特發(fā)性震顫患者靜息態(tài)腦功能活動(dòng)

銀文杰，林 偉，牟 欣

(成都市第一人民醫(yī)院，四川 成都 610037*通信作者：林 偉，E-mail: yin-wenjie@163.com)

?

特發(fā)性震顫患者靜息態(tài)腦功能活動(dòng)

銀文杰，林 偉*，牟 欣

(成都市第一人民醫(yī)院，四川 成都 610037*通信作者：林 偉，E-mail: yin-wenjie@163.com)

目的 探索特發(fā)性震顫(ET)患者在靜息態(tài)fMRI中的腦自發(fā)活動(dòng)異常。方法 納入2015年6月-2016年6月在成都市第一人民醫(yī)院就診的16例ET患者為患者組，同期招募與患者組性別、年齡匹配的16例健康對(duì)照組。對(duì)兩組進(jìn)行靜息態(tài)功能磁共振成像(fMRI)掃描，分析兩組fMRI信號(hào)低頻振幅(ALFF)的差異。結(jié)果 ①兩組被試的年齡、性別差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。②與對(duì)照組相比，ET患者組雙側(cè)中央前后回及輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)的ALFF值增高，而雙側(cè)小腦半球及小腦蚓部的ALFF值降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05，F(xiàn)DR校正)；右側(cè)小腦半球的ALFF值與患者病程呈負(fù)相關(guān)(r=-0.643，P=0.007)。結(jié)論 靜息態(tài)fMRI技術(shù)能有效檢測(cè)ET患者的小腦-運(yùn)動(dòng)皮層環(huán)路異常，且震顫病程的加長(zhǎng)可能會(huì)加重小腦自發(fā)性活動(dòng)低頻振蕩特征的改變。

特發(fā)性震顫；低頻振幅；靜息態(tài)功能磁共振；小腦

特發(fā)性震顫(essential tremor，ET)是一種病因尚不清楚的神經(jīng)內(nèi)科常見的運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，可能與環(huán)境因素有關(guān)且有遺傳傾向，其發(fā)病率隨著年齡的增高而增大。近年來的研究已經(jīng)提出ET患者中小腦-皮層下核團(tuán)-皮層連接通路異常的觀點(diǎn)[1]。靜息態(tài)功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)已廣泛應(yīng)用于神經(jīng)精神疾病腦活動(dòng)異常的研究。本研究采用靜息態(tài)fMRI技術(shù)探索ET患者的腦自發(fā)活動(dòng)異常。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

納入2015年6月-2016年6月于成都市第一人民醫(yī)院就診的ET患者為患者組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合國際通行的TIG(Tremor Investigation Group)中關(guān)于ET的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；②新診斷且未服藥者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①磁共振檢查無法進(jìn)行(有金屬植入物，幽閉恐懼癥等)或不能配合者；②患嚴(yán)重軀體疾病、物質(zhì)依賴和神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；③簡(jiǎn)易智能狀態(tài)評(píng)價(jià)量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)評(píng)分<24。符合入組標(biāo)準(zhǔn)且不符合排除標(biāo)準(zhǔn)者16例。其中男性9例，女性7例；平均年齡(50.2±10.5)歲；震顫發(fā)病年齡(39.9±8.5)歲，病程(10.3±4.5)年。所有患者均有雙手動(dòng)作性震顫，5例患者有頭部靜止性震顫。同期招募在成都市第一人民醫(yī)院體檢科招募與患者組年齡、性別匹配的16名健康者為對(duì)照組，排除標(biāo)準(zhǔn)同患者組。所有被試均在了解本研究目的和流程前提下簽署知情同意書。本研究通過成都市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 磁共振成像掃描

