系統(tǒng)性硬化癥靶向治療進(jìn)展

劉磊+薛愉+鄒和建

摘 要 靶向治療旨在根據(jù)患者自身的病理生理學(xué)特征選擇治療藥物。盡管針對(duì)系統(tǒng)性硬化癥的靶向治療仍處于初步階段，但靶向治療的進(jìn)展對(duì)我們更深入理解、研究系統(tǒng)性硬化癥的發(fā)病機(jī)制有重要意義。本文總結(jié)了已開展的系統(tǒng)性硬化癥靶向治療藥物的現(xiàn)狀，并對(duì)已獲得或較有可能獲得陽性結(jié)果的藥物利妥昔單抗、fresolimumab、托珠單抗、利奧西呱、尼達(dá)尼布等做一綜述。

關(guān)鍵詞 系統(tǒng)性硬化癥 靶向治療 利妥昔單抗 托珠單抗 尼達(dá)尼布

中圖分類號(hào)：R593.25 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2017）S1-0067-03

Advances in the targeted therapy of systemic sclerosis

LIU Lei1，2*， XUE Yu1，2， ZOU Hejian1，2

（1. Department of Rheumatism， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China； 2. Institute of Rheumatology， Immunology and Allergy， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Targeted therapies is intended to select a therapeutic drug based on the pathophysiological characteristics of patient. Although targeted therapy for systemic sclerosis （SSc） has not yet reached the level of patient specific treatments， recent developments in the understanding of the global pathophysiology of the disease have led to new treatments based on the cells and pathways that have been shown to be involved in the disease pathogenesis. This review introduces clinical trials of the promising targeted therapies such as rituximab， fresolimumab， tocilizumab， soluble guanylate cyclase， riociguat and nintedanib.

KEY WORDS systemic sclerosis， targeted therapy， rituximab， tocilizumab， nintedanib

系統(tǒng)性硬化癥是一種以皮膚增厚、纖維化為主要特征的，多系統(tǒng)累及的自身免疫病，最常累及肺、消化道及心臟。系統(tǒng)性硬化癥常好發(fā)于年輕女性，盡管目前對(duì)該病的認(rèn)識(shí)不斷深入，治療手段增多，但仍有較高的致殘、致死率，發(fā)病率約為（30～443）例/100萬人[1- 2]。

系統(tǒng)性硬化癥發(fā)病率較低，且具有較高的異質(zhì)性，因此往往難以進(jìn)行高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照臨床研究。現(xiàn)有的臨床研究結(jié)果，特別是一些早期的研究，結(jié)果也不盡如人意。目前已知的臨床研究驗(yàn)證失敗的藥物包括：酮舍林（ketanserin）、5-氟尿嘧啶（5- fluorouracil）、酮替芬（ketotifen）、γ-干擾素（interferon-γ）、α-干擾素（interferon-α）、青霉胺（penicillamine）、松弛素（relaxin）、甲氨蝶呤（methotrexate）、口服膠原（oral collagen）、伊馬替尼（imatinib）、丙種球蛋白（IVIG）、馬西替坦（macitentan）以及波生坦（bosentan）?？上驳氖?，最近針對(duì)他汀類（statins）[3]、環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide）[4]和自體干細(xì)胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）[5- 6]的臨床研究獲得了一些令人振奮的陽性結(jié)果。

人們一直期待在系統(tǒng)性硬化癥研究中產(chǎn)生可比擬腫瘤靶向治療效果的藥物。就如在黑色素瘤的治療中，針對(duì)BRAF基因突變的藥物Cobimetinib和Vemurafenib取得了很好的效果[7]；而針對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）和間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因突變的藥物也取得良好的療效[8]。

目前在ClinicalTrials. gov網(wǎng)站注冊(cè)的關(guān)于系統(tǒng)性硬化癥的臨床研究有316項(xiàng)，其中包括一些新型的生物制劑和小分子激酶抑制劑，例如阿巴西普（abatacept），利妥昔單抗（rituximab），達(dá)沙替尼（dasatinib），法舒地爾（fasudil），尼達(dá)尼布（nintedanib）、fresolimumab和抗TGF（anti- transforming growth factor （TGF） antibody），托珠單抗（tocilizumab）的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中。其中部分臨床試驗(yàn)是基于目前已知的一些系統(tǒng)性硬化癥的病理生理學(xué)異常設(shè)計(jì)的。本文對(duì)已獲得或較有希望獲得陽性結(jié)果的靶向藥物做一介紹。

