硬皮病鑒別診斷

梁敏銳+姜智星+鄒和建+黃瓊

摘 要 硬皮病（系統(tǒng)性硬化癥）是一種少見的多臟器受累的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，以皮膚纖維化為特征表現(xiàn)。許多疾病臨床上也可表現(xiàn)為皮膚變硬和組織纖維化，易與硬皮病混淆。本文強(qiáng)調(diào)皮膚病理對硬皮病鑒別診斷的重要性，綜述了成人硬腫病、硬化性黏液水腫、嗜酸性筋膜炎、慢性移植物抗宿主病、腎源性系統(tǒng)性纖維化、硬化萎縮性苔蘚和僵硬皮膚綜合征等硬皮病類似疾病的臨床表現(xiàn)、病因、病理形態(tài)和治療方法。

關(guān)鍵詞 硬皮病 系統(tǒng)性硬化癥 鑒別診斷

中圖分類號：R593.25 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1533（2017）S1-0012-05

Differential Diagnosis of Scleroderma*

LIANG Minrui 1，2， JIANG Zhixing 1，2， ZOU Hejian 1，2， HUANG Qiong3**

（1. Division of Rheumatology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China； 2. Institute of Rheumatology， Immunology and Allergy， Fudan University， Shanghai 200040， China； 3. Department of Dermatology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Scleroderma （systemic sclerosis， SSc） is a rare systemic autoimmune disease with multiple organ manifestations， characterizing of skin fibrosis. Many conditions presenting with clinical hardening skin and tissue fibrosis can be confused with scleroderma. We emphasize the distinct morphological difference between scleroderma and other conditions. This article reviews the clinical presentation， etiology， morphology， and treatment options available for scleroderma mimics， including scleredema adultorum， scleromyxedema， eosinophilic fasciitis （EF）， chronic graft-versus-host disease （cGVHD）， nephrogenic systemic fibrosis （NSF）， lichen sclerosus et atrophicus （LSA）， stiff skin syndrome （SSS） and so on.

KEY WORDS scleroderma； systemic sclerosis （SSc）； differential diagnosis

硬皮?。╯cleroderma）又稱為系統(tǒng)性硬化癥（systemic sclerosis， SSc）或系統(tǒng)性硬皮?。╯ystemic scleroderma），是一種系統(tǒng)性的自身免疫性疾病。皮膚除增厚變硬外，還可出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象、指端潰瘍、毛細(xì)血管擴(kuò)張、甲翳毛細(xì)血管異常等，內(nèi)臟受累則表現(xiàn)為間質(zhì)性肺病變、肺動脈高壓和胃食管反流等，常伴特異性自身抗體的出現(xiàn)。根據(jù)皮膚增厚變硬是否由肢端延伸至肢體近端（鎖骨、肘關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)的近端），SSc可分為彌漫性SSc（diffuse cutaneous SSc， dcSSc）和局限性SSc（limited cutaneous SSc， lcSSc）；CREST綜合征是SSc的一個(gè)亞型，表現(xiàn)為鈣質(zhì)沉著（calcinosis， C）、雷諾現(xiàn)象（Raynauds syndrome， R）、食道運(yùn)動功能障礙（esophageal dysmotility， E）、指端硬化（sclerodactyly， S）和毛細(xì)血管擴(kuò)張（telangiectasis， T）；另外1%患者無典型皮膚硬化，即無硬皮病型SSc（scleroderma sine SSc）。與SSc對應(yīng)的是局灶性硬皮?。╨ocalized scleroderma， LS），后者是一種引起皮膚增厚變硬的非系統(tǒng)性的皮膚病變，無結(jié)構(gòu)性血管損害和內(nèi)臟累及。局灶性硬皮病可分為五種亞型：硬斑病、泛發(fā)性硬斑病、大皰性硬斑病、線狀硬斑病和深部硬斑病[1]。此外，一些表現(xiàn)為皮膚硬化的疾病易與硬皮病混淆（表1），可根據(jù)病因、特征性臨床表現(xiàn)、皮膚病理改變進(jìn)行鑒別診斷，及時(shí)準(zhǔn)確地診斷有助于判斷預(yù)后和指導(dǎo)治療。