采用Philips Achieva 3.0T磁共振掃描儀分別對(duì)兩組被試進(jìn)行掃描。掃描過程中用配套的泡沫墊固定頭部，被試仰臥，并閉上雙眼，盡量不作思考。掃描序列包括：①定位像；②T1結(jié)構(gòu)像[采用SPGR序列：層數(shù)=156，層厚/層間距=1/1mm，重建矩陣=256×256，F(xiàn)OV(視野)=25.6 cm×25.6 cm，TR(重復(fù)時(shí)間)/ TE(回波時(shí)間)=8.5/3.4ms，翻轉(zhuǎn)角=12°]；③靜息態(tài)fMRI像[采用標(biāo)準(zhǔn)EPI序列：層數(shù)=35，層厚/層間距=4/4mm，重建矩陣=64×64，F(xiàn)OV(視野)=24 cm×24 cm，TR(重復(fù)時(shí)間)/TE(回波時(shí)間)=2000/30ms，翻轉(zhuǎn)角=90°]，總共8分30秒。

1.3 數(shù)據(jù)處理

使用SPM8軟件(http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)對(duì)獲得的255個(gè)時(shí)間點(diǎn)的fMRI圖像進(jìn)行預(yù)處理。首先剔除前5個(gè)時(shí)間點(diǎn)以確保機(jī)器穩(wěn)定性和被試對(duì)環(huán)境的適應(yīng)；接下來進(jìn)行頭動(dòng)校正，將頭動(dòng)平移>1 mm和(或)轉(zhuǎn)動(dòng)>1°的數(shù)據(jù)剔除，然后配準(zhǔn)到標(biāo)準(zhǔn)蒙特利爾(Montreal Neurological Institute，MNI)模板，并重新采樣為3 mm×3 mm×3 mm，再對(duì)圖像數(shù)據(jù)以4 mm×4 mm×4 mm全寬半高(Full-Width at Half Maximum，F(xiàn)WHM)三維高斯平滑進(jìn)行平滑處理；最后將預(yù)處理后的數(shù)據(jù)采用線性回歸的方式去除其線性漂移。使用REST 1.8軟件(http://www.restfmri.net/forum/RESTV1.8)計(jì)算每個(gè)體素fMRI信號(hào)的低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)。將每個(gè)體素的ALFF值除以全腦平均ALFF值，以去除個(gè)體差異，即得到每個(gè)體素標(biāo)準(zhǔn)化后的ALFF值。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 18.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。首先使用 Jarque-bera測(cè)試對(duì)每個(gè)體素標(biāo)準(zhǔn)化后的ALFF值進(jìn)行分布的正態(tài)性檢驗(yàn)，對(duì)滿足正態(tài)分布的體素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。組間ALFF比較采用雙樣本t檢驗(yàn)，采用Pearson相關(guān)分析方法進(jìn)行相關(guān)分析。P<0.05(FDR校驗(yàn))認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較

兩組年齡(P=0.20)、性別(P=0.88)和MMSE評(píng)分(P=0.50)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 兩組ALFF值比較

Jarque-bera測(cè)試顯示兩組所有體素均符合正態(tài)分布?；颊呓M雙側(cè)小腦半球及小腦蚓部的ALFF值低于對(duì)照組，而雙側(cè)中央前后回及輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)的ALFF值高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05，F(xiàn)DR校正)。見圖1和表1。右側(cè)小腦半球的ALFF值與患者病程散點(diǎn)圖顯示有線性趨勢(shì)。見圖2。進(jìn)一步相關(guān)分析顯示右側(cè)小腦半球的ALFF值與患者病程呈負(fù)相關(guān)(r=-0.643，P=0.007)。

表1 組間顯著改變的ALFF值

注：t值為正代表患者組高于對(duì)照組，t值為負(fù)代表對(duì)照組高于患者組

注：紅色代表患者ALFF值增高腦區(qū)，藍(lán)色代表患者ALFF值降低腦區(qū)

圖([0-9].*)

