)行MECT聯(lián)合SSRIs抗抑郁藥物治療,每位患者在治療前、治療3次、治療6次后進(jìn)行心率、血壓、脈搏、呼吸等一般生命體征評(píng)估、漢密爾頓抑郁量表24項(xiàng)版(HAMD-24)評(píng)定并抽取外周血5 mL。采用生化法檢測(cè)Zn2+濃度。結(jié)果 ①不同時(shí)間點(diǎn)Zn2+濃度的GLM分析結(jié)果顯示,Zn2+濃度呈上升趨勢(shì),但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.131)。②MECT治療3次后Zn2+濃度變化差值與HAMD-24及各因子評(píng)分無相關(guān)性(P>0.05)。③治療6次后Zn2+濃度與HAMD-24睡眠障礙因子評(píng)分變化差值有相關(guān)性(r=-0.529,P=0.020)。④MECT治療3次后和治療6次后總有效率分別為89.47%、100%,臨床痊愈率分別為42.11%、68.42%。結(jié)論 MECT聯(lián)合SSRIs抗抑郁劑治療抑郁癥可能不是通過離子型受體發(fā)揮作用,患者血清Zn2+濃度變化與睡眠改善相關(guān),提示抑郁癥患者血清Zn2+濃度的變化可以反映睡眠質(zhì)量的改善情況。

      抑郁癥;無抽搐電休克治療;鋅離子

      抑郁癥(Depressive Disorders)是一種常見的精神障礙,主要表現(xiàn)為心境低落、興趣減退和/或精力不濟(jì)。據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)統(tǒng)計(jì),全球約有3.5億人飽受抑郁癥的困擾[1]。17個(gè)國家的精神衛(wèi)生中心調(diào)查發(fā)現(xiàn),大約每20人中就有1個(gè)人患有抑郁癥[2],但其發(fā)病機(jī)制尚未明確。有研究發(fā)現(xiàn)嚙齒動(dòng)物缺鋅能導(dǎo)致抑郁癥并影響其癥狀,以實(shí)驗(yàn)方法讓動(dòng)物缺鋅會(huì)誘發(fā)類似抑郁的癥狀[3]。最近一項(xiàng)Meta分析表明,抑郁癥患者存在病理性血清鋅離子(Zn2+)濃度降低,抗抑郁治療時(shí)加入鋅可以更迅速地改善抑郁癥狀[4]?;谏锘瘜W(xué)和行為的數(shù)據(jù)表明Zn2+抗抑郁的機(jī)制可能是通過離子型受體如谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl D-aspartate,NMDA)受體的拮抗作用[5]。無抽搐電休克治療(Modified electroconvulsive therapy,MECT)能快速改善抑郁癥狀,比藥物起效快,治療抑郁癥有效率高達(dá)60%~90%[6],其快速起效的機(jī)制尚在研究中。本文從離子型受體角度著手,通過比較抑郁癥患者接受MECT聯(lián)合SSRIs抗抑郁劑治療前后的癥狀改善、Zn2+濃度變化及其相互關(guān)系,探討MECT快速治療抑郁癥的機(jī)制及Zn2+在MECT治療抑郁癥中的作用。

      1 對(duì)象與方法

      1.1 對(duì)象

      選擇2015年8月-12月在北京回龍觀醫(yī)院住院治療的中重度抑郁癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn):①由2名主治及以上職稱的醫(yī)師依據(jù)《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(第4版)》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fourth edition, DSM-IV)確診為中、重度抑郁癥;②年齡18~60歲,性別不限;③能配合完成漢密爾頓抑郁量表24項(xiàng)版(Hamilton Depression Scale-24 item,HAMD-24)評(píng)定;④入組前服用抗抑郁藥僅限于五羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs)類;⑤受試者或家屬知情,并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①對(duì)MECT治療所用藥物過敏者;②腦器質(zhì)性疾病,如腦占位性病變、顱內(nèi)壓增高、新近顱內(nèi)出血等;③嚴(yán)重心血管疾病,如難以控制的高血壓、冠心病、心肌病、動(dòng)脈瘤等;④有嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重肝腎功能異常者;⑤孕婦;⑥有其他精神疾病者(精神分裂癥、分離-轉(zhuǎn)換障礙等)。符合入組標(biāo)準(zhǔn)且不符合排除標(biāo)準(zhǔn)共21例。本研究獲得北京回龍觀醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

      1.2 實(shí)驗(yàn)方法

      1.2.1 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

      本實(shí)驗(yàn)采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)方法,重復(fù)測(cè)量不同時(shí)間點(diǎn)Zn2+濃度,探討Zn2+與HAMD-24總評(píng)分及各因子評(píng)分的關(guān)系。