1 利妥昔單抗

開展利妥昔單抗臨床試驗(yàn)的理論依據(jù)最早來自于2003年的一項(xiàng)研究，Whitfield等[9]發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性硬化癥患者特征性的皮膚基因表達(dá)與B細(xì)胞活化明顯相關(guān)，據(jù)此開展了兩項(xiàng)針對(duì)這一抗CD20單克隆抗體的臨床研究。目前第一項(xiàng)包含15名系統(tǒng)性硬化癥（彌漫型）患者的臨床研究結(jié)果已經(jīng)發(fā)表[9]：用藥6月后的改良Rodnan評(píng)分（MRSS）并未較基線有明顯改善；肺功能等其他關(guān)于主要受累臟器的指標(biāo)無明顯變化。在試驗(yàn)初期皮膚有中等程度B細(xì)胞浸潤(rùn)的患者，多數(shù)在6個(gè)月后的再次皮膚活檢中發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞已被完全清除。另一項(xiàng)研究包含了14例系統(tǒng)性硬化癥患者[10]，其中8例被隨機(jī)分配至利妥昔單抗治療組，接受了0、24周兩輪的利妥昔單抗治療，另外6例患者（對(duì)照組）則接受了傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)治療。利妥昔單抗治療組的患者在6個(gè)月后用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）較對(duì)照組明顯提高，皮膚硬度（MRSS評(píng)分）也較對(duì)照組明顯改善。利妥昔單抗不僅清除了循環(huán)中的B細(xì)胞，也清除了皮膚浸潤(rùn)的B細(xì)胞。同時(shí)在利妥昔單抗治療組的患者中還發(fā)現(xiàn)其真皮層膠原在治療后明顯減少，而在對(duì)照組中并未出現(xiàn)這一現(xiàn)象。EUSTAR研究組也發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于利妥昔單抗治療系統(tǒng)性硬化癥患者皮膚及肺受累的觀察性研究，結(jié)果表明利妥昔單抗有較好的治療效果[11]。

2 FRESOLIMUMAB

TGF-β是明確的通過促進(jìn)膠原合成、分泌和交聯(lián)等從而介導(dǎo)纖維化的重要分子，也可促進(jìn)其他基質(zhì)分子的分泌，包括纖連蛋白和血小板反應(yīng)蛋白[12]。而系統(tǒng)性硬化癥正是以皮膚及內(nèi)臟器官纖維化為主要特征的一類疾病，因此，抗TGF-β治療一直收到研究者的關(guān)注。然而，CAT- 192（可中和TGF-β1的人類抗體）的第一項(xiàng)臨床研究已宣告失敗[13]。目前，一種新型的抗TGF-β抗體Fresolimumab正在研究中[14]，F(xiàn)resolimumab為人IgG4κ鏈的單克隆抗體，能夠中和哺乳動(dòng)物TGF-β的所有亞型。在對(duì)系統(tǒng)性硬化癥患者前臂中段的皮膚活檢研究中發(fā)現(xiàn)四個(gè)基因與具有藥效學(xué)的生物標(biāo)記物有關(guān)[14]。其中2個(gè)基因構(gòu)成了由TGF-β調(diào)控的血小板反應(yīng)蛋白1（thrombospondin- 1，THBS1）和軟骨寡聚物蛋白（cartilage oligomeric protein，COMP）。這項(xiàng)開放性的研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)Fresolimumab治療后，患者的THBS1和COMP基因表達(dá)水平（mRNA）顯著降低。系統(tǒng)性硬化癥患者皮膚THBS1和COMP基因表達(dá)水平較健康對(duì)照明顯升高，且THBS1和COMP表達(dá)與MRSS變化明顯相關(guān)。

3 托珠單抗

白介素-6（interleukin- 6，IL- 6）抑制劑也是一種很有前景的靶向治療藥物。目前已有許多支持IL- 6參與系統(tǒng)性硬化癥發(fā)病的證據(jù)：系統(tǒng)性硬化癥患者皮膚成纖維細(xì)胞IL- 6的表達(dá)量及血液中IL- 6水平均較健康人明顯升高，且這一現(xiàn)象在疾病早期即可被發(fā)現(xiàn)[15]；IL- 6水平升高與系統(tǒng)性硬化癥死亡率升高、更嚴(yán)重的皮膚受累以及肺功能的進(jìn)行性下降均呈正相關(guān)[16]。抑制IL- 6可減少SSc患者成纖維細(xì)胞產(chǎn)生原骨膠原-1，在博來霉素誘導(dǎo)的皮膚硬化動(dòng)物模型中，抑制IL- 6也可抑制皮膚成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化[17]。系統(tǒng)性硬化癥患者C反應(yīng)蛋白（C- reactive protein，CRP）水平升高，間接證明了IL- 6在發(fā)病中的作用，彌漫型系統(tǒng)性硬化癥患者的CRP水平高于局限型系統(tǒng)性硬化癥[18]。

