宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌6例臨床病理分析

李春英　孫秀娟　鄭紹光　龐恩橋

【摘要】 目的：探討宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的臨床病理特征、診斷與鑒別診斷及預(yù)后。方法：回顧性分析6例宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌臨床資料、病理形態(tài)特征和免疫組化標(biāo)記。結(jié)果：最常見的臨床癥狀是陰道不規(guī)則流血、宮頸潰瘍形成，更具侵襲性而形成“桶狀宮頸”，鏡下見癌細(xì)胞呈小圓形和短梭形，胞質(zhì)稀少，細(xì)胞核深染，核漿比例高，核染色質(zhì)呈細(xì)顆粒狀，核仁不明顯或缺余，核分裂象多見，并可聚集呈片狀、結(jié)節(jié)狀、小梁狀或條索狀等結(jié)構(gòu)形式。癌細(xì)胞與癌細(xì)胞巢之間纖維間質(zhì)稀少，常伴廣泛壞死。免疫組化標(biāo)記瘤細(xì)胞呈CK-pan、Syn、CgA、NSE、CD56、CEA、P16（+）、P63、S-100、PAX-5、CK7、D2-40、TTF-1、LCA、CD34、CD10（-）、Ki-67增值指數(shù)60%～80%。結(jié)論：宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌預(yù)后較差，需與小細(xì)胞非角化鱗狀細(xì)胞癌、淋巴上皮瘤樣癌、腺樣基底細(xì)胞癌、淋巴瘤、惡性黑色素瘤、子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤及轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞癌等進(jìn)行鑒別。

【關(guān)鍵詞】 宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌； 臨床病理； 免疫組織化學(xué)； 鑒別診斷； 預(yù)后

中圖分類號 R737.33 文獻(xiàn)標(biāo)識碼 B 文章編號 1674-6805（2016）28-0058-02

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2016.28.032

宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（SCNEC）是神經(jīng)內(nèi)分泌譜系中分化最差的惡性腫瘤。該病惡性度極高，死亡危險性是鱗癌的1.8倍，占宮頸癌的1%～3%[1]，現(xiàn)收集6例SCNEC患者的臨床資料進(jìn)行分析，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2005年1月-2012年12月柳州市柳鐵中心醫(yī)院病理科SCNEC 3例，廣西科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科、第二附屬醫(yī)院病理科、柳州市中醫(yī)院病理科各1例，共6例SCNEC，年齡分別為42、45、48、52、53、59歲，平均49歲，主要癥狀是陰道不規(guī)則流液、流血及接觸性出血、下腹部疼痛。體查：宮頸肥大、舉痛，分泌物多，呈淡黃色或血性，陰道上段與宮頸融合呈片狀，表面破潰，外形不規(guī)則，3例出現(xiàn)菜花樣腫塊，彩色B超示子宮增大、肌壁回聲增粗，欠均勻，宮腔內(nèi)積液并高回聲團(tuán)。盆腔MRI平掃、增強(qiáng)和三維重建：宮頸前后側(cè)壁可見等T1混雜T2信號腫塊影突起，邊界欠清晰，前后穹窿結(jié)構(gòu)模糊，靜脈注射造影后明顯強(qiáng)化。

1.2 方法

標(biāo)本經(jīng)中性甲醛固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 μm切片，HE染色，光鏡觀察，免疫組化采用SP法，高溫高壓抗原修復(fù)，DAB顯色，已知陽性組織作陽性對照，PBS代替一抗作陰性對照，所用一抗Syn（SP11）、CgA（SP12）、NSE（E27）、CD56（56C04）、CK（MX005）、EMA（E29）、CD68（KP1）、CEA（ZC23）、P16（MX207）、TTF-1（MX011）、CD34（OBEnd/10）、PAX-5（SP34）、P63（4A4）、CD10（MX003）、Ki-67（MX006）及試劑盒均購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)公司。

1.3 判定標(biāo)準(zhǔn)

棕黃色顆粒為陽性物質(zhì)，免疫表型以重量細(xì)胞著色情況為依據(jù)進(jìn)行判定，評分0～2分，分值越高著色越深；著色細(xì)胞數(shù)比率評分為0～3分，分值越高所占比率越高。以切片著色深度及百分比得分乘積為最后依據(jù)，0分：陰性；1分：弱陽性；2分：陽性；3分：強(qiáng)陽性。

2 結(jié)果

2.1 巨檢

6例SCNEC中，4例為全子宮雙附件及盆腔各組淋巴結(jié)清掃標(biāo)本，腫瘤大小分別為6.1 cm×4.0 cm×3.0 cm、3.6 cm×

2.5 cm×1.5 cm、4.8 cm×3.7 cm×3.1 cm、5.0 cm×3.1 cm×

2.5 cm，3例呈菜花樣，1例呈“桶狀”宮頸，切面灰白、灰紅，質(zhì)細(xì)嫩。另2例為活檢標(biāo)本，灰白、灰紅碎組織，1.6 cm×

1.5 cm×1.3 cm、2.0 cm×1.7 cm×1.5 cm。

2.2 光鏡觀察HE染色

光鏡觀察HE染色下可見癌細(xì)胞體積小，短梭形或圓形，大小較一致，胞質(zhì)少而模糊不清，核深染，核漿比率高，核仁少見，染色質(zhì)呈細(xì)顆狀，核分裂象多見，并伴有壞死，絕大多數(shù)細(xì)胞排列呈片狀、結(jié)節(jié)狀、小梁狀或條索狀結(jié)構(gòu)。癌細(xì)胞巢之間纖維間質(zhì)稀少，有的區(qū)域有菊形團(tuán)樣結(jié)構(gòu)。6例SCNEC中，均見有脈管內(nèi)癌栓，4例清掃盆腔淋巴結(jié)有癌轉(zhuǎn)移。