      1.2.2 干預(yù)方法

      對(duì)入組患者進(jìn)行MECT和SSRIs抗抑郁藥聯(lián)合治療,觀察療程為2周。MECT每周3次,隔天1次,每次進(jìn)行MECT治療前評(píng)估患者心率血壓、脈搏、呼吸等生命體征(多參數(shù)監(jiān)護(hù)儀,深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司生產(chǎn)),以保證治療的安全性。

      1.2.3 生化指標(biāo)檢測(cè)方法

      于患者首次MECT治療前、治療3次后和6次后的當(dāng)天,由MECT室護(hù)士抽取患者空腹外周靜脈血5 mL,置于EDTA抗凝真空采血管中,每份樣本在收集后的6小時(shí)內(nèi)進(jìn)行血漿分離。采用TD6M型低速臺(tái)式離心機(jī)(湖南凱達(dá)科學(xué)儀器有限公司生產(chǎn))離心半徑8 cm,3 500 r/min離心10 min,并完成分裝,置于-20℃低溫冷凍儲(chǔ)存箱保存?zhèn)溆谩2捎蒙?鋅離子生化檢測(cè)試劑盒,批號(hào)20160201,日本日立公司產(chǎn)全自動(dòng)生化分析儀,型號(hào)7180)檢測(cè)Zn2+濃度。

      1.2.4 評(píng)估方法

      由2名經(jīng)過一致性培訓(xùn)的主治以上職稱臨床醫(yī)生對(duì)入組患者進(jìn)行相關(guān)量表評(píng)定。實(shí)驗(yàn)前收集患者一般人口學(xué)資料和疾病情況,包括年齡、性別、民族、婚姻狀況、受教育程度、工作情況、利手評(píng)價(jià)、生命體征評(píng)估、抑郁癥病程、軀體疾病(包括冠心病、高血壓、糖尿病、免疫性疾病、腦器質(zhì)性疾病等)、是否伴精神病性癥狀等。于首次MECT治療前、治療第3次和第6次(治療后24小時(shí))分別進(jìn)行HAMD-24[7]評(píng)定。HAMD-24包括7個(gè)因子:焦慮軀體化因子、體重因子、日夜變化因子、遲緩因子、睡眠障礙因子、認(rèn)識(shí)障礙因子和絕望感因子。按照Davis JM的劃分,HAMD-24總評(píng)分>35分,可能為嚴(yán)重抑郁;20分<總評(píng)分≤35分,可能是輕度或中度抑郁;8分<總評(píng)分≤20分,可能有抑郁癥;總評(píng)分≤8分,沒有抑郁癥狀。以HAMD-24評(píng)分減分率評(píng)定臨床療效。減分率≥75%為顯效,50%≤減分率<75%為有效,25%≤減分率<50%為起效,減分率<25%為無效。其中顯效、有效、起效人數(shù)之和為總有效人數(shù),用于評(píng)定總有效率。以HAMD-24評(píng)分≤8分評(píng)定臨床痊愈。

      1.3 統(tǒng)計(jì)方法

      2 結(jié) 果

      2.1 基線期一般資料

      研究期間共脫落2例,其中1例因家屬要求出院,1例查出肺結(jié)核需要院外治療。共19例完成研究,其中男性4例,女性15例;均為漢族;已婚12例,未婚4例,離異3例;受教育年限8年及以下6例,8年以上者13例;均為右利手。

      2.2 Zn2+濃度的一般線性模型(GLM)分析

      MECT治療前和治療第3次、第6次后患者血清Zn2+濃度分別為70.9032 umol/L、71.5774 umol/L、75.0684 umol/L,對(duì)Zn2+濃度采用一般線性模型重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)資料的方差分析,Mauchly球形檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量P=0.886>0.05,接受球形假設(shè)。組內(nèi)比較顯示,不同治療時(shí)點(diǎn)的Zn2+濃度變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.131>0.05)。見表1。不同治療時(shí)點(diǎn)Zn2+濃度變化趨勢(shì)見圖1。

      表1 Zn2+濃度的GLM分析

      圖1 Zn2+濃度不同時(shí)間點(diǎn)趨勢(shì)變化圖

      2.3 相關(guān)分析

      患者年齡、基線期HAMD-24總評(píng)分、焦慮/軀體化因子、認(rèn)知障礙因子評(píng)分均為正態(tài)分布,見表2。采用Pearson相關(guān)分析方法,Zn2+與年齡(r=0.076,P=0.758)、HAMD-24總評(píng)分(r=-0.013,P=0.957)、焦慮/軀體化(r=0.262,P=0.278)、認(rèn)知障礙(r=-0.174,P=0.477)評(píng)分均無相關(guān)性。