圖2 小腦ALFF值與病程散點(diǎn)圖

3 討 論

通常來說，基于血氧水平依賴(Blood Oxygenation Level Dependent，BOLD)的fMRI成像技術(shù)主要是檢測(cè)腦神經(jīng)元活動(dòng)氧代謝和腦血流量之間的耦合關(guān)系，而且來自靜息態(tài)fMRI的BOLD信號(hào)的低頻振蕩特征能反映腦自發(fā)活動(dòng)[3]。ALFF通過計(jì)算BOLD信號(hào)的能量已廣泛應(yīng)用于神經(jīng)精神疾病的腦活動(dòng)評(píng)估[4-6]。本研究應(yīng)用ALFF特征刻畫了ET患者的自發(fā)腦活動(dòng)，并在小腦和大腦皮層的感覺運(yùn)動(dòng)區(qū)發(fā)現(xiàn)了ALFF值的改變。近年來，隨著神經(jīng)成像技術(shù)的發(fā)展，有研究者已基于神經(jīng)成像的發(fā)現(xiàn)，在ET患者中提出了“震顫網(wǎng)絡(luò)”概念，主要包括皮層運(yùn)動(dòng)區(qū)、橄欖核、紅核和丘腦在內(nèi)的皮層下核團(tuán)和小腦[1]。與該概念一致，本研究在震顫網(wǎng)絡(luò)的小腦和運(yùn)動(dòng)皮層發(fā)現(xiàn)ET患者自發(fā)腦活動(dòng)的異常。Neely等[7]通過任務(wù)fMRI研究發(fā)現(xiàn)，ET患者的運(yùn)動(dòng)任務(wù)誘發(fā)皮層的運(yùn)動(dòng)皮層激活，而在小腦主要出現(xiàn)負(fù)激活，這與本研究發(fā)現(xiàn)的小腦和大腦運(yùn)動(dòng)皮層間相反的自發(fā)活動(dòng)改變模式一致。

既往研究已發(fā)現(xiàn)ET患者的小腦運(yùn)動(dòng)功能異常[1,8-9]。ET患者的小腦蒲肯野細(xì)胞出現(xiàn)異常投射或凋亡，可能是該類患者運(yùn)動(dòng)異常的病理基礎(chǔ)[8, 10]。有研究采用靜息態(tài)fMRI探索ET患者腦活動(dòng)的區(qū)域一致性，也在小腦區(qū)域發(fā)現(xiàn)了顯著改變。本研究發(fā)現(xiàn)側(cè)小腦半球的ALFF值與病程呈負(fù)相關(guān)(r=-0.643，P=0.007)，提示ET患者小腦自發(fā)活動(dòng)的減低在長(zhǎng)病程患者中更明顯，進(jìn)一步揭示小腦異常在ET患者中的重要性。

通常的觀點(diǎn)認(rèn)為運(yùn)動(dòng)皮層以及皮層下核團(tuán)，如丘腦、橄欖核等的異常是ET的主要腦區(qū)。本研究結(jié)果也顯示感覺運(yùn)動(dòng)皮層和輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)具有較高的自發(fā)活動(dòng)狀態(tài)。Gallea等[11]的研究也強(qiáng)調(diào)了作為運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)器的輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)在治療震顫活動(dòng)中的重要意義。但本研究未發(fā)現(xiàn)皮層下核團(tuán)的自發(fā)活動(dòng)異常，這并不能否定皮層下核團(tuán)對(duì)震顫異常的貢獻(xiàn)，可能是因?yàn)锳LFF不是一個(gè)檢測(cè)ET皮層下核團(tuán)BOLD信號(hào)異常的指標(biāo)。

綜上所述，本研究利用靜息態(tài)fMRI技術(shù)在ET患者中檢測(cè)了小腦-運(yùn)動(dòng)皮層環(huán)路的自發(fā)振蕩異常，提供了一個(gè)評(píng)估ET患者運(yùn)動(dòng)功能異常的非侵入性手段。在將來的研究中，應(yīng)擴(kuò)大樣本量，以區(qū)分姿勢(shì)性及運(yùn)動(dòng)性震顫的腦活動(dòng)范式。

[1] Sharifi S, Nederveen AJ, Booij J, et al. Neuroimaging essentials in essential tremor: a systematic review[J]. Neuroimage Clin, 2014, 5: 217-231.