1 成人硬腫病

成人硬腫?。╯cleredema adultorum）一種病因未明的，以黏蛋白沉積、皮膚變硬為主要表現(xiàn)的疾病。成人硬腫病一般累及頸部、肩部、背部和腰部，特征性表現(xiàn)為“床墊征”（圖1A），一般不累及手足[2]。偶有舌、咽和食管上段受累，從而影響張口和吞咽[3]。通常分為三型：I型為Buschke硬腫病，好發(fā)于青年，男女比1∶2，常與細(xì)菌或病毒前驅(qū)感染有關(guān)，如流感、麻疹、流行性腮腺炎、水痘或鏈球菌。通常為自限性，常于數(shù)月內(nèi)自發(fā)緩解，然而部分患者皮膚病變可持續(xù)性或周期性加重；II型常與單克隆球蛋白血癥有關(guān)，達(dá)45%的患者進(jìn)展為骨髓瘤[4]；III型與糖尿病有關(guān)，表現(xiàn)為急性起病的皮膚病變，包括一過性皮疹、蕁麻疹和皮膚劃痕征陽性。此外，有些硬腫病患者和其他疾病相關(guān)，不能歸于以上分類，如合并胰島素瘤、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、HIV感染或接觸有機(jī)溶劑等。皮疹形態(tài)和SSc類似，然而分布區(qū)域不同于SSc，一般無雷諾現(xiàn)象、甲翳毛細(xì)血管異?；蜃陨砜贵w。如發(fā)現(xiàn)單克隆球蛋白血癥，需警惕血液系統(tǒng)疾患。

組織學(xué)發(fā)現(xiàn)表皮層一般無異常，真皮網(wǎng)狀層可增厚，充滿了均質(zhì)粗大的膠原纖維束，其間填充黏蛋白，導(dǎo)致真皮層呈柵格狀，成纖維細(xì)胞數(shù)量正常或減少（圖1B和1C）。

成人硬腫病以經(jīng)驗(yàn)性治療為主，臨床證據(jù)有限。臨床上曾嘗試使用多種免疫調(diào)節(jié)藥物，療效有待證實(shí)。UVA-1或PUVA光療效果值得期待[5]。近來有報(bào)道顯示他莫昔芬和秋水仙堿可能使成人硬腫病患者獲益[6]。頸肩部的理療也很重要。當(dāng)伴發(fā)的感染控制后，成人硬腫病也可在數(shù)月至數(shù)年內(nèi)自發(fā)緩解。

2 硬化性黏液水腫

硬化性黏液水腫（scleromyxedema）是黏液水腫性苔蘚的一種特殊類型，臨床上以局限性或全身性苔蘚樣丘疹及硬皮病樣改變，病理上特征性表現(xiàn)為黏蛋白沉積于真皮層，成纖維細(xì)胞增生和纖維化病變。約80%的患者存在單克隆球蛋白血癥（大部分為IgG l鏈），然而與皮膚病變程度及內(nèi)臟累及的關(guān)系暫不明確。不伴有甲狀腺疾病。該病常見于50歲以上的患者，在增厚變硬的皮膚上常出現(xiàn)泛發(fā)的對稱性的苔蘚樣丘疹（2～3 mm），主要累及手和腕部，隨后累及肘、軀干、頸部、前額和耳后（圖1D），常呈線性分布，皮膚發(fā)紅明顯，可有色素沉著，一般不累及手掌、頭皮和黏膜。隨著疾病進(jìn)展，丘疹可融合成片。關(guān)節(jié)受累導(dǎo)致關(guān)節(jié)活動受限和關(guān)節(jié)攣縮。內(nèi)臟受累不多見，但也有文獻(xiàn)報(bào)道食管、肌肉、心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，后者可表現(xiàn)為精神紊亂、腦病、癲癇、失語、記憶減退、抑郁和腕管綜合征。

皮膚活檢結(jié)果顯示黏蛋白彌漫性沉積于真皮層的中到深部，膠原纖維、斷裂的彈力纖維和增生的成纖維細(xì)胞分布其中。真皮淺層及血管周有淋巴細(xì)胞浸潤（圖1E和1F）。

硬化性黏液水腫尚無確切治療方法，大部分免疫抑制治療效果欠佳。個(gè)案報(bào)道丙種球蛋白輸注有效。有報(bào)道自體造血干細(xì)胞移植對合并原發(fā)性淀粉樣變的患者有效[7]。