      患者性別、受教育年限、基線期體重因子、日夜變化因子、遲緩因子、睡眠障礙因子、絕望感因子評(píng)分均為非正態(tài)分布,見表2,采用Spearman相關(guān)分析,Zn2+與性別(r=0.189,P=0.439)、受教育年限(r=-0.041,P=0.868)、體重(r=-0.228,P=0.349)、日夜變化(r=-0.094,P=0.703)、遲緩(r=0.309,P=0.198)、睡眠障礙(r=-0.222,P=0.362)、絕望感(r=-0.080,P=0.745)均無相關(guān)性。

      表2 正態(tài)性檢驗(yàn)

      注:HAMD-24,漢密爾頓抑郁量表24項(xiàng)版

      2.4 治療后Zn2+變化差值及與HAMD-24各因子評(píng)分變化差值相關(guān)分析

      對(duì)治療3次和6次后患者的Zn2+濃度進(jìn)行Shapiro-Wilk(n=19)正態(tài)性檢驗(yàn),結(jié)果顯示治療3次后Zn2+(Δ2-1)及6次后Zn2+(Δ3-1)均為非正態(tài)分布(P<0.05),見表3。故其與其他各項(xiàng)變化差值的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析方法,結(jié)果顯示:①治療3次后Zn2+濃度變化差值(Δ2-1)與HAMD-24總評(píng)分及其各因子評(píng)分變化差值均無相關(guān)性(P均>0.05)。②治療6次后Zn2+濃度變化差值(Δ3-1)與HAMD-24中睡眠障礙因子評(píng)分差值呈負(fù)相關(guān)(r=-0.529,P=0.02),與其他因子評(píng)分及HAMD-24總評(píng)分均無相關(guān)性。見表4。

      2.5 MECT治療后療效比較

      MECT治療3次后和治療6次后總有效率分別為89.47%、100%,臨床痊愈率分別為42.11%、68.42%。見表5。

      表3 治療3次及6次后Zn2+變化差值正態(tài)性檢驗(yàn)(n=19)

      注:Δ2-1,MECT治療3次后Zn2+濃度變化差值;Δ3-1,MECT治療6次后Zn2+濃度變化差值

      表4 MECT治療3次及6次后各差值相關(guān)性分析(r)

      注:HAMD-24,漢密爾頓抑郁量表24項(xiàng)版;aP<0.05;Δ2-1,MECT治療3次后Zn2+濃度變化差值;Δ3-1,MECT治療6次后Zn2+濃度變化差值

      表5 MECT治療后療效比較

      3 討 論

      本研究結(jié)果顯示MECT聯(lián)合SSRIs抗抑郁劑能快速緩解抑郁癥狀,SSRIs常規(guī)治療基礎(chǔ)上增加MECT治療2周(每周3次,隔天一次),在治療3次和6次后,總有效率分別為89.47%、100%,臨床緩解率分別為42.11%、68.42%,這和國內(nèi)外認(rèn)為MECT能快速改善抑郁癥狀的研究結(jié)果一致[8-10]。

      有研究認(rèn)為MECT快速治療抑郁癥的機(jī)制與其改變了中樞谷氨酸NMDA受體信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān),重復(fù)的電休克刺激能減少NMDA受體相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)基因的表達(dá),下調(diào)NMDA受體數(shù)量,從而達(dá)到抗抑郁的作用[11]。NMDA受體是谷氨酸受體的一種離子型受體復(fù)合物,含有一些特殊的結(jié)合位點(diǎn)用以信號(hào)傳導(dǎo),NMDA受體主要含有NR1和NR2亞基,其中NR2A亞基在成年人中樞神經(jīng)系統(tǒng)分布廣泛,其N端含有Zn2+的高親和結(jié)合位點(diǎn)[12-13],海馬、前額葉皮質(zhì)、杏仁核和嗅球等腦區(qū)的Zn2+能神經(jīng)元興奮時(shí)能釋放其中的谷氨酸和Zn2+,參與情緒調(diào)節(jié)[14-17]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明[18],小鼠低鋅飲食能增強(qiáng)早期杏仁核ZIF268基因的表達(dá),這種改變?cè)诜肧SRIs后能變得正常。Swardfager等[4]的Meta分析表明,抑郁癥患者存在病理性Zn2+濃度低下。初步臨床實(shí)驗(yàn)認(rèn)為,抗抑郁治療時(shí)加入鋅可以更迅速或更有效地改善抑郁癥狀[19]。以上證據(jù)表明缺鋅可能參與抑郁癥的發(fā)病基礎(chǔ)?;谏锘瘜W(xué)和行為的數(shù)據(jù)表明Zn2+抗抑郁的可能機(jī)制是通過離子型受體如谷氨酸NMDA受體的拮抗作用[5]。鋅對(duì)NMDA受體的抑制依賴于NMDA受體亞基的結(jié)合,對(duì)NR2A亞基有比NR2B亞基更高的親和性[20],Zn2+在MECT治療抑郁癥中的作用可能是Zn2+本身可以結(jié)合NMDA受體的某些作用位點(diǎn),從而拮抗NMDA受體的活性,以達(dá)到抗抑郁的效果。但本研究結(jié)果顯示,經(jīng)過6次MECT治療后患者血清Zn2+濃度呈上升趨勢(shì),但與基線期比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.131),且Zn2+濃度與HAMD-24總評(píng)分及各因子評(píng)分均無明顯相關(guān)性,故Zn2+在MECT治療抑郁癥中可能不是通過離子型受體發(fā)揮作用。該結(jié)果也可能與本研究納入病例數(shù)較少、患者服用藥物及飲食有關(guān),導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)結(jié)果不能很好地解釋抑郁患者血清Zn2+濃度與癥狀之間的關(guān)系。