[2] Deuschl G, Bain P, Brin M. Consensus statement of the movement disorder society on tremor. Ad Hoc scientific committee[J]. Mov Disord, 1998, 13 (Suppl 3): 2-23.

[3] 堯德中, 羅程, 雷旭, 等. 腦成像與腦連接[J]. 中國生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)報(bào), 2011, 30(1): 6-10.

[4] Zang YF, He Y, Zhu CZ, et al. Altered baseline brain activity in children with ADHD revealed by resting-state functional MRI[J]. Brain Dev, 2007, 29 (2): 83-91.

[5] Jiang S, Luo C, Liu Z, et al. Altered local spontaneous brain activity in juvenile myoclonic epilepsy: apreliminary resting-state fMRI study[J]. Neural Plast, 2016: 3547203.

[6] 常鑫, 羅程, 侯昌月, 等. 阿立哌唑和利培酮對(duì)精神分裂癥患者自發(fā)腦活動(dòng)的不同影響[J]. 四川精神衛(wèi)生, 2015, 28(6): 492-495.

[7] Neely KA, Kurani AS, Shukla P, et al. Functional brain activity relates to 0-3 and 3-8 Hz force oscillations in essential tremor[J]. Cereb Cortex, 2015, 25(11): 4191-4202.

[8] Louis ED. Essential tremor: evolving clinicopathological concepts in an era of intensive post-mortem enquiry[J]. Lancet Neurol, 2010, 9(6): 613-622.

[9] Raethjen J, Deuschl G. The oscillating central network of essential tremor[J].Clin Neurophysiol, 2012, 123(1): 61-64.

[10] Louis ED, Ferreira JJ. How common is the most common adult movement disorder? Update on the worldwide prevalence of essential tremor[J]. Mov Disord, 2010, 25(5): 534-541.

[11] Gallea C, Popa T, García-Lorenzo D, et al. Intrinsic signature of essential tremor in the cerebello-frontal network[J]. Brain, 2015, 138(Pt 10): 2920-2933.

(本文編輯：唐雪莉)

Brain functional activity under resting-state of patients with essential tremor

YinWenjie,LinWei*,MouXin

(ChengduFirstPeople'sHospital,Chengdu610037,China*Correspondingauthor:LinWei,E-mail:yin-wenjie@163.com)

Objective To investigate the abnormal spontaneous brain activity of patients with essential tremor (ET) belowbased on resting-state functional magnetic resonance imaging(fMRI).Methods Sixteen patients with ET from Chengdu First People's Hospitalfrom June 2015 to June 2016 were included as patients group. At the same time, 16 healthy controls with matched age and sex were recruited as control group. Resting-state fMRI scan were carried out on two groups. The difference of amplitudes of low frequency fluctuation (ALFF) between two groups were analyzed.Results The difference of age and gender was not statistically significant between two groups (allP>0.05). When compared with control group, patients group showed increased ALFF in the bilateralprecentral gyrus, postcentral gyrus and supplementary motor area, while ALFF was decreased in the bilateral cerebellar hemisphere and cerebellar vermis (allP<0.05). In addition, the ALFF in the right cerebellar hemisphere was negatively associated with the duration of tremor (r=-0.643,P=0.007).Conclusion Resting-state fMRI can effectively detect intrinsic activation abnormalities of cerebellum-cerebral cortex pathway in patients with ET. Furthermore, the duration of tremor may be related to the severity of the alterations of low frequency oscillation features of intrinsic activation in cerebellum of ET.

Essential tremor; Amplitudes of low frequency fluctuation; Resting state fMRI; Cerebellum

R742.5

A

10.11886/j.issn.1007-3256.2017.01.009

國家重大科學(xué)儀器設(shè)備開發(fā)專項(xiàng)項(xiàng)目(2013YQ490859)

2016-12-11)