3 嗜酸性筋膜炎

嗜酸性筋膜炎（eosinophilic fasciitis， EF）也稱為伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多的彌漫性筋膜炎或Shulman綜合征或筋膜炎-脂膜炎綜合征，臨床上易與硬皮病混淆。嗜酸性筋膜炎好發(fā)于40～50歲，男女比為2∶1，典型表現(xiàn)為對稱性的肢體和軀干變硬，較少累及面部和手指。筋膜炎癥和纖維化引起皮下深靜脈走行處出現(xiàn)皺褶，即“溝槽征”?？稍趧?chuàng)傷或外力作用后急性或亞急性起病，伴有肌無力、肌痛和關(guān)節(jié)痛，血沉和C反應(yīng)蛋白升高及高丙種球蛋白血癥。80%患者外周血嗜酸性粒細(xì)胞升高。由于炎癥位于皮下脂肪組織深層，因而與SSc表現(xiàn)不同，淺層皮膚捏起后有皺褶，且不累及手指，無雷諾現(xiàn)象和甲翳毛細(xì)血管異常，自身抗體通常為陰性，一般無系統(tǒng)累及。磁共振有助于診斷嗜酸性筋膜炎，T1、T2序列見筋膜增厚，抑脂序列見筋膜強(qiáng)化[8]。筋膜活檢是診斷金標(biāo)準(zhǔn)，磁共振引導(dǎo)下進(jìn)行筋膜活檢可提高診斷準(zhǔn)確性[9]。盡管合并腫瘤的發(fā)生率不高，仍需仔細(xì)排查潛在的白血病、淋巴瘤、骨髓瘤或骨髓異常增生綜合征等，必要時(shí)行骨髓涂片及骨髓活檢。除了血液系統(tǒng)腫瘤外，還需警惕的是實(shí)體腫瘤在嗜酸性筋膜炎患者中的發(fā)病率也較為增高[10]，如乳腺癌[11]、前列腺癌[10]和肺腺癌[10]。

該病累及筋膜和深層皮下脂肪組織，出現(xiàn)筋膜增厚、纖維化、硬化伴水腫，急性期常見黏液狀變和纖維素樣壞死。可見炎癥細(xì)胞浸潤，包括淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、組織細(xì)胞和數(shù)目不等的嗜酸性粒細(xì)胞，有時(shí)可見含生發(fā)中心的淋巴濾泡。真皮表層一般不受累，半數(shù)患者真皮深層可見纖維化改變，伴有汗腺萎縮。表層肌肉也可累及，出現(xiàn)局灶性壞死和再生灶。

糖皮質(zhì)激素為一線治療，有效率達(dá)到70%[12]。初始劑量為潑尼松（或等效糖皮質(zhì)激素）0.5～1.0 mg/kg/d，治療應(yīng)答后可減量，減至潑尼松20 mg/d時(shí)減量速度變緩，一般需要12～18個(gè)月達(dá)到完全應(yīng)答。如病情進(jìn)展迅速，出現(xiàn)廣泛累及，明顯消瘦，軀干或頸部受累時(shí)，初始可使用糖皮質(zhì)激素沖擊治療，可聯(lián)合使用免疫抑制劑，如甲氨蝶呤或霉酚酸酯，采用這一治療策略有助于迅速控制病情，減少激素累積劑量。免疫抑制劑也可用于難治性和復(fù)發(fā)的患者。一項(xiàng)回顧了88例嗜酸性筋膜炎病例的綜述中指出，不良預(yù)后因素（定義為難治性或經(jīng)延長治療仍存留有纖維化病變）包括年輕時(shí)起病，合并硬斑病和軀干受累[13]。如通過以上治療仍無應(yīng)答，應(yīng)盡早排查潛在的惡性病變。理療有助于改善關(guān)節(jié)攣縮和活動障礙?？傮w而言預(yù)后較好，大部分患者可達(dá)到完全緩解并治愈。

4 慢性移植物抗宿主病

約70%的患者接受同種異體骨髓移植后出現(xiàn)慢性移植物抗宿主?。╟hronic graft-versus-host disease， cGVHD），系可累及皮膚及內(nèi)臟的系統(tǒng)性病變。cGVHD的皮膚病變表現(xiàn)多樣，約15%的患者可出現(xiàn)硬皮病樣改變[14]，即硬化型cGVHD（圖1G）。臨床表現(xiàn)取決于皮膚累及深度，累及真皮乳頭層可導(dǎo)致皮膚變薄、萎縮性白色丘疹和斑塊；累及真皮網(wǎng)狀層可導(dǎo)致硬化斑塊，往往固定，常累及軀干和肢體。攣縮可累及關(guān)節(jié)，表皮萎縮可導(dǎo)致破潰形成，往往見于腿部和脛前；累及脂肪層和皮下組織往往隱匿起病，出現(xiàn)皮下堅(jiān)硬的結(jié)節(jié)，呈“橘皮樣”外觀，可伴皮膚色素沉著。深層組織受累需要與嗜酸性筋膜炎鑒別，后者可有“溝槽征”和深部木樣硬化。皮膚組織活檢可見表皮萎縮、角化過度、毛囊角栓，凋亡的角質(zhì)形成細(xì)胞，淺層膠原均質(zhì)化，如病變加深可見增粗的膠原束和附屬器減少。皮下組織和筋膜累及時(shí)表現(xiàn)為相應(yīng)部位的增厚、水腫和纖維化（圖1H、1I和1J），伴不同程度的淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤。