      本研究結(jié)果顯示,經(jīng)過MECT治療6次后Zn2+濃度變化與睡眠障礙因子評(píng)分存在相關(guān)性,提示MECT治療抑郁癥時(shí)睡眠質(zhì)量的改善與Zn2+濃度變化相關(guān)。有研究報(bào)道,膳食鋅和血清Zn2+的濃度與睡眠時(shí)間及睡眠質(zhì)量關(guān)系密切[21],正常成年人鋅攝入減少、血清Zn2+降低與睡眠時(shí)間減少呈正相關(guān)[22]。鋅是人體重要的微量元素,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)Zn2+對(duì)NMDA受體有抑制作用,參與介導(dǎo)情緒、認(rèn)知、感知疼痛及睡眠[15,23],Zn2+在MECT治療抑郁癥中改善睡眠的機(jī)制可能是大腦在MECT作用下局部發(fā)生了神經(jīng)生物化學(xué)變化,Zn2+可能與離子型受體如NMDA受體復(fù)合體結(jié)合,導(dǎo)致NMDA受體的配體結(jié)合位點(diǎn)發(fā)生改變,使其產(chǎn)生了適應(yīng)性的改變, 這些改變可能降低了NMDA受體的功能活性,從而改善睡眠質(zhì)量。

      本研究存在一定的局限性。首先,本研究樣本量較小,結(jié)果顯示Zn2+濃度變化與抑郁癥狀改善沒有顯著性差異可能與統(tǒng)計(jì)功效有關(guān)。其次,未考慮藥物治療對(duì)患者癥狀改善的影響。最后,由于醫(yī)學(xué)倫理,本研究未能收集正常對(duì)照組進(jìn)行MECT干預(yù)。今后的研究將擴(kuò)大樣本量,將神經(jīng)生化和MECT相結(jié)合,系統(tǒng)探討Zn2+在MECT治療抑郁癥中的變化及其與睡眠的關(guān)系。

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      (本文編輯:陳 霞)

      Effects of zinc ion on treatment of depression with modified electroconvulsive therapy

      ZhouYanfang1,ZhangJing2,CaoYanjun1,BianQingtao1*

      (1.BeijingHuilongguanHospital,Beijing100096,China;2.TheMentalHospitalofJi'ning,Ji'ning272051,China*Correspondingauthor:BianQingtao,E-mail:qingtaobian@163.com)

      Objective To investigate the concentration change of zinc ion(Zn2+) in patients treated with modified electroconvulsive therapy (MECT) combined with non-selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) and the correlation with remission of depressive symptoms. Methods 21 patients with moderate to severe depression who met the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fourth edition(DSM-IV) in Beijing Huilongguan Hospital,were recruited from August to December 2015 (with 2 cases drop out). MECT combined with SSRIs antidepressant drugs were used for the treatment of depression, each patient was conducted general assessment of vital signs, Hamilton Depression Scale-24 item (HAMD-24) and extracted of venous blood 5 mL before treatment, the 3rdand 6thtimes after treatment.The Zn2+concentration was measured by biochemical method.Results ①The level of Zn2+concentration was gradually increasing at different treatment points but there was no significant difference in GLM analysis(P=0.131). ②There was no correlation between the change of Zn2+concentration with the score of HAMD-24 (P>0.05) after three times of MECT treatment.③The change of Zn2+was related to sleep disturbance factor after six times of MECT treatment (r=-0.529,P=0.020). ④The total effective rate was 89.47% and the clinical cure rate was 42.11% after three times of MECT treatment while the total effective rate was 100% and the clinical cure rate was 68.42% after six times of MECT treatment.Conclusion MECT combined with SSRIs antidepressant drugs treatment may not contribute to the treatment of depression by ionic receptor. The change of serum Zn2+concentration in patients is related to sleep improvement, which suggested that the change of serum Zn2+concentration in patients with depression could reflect the improvement of sleep.

      Depressive disorder; Modified electroconvulsive therapy; Zinc ion

      R947.4

      A

      10.11886/j.issn.1007-3256.2017.01.011

      2016-12-02)

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