基于上述發(fā)現(xiàn)，已開展一項(xiàng)托珠單抗治療早期系統(tǒng)性硬化癥（彌漫型）的Ⅱ期臨床研究[19]。研究的主要觀察指標(biāo)為MRSS，經(jīng)過24周的治療，治療組MRSS較對(duì)照組降低2. 70分，但統(tǒng)計(jì)學(xué)差異并不顯著。經(jīng)48周的觀察，治療組患者出現(xiàn)用力肺活量占預(yù)計(jì)值百分比降低的比例明顯少于對(duì)照組，托珠單抗可特異性下調(diào)皮膚髓系相關(guān)基因的表達(dá)，并降低循環(huán)中與纖維化和系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)間質(zhì)性肺病進(jìn)展有關(guān)的趨化因子CCL18水平。

4 利奧西呱（RIOCIGUAT）

可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（soluble guanylate cyclase，sGC）通過結(jié)合一氧化氮（nitric oxide，NO）催化環(huán)磷酸鳥苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）的生成。一旦自sGC釋放，cGMP即可作為第二信使激活下游的信號(hào)分子，包括cGMP調(diào)控的離子通道、蛋白激酶及磷酸二酯酶等。通過這些效應(yīng)分子，cGMP發(fā)揮一系列的生理學(xué)作用，包括細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖、血管重塑、免疫應(yīng)答以及神經(jīng)傳導(dǎo)。利奧西呱通過穩(wěn)定NO- sGC復(fù)合體增強(qiáng)sGC對(duì)內(nèi)源性NO的敏感性，也可以不通過NO途徑直接激活sGC，從而升高cGMP水平[20- 21]。大型的臨床隨機(jī)對(duì)照研究已證實(shí)利奧西呱對(duì)包括系統(tǒng)性硬化癥在內(nèi)各種原因引起的肺動(dòng)脈高壓有效。

sGC本身也可能參與系統(tǒng)性硬化癥的發(fā)病。sGC激動(dòng)劑可抑制TGF-β誘導(dǎo)的皮膚成纖維細(xì)胞胞外基質(zhì)蛋白釋放，也可減弱博來霉素誘導(dǎo)的系統(tǒng)性硬化癥動(dòng)物模型的皮膚纖維化[22- 23]。繼被證實(shí)對(duì)系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)肺動(dòng)脈高壓有效后[24]，利奧西呱對(duì)改善皮膚硬化的臨床研究也在進(jìn)行中。

5 尼達(dá)尼布（NINTEDANIB）

尼達(dá)尼布是新型的，吲哚酮來源的小分子絡(luò)氨酸激酶抑制劑，可靶向作用于多種絡(luò)氨酸激酶。絡(luò)氨酸激酶廣泛參與血管重塑和纖維的病理生理過程[25- 27]。尼達(dá)尼布可抑制多種成纖維細(xì)胞活化的多個(gè)中心分子，包括：PDFGR-α、PDFGR-β、FGFR- 1、FGFR- 2， FGFR- 3、VEGFR- 1、VEGFR- 2、EGFR- 3和Src。

尼達(dá)尼布可抑制成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞分化以及皮膚成纖維細(xì)胞分泌膠原。在動(dòng)物試驗(yàn)中，尼達(dá)尼布無論從預(yù)防用藥還是治療的角度，都表現(xiàn)了良好的抗纖維化作用[27]。據(jù)此，目前尼達(dá)尼布治療系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)肺纖維化的大型隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

盡管目前的基礎(chǔ)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了系統(tǒng)性硬化癥治療的許多靶點(diǎn)，并且不少相關(guān)的臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行，但與靶向治療研究最領(lǐng)先的腫瘤領(lǐng)域相比，系統(tǒng)性硬化癥甚至是整個(gè)自身免疫病的靶向治療研究都顯落后。隨著精準(zhǔn)醫(yī)療在自身免疫病領(lǐng)域研究的深入，相信對(duì)患者個(gè)體特定基因、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路或細(xì)胞的研究，將更有助于發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證靶向藥物的療效，為我們戰(zhàn)勝系統(tǒng)性硬化癥這一難題提供新的解決方案。

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