與SSc不同的是，cGVHD主要累及軀干和四肢（而非從雙手受累起始），皮損分布不均，cGVHD與局灶性硬皮病較難鑒別，然而黏膜受累和骨髓移植病史更支持cGVHD的診斷。

可采用光療來治療硬化型cGVHD，尤其是UVA和UVA-1[15]。然而其有效性尚未通過臨床試驗(yàn)證實(shí)。系統(tǒng)性免疫抑制治療的效果不確切。兩項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)采用系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素和霉酚酸酯用于治療硬化型cGVHD，結(jié)果顯示療效不佳[15]。回顧性研究指出雷帕霉素靶蛋白抑制劑（如依維莫司或西羅莫司）可使75%的硬化型cGVHD患者獲益[15]。小型病例隊(duì)列研究提示伊馬替尼對硬化型cGVHD有效，相關(guān)臨床試驗(yàn)也在開展中[16-17]。

5 腎源性系統(tǒng)性纖維化

最初在1997年于美國圣地亞哥發(fā)現(xiàn)第一例腎源性系統(tǒng)性纖維化（nephrogenic systemic fibrosis， NSF）患者，并于2000年發(fā)表于《柳葉刀》雜志[18]。目前認(rèn)為該病發(fā)生于腎功能不全患者，主要是慢性腎臟?。╟hronic kidney disease， CKD）-5期患者，主要危險(xiǎn)因素為使用含釓造影劑，一項(xiàng)隊(duì)列研究指出在使用造影劑釓的CKD-5期患者中，13%出現(xiàn)NSF[19]。釓對NSF的直接致病性有待進(jìn)一步證實(shí)，但美國食品藥品監(jiān)督管理局已于2006年12月建議中重度腎臟病患者避免使用含釓造影劑。雖然多數(shù)患者長期透析，但本病與腎替代治療的類型或路徑無相關(guān)性，10%的患者未曾行透析。該病無地域或人種差異，男女比為1∶1，發(fā)病年齡跨度大（8～87歲），有兒童病例報(bào)道[20]。主要表現(xiàn)為快速進(jìn)展的皮膚纖維化結(jié)節(jié)，并融合成片，呈木樣硬化，可出現(xiàn)棕黃色蠟樣斑（圖1K），伴有燒灼感和嚴(yán)重的瘙癢，主要累及肢體遠(yuǎn)端（膝關(guān)節(jié)及肘關(guān)節(jié)的遠(yuǎn)端），軀干也可受累，但面部不受累。NSF可導(dǎo)致嚴(yán)重的關(guān)節(jié)攣縮及致命的內(nèi)臟病變。與SSc不同的是，NSF無雷諾現(xiàn)象、毛細(xì)血管擴(kuò)張、甲翳微循環(huán)異?；蛑斯琴|(zhì)溶解，也不出現(xiàn)SSc特異性抗體。皮膚活檢可見成纖維細(xì)胞增生，黏蛋白和膠原沉積，但較少炎癥細(xì)胞浸潤（圖1L和1M）。目前無特效治療手段，糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素、組胺受體拮抗劑和沙利度胺通常無效，而血漿置換、光療和西羅莫司部分有效，伊馬替尼對治療NSF具有一定的前景[21]。