2.3 免疫組化結(jié)果

6例中，Syn（+++）、CgA（+++）、CD56（+++）、NSE（++）、CK（++）、CEA（+）、P16（++）。P63、S-100、PAX-5、CK7、D2-40、TTF-1、LCA、CD34、CD10均（-）。

3 討論

宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌是一種罕見的、最具侵襲性的婦科原發(fā)性惡性腫瘤，也可稱為神經(jīng)內(nèi)分泌癌、小細(xì)胞癌等。臨床上多叫做宮頸小細(xì)胞癌。宮頸小細(xì)胞癌和大細(xì)胞非角化、角化型宮頸癌預(yù)后的差別最早于1958年被提出[2]。1997年美國NCI資助的一個研究小組使宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌與大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌有了明確的歸類和描述[3]。宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌具有較高的惡性程度，其發(fā)病率較低，但患者發(fā)病后極易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后差；臨床上尚未明確該病的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療方案。有研究表明，僅有不足5%的宮頸癌具有神經(jīng)內(nèi)分泌分化，與宮頸的鱗癌和腺癌一樣，SCNEC也與HPV（90%為18型）高度相關(guān)[4]。通常缺乏類癌綜合征，但是部分病例可伴有庫欣氏綜合征以及抗利尿素（ADH）的異常分泌。與鱗癌不同的是，相鄰上皮的CIN病變特別少見。已檢出的宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌增生，可能為癌前病變。

3.1 組織來源與分子生物學(xué)特征

臨床上通常認(rèn)為嗜銀細(xì)胞是導(dǎo)致宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌發(fā)生的關(guān)鍵，隨著研究的深入，臨床上逐漸認(rèn)識到宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌主要是由基底層多潛能干細(xì)胞（儲備細(xì)胞）分化而來[5]。從而可有效的對宮頸腺癌的神經(jīng)內(nèi)分泌分化現(xiàn)象進(jìn)行解釋。研究顯示絕大部分宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌和高危人乳頭狀瘤病毒感染有關(guān)。有研究就宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者中高危人乳頭狀瘤病毒的表達(dá)進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示患者高危人乳頭狀瘤病毒均呈陽性。Masumoto等[6]研究中，10例SCNEC標(biāo)本中HPV全陽性（100%），其中9例為HPV18，1例為HPV16。同樣在Schmidt等[5]的研究中也發(fā)現(xiàn)HPV18在SCNEC中的陽性率高于HPV16，因此從HPV18與SCNEC關(guān)于相對密切來看，HPV18有引起宮頸儲備細(xì)胞形成腫瘤的傾向。

3.2 生物學(xué)特性及診斷

SCNEC缺乏特異性的臨床癥狀，但由于其惡性的生物學(xué)行為和浸潤性生長特點，腫瘤細(xì)胞往往不會對表面上皮造成侵犯，而彌漫性浸潤間質(zhì)，其宮頸細(xì)胞涂片檢查常為陰性[7]。本組資料顯示，同時檢測這四種神經(jīng)內(nèi)分泌相關(guān)的標(biāo)記物及上皮性標(biāo)記物（CK、CEA），可提高SCNEC診斷的準(zhǔn)確性。

3.3 鑒別診斷

SCNEC較宮頸其他惡性腫瘤預(yù)后差，應(yīng)將其區(qū)分開來。（1）宮頸小細(xì)胞非角化鱗狀細(xì)胞癌：癌細(xì)胞呈團(tuán)片狀，細(xì)胞異型性比SCNEC明顯，CK、P63（++），而神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記常陰性[7]。（2）宮頸淋巴瘤：該病發(fā)病率較低，臨床上較為少見，鏡下可見圓形細(xì)胞，其核漿較大，可見核異型，瘤細(xì)胞呈彌漫性分布，LCA、CD20和CD3（+），CK及神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記陰性有助于鑒別。（3）小細(xì)胞惡性黑色素瘤：免疫酶標(biāo)HMB45、S-100、A103、Vim（+），而上皮性標(biāo)記物CK及神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記陰性有助于鑒別。（4）子宮頸內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤：鏡下可見圓形、梭形瘤細(xì)胞，易見分裂象，核大深染，正常宮頸腺體零星分布與腫瘤細(xì)胞間，免疫組化Vim、CD10（+），神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記陰性可幫助鑒別。（5）胚胎性橫紋肌肉瘤：少見，胞質(zhì)嗜酸性，較豐富，免疫組化肌調(diào)節(jié)蛋白（MyoD1）、結(jié)蛋白（Desim）、肌漿蛋白（Myogenin）、肌紅蛋白（Myoglobin）（+），CK及神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記陰性。（6）轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞癌：少見，可來自生殖道或生殖道外器官，可結(jié)合病史及免疫組化鑒別。

3.4 治療與預(yù)后

事實證明，如果按照宮頸鱗癌的治療模式，SCNEC的預(yù)后會非常差，5年生存率僅為鱗癌的一半。有人建議借鑒肺小細(xì)胞癌的治療方式，然而對患者長期生存率的影響尚未確定[8]。隨著人們對SCNEC認(rèn)識和治療水平的提高，早期SCNEC的治療將是今后研究的重點。

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（收稿日期：2016-06-08）