6 硬化萎縮性苔蘚

硬化萎縮性苔蘚（lichen sclerosus et atrophicus， LSA）是一種少見的慢性炎癥性皮膚病變，常表現(xiàn)為生殖器萎縮性斑塊，其他部位亦可受累（圖1N）。目前病因不明，推測與遺傳易感性、自身免疫、螺旋體感染等密切相關(guān)。硬斑病同樣可以出現(xiàn)萎縮性斑塊，與螺旋體感染和自身免疫也密切相關(guān)。兩者也可同時(shí)出現(xiàn)，臨床表現(xiàn)和病理改變有所重合，因而也有研究認(rèn)為兩種疾病可歸為同一疾病譜[22]。然而與硬斑病不同的是硬化萎縮性苔蘚瘙癢更為明顯[23]，硬斑病特征性表現(xiàn)為網(wǎng)狀內(nèi)皮的硬化，膠原纖維腫脹，血管周炎癥細(xì)胞浸潤及附屬器的丟失。而硬化萎縮性苔蘚表現(xiàn)為毛囊栓塞和真皮乳頭層苔蘚樣浸潤及膠原均質(zhì)化（圖1O和1P）。有研究認(rèn)為真皮淺層是否存在彈力纖維有助于兩者的鑒別，彈力纖維在硬斑病中存在，而在硬化萎縮性苔蘚中消失[23]。皮膚鏡對兩者的鑒別可提供診斷線索，硬化性萎縮性苔蘚可見粉刺樣開口和白斑，分別與毛囊栓塞和萎縮性病變對應(yīng)，而硬斑病在皮膚鏡下可見纖維化條帶。兩者治療方法有相同之處，包括外用糖皮質(zhì)激素、抗瘧藥、秋水仙堿、甲氨蝶呤和光療。研究顯示UVA和窄譜UVB對硬化萎縮性苔蘚的療效優(yōu)于硬斑病[24]。對于病變進(jìn)展迅速的患者，可考慮甲氨蝶呤和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用。

7 僵硬皮膚綜合征

僵硬皮膚綜合征（stiff skin syndrome， SSS）又稱為先天性筋膜發(fā)育不良（congenital facial dystrophy），1977年由Esterly和McKusik首先報(bào)道[25]。有報(bào)道家族遺傳的SSS病例，為常染色體顯性遺傳，研究發(fā)現(xiàn)原纖蛋白-1 （FBN1） 基因突變，從而使FBN1和細(xì)胞外基質(zhì)間的相互作用發(fā)生異常所致[26]。患者出生時(shí)或嬰幼兒起出現(xiàn)皮膚發(fā)硬，逐漸進(jìn)展呈巖石樣堅(jiān)硬，皮膚外觀可正常，也可輕度多毛或色素沉著，皮損以臀部和大腿最為明顯?？沙霈F(xiàn)關(guān)節(jié)病變，常累及大關(guān)節(jié)，導(dǎo)致關(guān)節(jié)攣縮、脊柱側(cè)彎、踮足步態(tài)或胸廓縮小，甚至引起限制性通氣功能障礙和生長發(fā)育遲滯。通常無內(nèi)臟或骨骼肌肉受累，無自身抗體或血管病變，無尿黏多糖排泄增加。皮膚病理可見黏蛋白沉積，成纖維細(xì)胞增生，膠原纖維粗大增多和筋膜增厚。SSS需要與SSc進(jìn)行鑒別，SSS的皮損主要分布于筋膜較多部位，如環(huán)繞骨盆的臀部及大腿，以及環(huán)繞肩部的上臂，而SSc皮膚病變主要分布于雙手、面部、頸肩和背部，SSS的皮損較不均勻，甚至出現(xiàn)團(tuán)塊狀，但SSc的皮膚病變則更為均勻彌漫，關(guān)節(jié)攣縮在SSS中較常出現(xiàn)，而在SSc中少見。起病方式兩者也有區(qū)別，SSS患者出生時(shí)或嬰幼兒時(shí)起病，SSc則可成年起病。兩者的皮膚病理特點(diǎn)有重合：SSS中可見黏蛋白沉積，膠原纖維粗大，膠原纖維間隙縮小，筋膜增厚，無炎癥細(xì)胞浸潤或血管病變；SSc的膠原纖維的形態(tài)大致正常，無黏蛋白沉積，且無筋膜累及，可有炎癥細(xì)胞浸潤和血管病變。SSS通常無雷諾現(xiàn)象、甲翳毛細(xì)血管異常和自身抗體出現(xiàn)[27]。SSS對糖皮質(zhì)激素治療效果不佳，以對癥支持治療和理療為主。近來有報(bào)道霉酚

酸酯和自體造血干細(xì)胞移植對SSS可能有效[28-29]，基于 FBN1靶點(diǎn)的治療具有前景，有待進(jìn)一步研究。

此外，另有一些硬皮病類似疾病表現(xiàn)為皮膚增厚變硬，如POEMS綜合征、遲發(fā)型皮膚卟啉病、嗜酸性粒細(xì)胞增多-肌痛綜合征、Werner綜合征、苯丙酮尿癥和毒油綜合征等（表1），臨床上可通過病史采集、體格檢查和組織病理學(xué)分析進(jìn)行鑒別診斷。及時(shí)準(zhǔn)確的診斷有助于判斷預(yù)后和指導(dǎo)治療?？傮w而言，這類疾病發(fā)病機(jī)制不明，治療手段缺乏臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)支持，治療上具有挑戰(zhàn)性。

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