硬皮病消化系統(tǒng)累及的評(píng)估和治療

薛愉+劉磊+于一云+楊雪+梁敏銳+宣丹旦+孔寧+鄭舒聰+朱小霞+萬(wàn)偉國(guó)+鄒和建

摘 要 消化系統(tǒng)是系統(tǒng)性硬化癥除皮膚外最常見(jiàn)的受累器官，從口腔到直腸肛門均可受累，范圍非常廣泛。系統(tǒng)性硬化癥患者消化系統(tǒng)受累癥狀不一，但消化系統(tǒng)受累的危害卻不容小覷，癥狀明顯者嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。本文對(duì)硬皮病消化系統(tǒng)受累的臨床表現(xiàn)，評(píng)估方法和治療進(jìn)行詳細(xì)綜述，以幫助風(fēng)濕科、消化科或其他科室醫(yī)生能早期識(shí)別硬皮病消化道受累的表現(xiàn)，能夠讓患者早診斷、早治療，改善生存質(zhì)量。

關(guān)鍵詞 硬皮病 消化系統(tǒng) 胃食管反流 食管狹窄 Barrett食管炎 食管腺癌 胃竇血管擴(kuò)張癥 小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng) 假性腸梗阻 腹瀉 便秘

中圖分類號(hào)：R593.25 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2017）S1-0045-07

The evaluation and treatment of digestive system involvement in systemic sclerosis

XUE Yu1，2*， LIU Lei1，2， YU Yiyun1，2， YANG Xue1，2， LIANG Minrui1，2， XUAN Dandan1，2， KONG Ning1，2， ZHENG Shucong1，2， ZHU Xiaoxia1，2，

WAN Weiguo1，2， ZOU Hejian1，2

（1. Department of Rheumatism， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China； 2. Institute of Rheumatology， Immunology and Allergy， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Gastrointestinal （GI） system is the most common organ involved in systemic sclerosis （SSc） besides the skin. Virtually all parts of the GI tract can be involved. The GI involvement is quite heterogeneous and varying from asymptomatic disease to significant dysmotility. These symptoms are generally mild during the early stage of the disease and are likely ignored by physicians. Supportive and symptomatic treatment is the main therapeutic strategy though an early diagnosis is critical to successful management. This review focuses on the manifestation， diagnosis and management of GI involvement in SSc.

KEY WORDS scleroderma； gastrointestinal tract； GERD； barrett oesophagus； adenocarcinoma； GAVE； SIBO； CIPO； constipation； diarrhea

消化系統(tǒng)是系統(tǒng)性硬化癥除皮膚外最常見(jiàn)的受累器官，從口腔到直腸肛門均可受累，范圍非常廣泛。約有90%的系統(tǒng)性硬化癥患者會(huì)有不同程度的消化系統(tǒng)受累，其中近50%可以毫無(wú)癥狀，但消化系統(tǒng)受累的危害卻不容小覷，癥狀明顯者嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)15%～30%的患者存在營(yíng)養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)，5%～10%的患者甚至因?yàn)橄赖牟l(fā)癥而死亡。本文將對(duì)硬皮病消化系統(tǒng)受累的臨床表現(xiàn)、評(píng)估方法和治療進(jìn)行詳細(xì)綜述，以幫助風(fēng)濕科、消化科或其他科室醫(yī)生能早期識(shí)別硬皮病消化道受累的表現(xiàn)，能夠讓患者早診斷、早治療，改善生存質(zhì)量。

1 口腔

1.1 臨床表現(xiàn)

患者可有顏面部及口周皮膚硬化、緊繃所導(dǎo)致的張口、進(jìn)食和咀嚼困難。約有20%的患者會(huì)伴發(fā)干燥綜合征，而導(dǎo)致口干、吞咽困難。由于張口困難伴口腔唾液分泌減少，部分患者會(huì)出現(xiàn)齲齒、牙周及牙齦疾病[2- 4]。另外，吞咽困難會(huì)增加吸入性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)，或許對(duì)間質(zhì)性肺炎的進(jìn)展也有促進(jìn)作用[5]。

1.2 評(píng)估方法

口腔除了風(fēng)濕科醫(yī)生和口腔科醫(yī)生進(jìn)行臨床評(píng)估外，可以做腮腺和頜下腺的超聲對(duì)腺體進(jìn)行影像學(xué)的評(píng)估，另外腮腺同位素核素顯像可以對(duì)腮腺分泌和攝取功能進(jìn)行評(píng)估。

1.3 治療

口腔康復(fù)運(yùn)動(dòng)鍛煉可適用于張口、咀嚼困難的患者；漱口水、牙線、電動(dòng)牙刷可以幫助這些患者保持口腔衛(wèi)生；人工唾液或促唾液分泌藥物，如匹羅卡品（pilocarpine）或西維美林（cevimeline）均可以幫助改善癥狀。

2 食道

食道是硬皮病患者消化道最常受累的器官，大約有70%～90%的患者存在食管病變。最常見(jiàn)的是食管下2/ 3段的平滑肌萎縮、纖維化和擴(kuò)張。臨床上往往表現(xiàn)為食道動(dòng)力和食管下端括約肌功能障礙所造成的液體/固體的吞咽困難和胃食管反流（gastroesophageal reflux disease，GERD）。而長(zhǎng)期胃食管反流則會(huì)造成食管炎、食管狹窄、Barrett食管炎和少見(jiàn)的食管腺癌。另外一些研究還顯示，未控制的GERD會(huì)導(dǎo)致無(wú)癥狀微小誤吸、這或許與間質(zhì)性肺炎的發(fā)生和發(fā)展相關(guān)[5- 7]。

2.1 臨床表現(xiàn)

近50%的患者可以完全沒(méi)有任何臨床癥狀。一項(xiàng)在13位無(wú)消化道癥狀的早期系統(tǒng)性硬化癥患者中的臨床研究顯示[8]，經(jīng)胃鏡篩查發(fā)現(xiàn)77%的患者存在反流性食管炎，85%的患者存在遠(yuǎn)端食管運(yùn)動(dòng)障礙。典型的食管功能障礙可以表現(xiàn)為：吞咽困難、胃食管反流、惡心、嘔吐、進(jìn)食差伴嚴(yán)重體重下降。胃食管反流患者往往會(huì)有燒心感、胸骨后疼痛、進(jìn)食時(shí)吞咽困難或嘔吐。值得注意的是癥狀的嚴(yán)重性并不和食管病變的嚴(yán)重程度相平行。GERD還會(huì)導(dǎo)致食管黏膜的炎癥，嚴(yán)重的造成糜爛性的損傷，出血和食管潰瘍的形成。潰瘍性的疤痕狹窄、瘺管形成、食管失弛緩樣綜合征以及念珠菌性食管炎均可因?yàn)槭彻芘趴照系K和免疫抑制劑的使用而出現(xiàn)。如果患者出現(xiàn)吞咽固體食物困難，要警惕食管狹窄的存在。Barretts食管炎伴腺癌的發(fā)生在硬皮病患者中明顯增多[9]。

2.2 評(píng)估方法

對(duì)食管動(dòng)力檢測(cè)可以采用食管壓力檢測(cè)、阻抗監(jiān)測(cè)、改良的食管鋇餐檢查和食管核素閃爍掃描技術(shù)[10]。雖然食管壓力檢測(cè)是診斷食管動(dòng)力障礙的金標(biāo)準(zhǔn)，但是該方法為有創(chuàng)檢查，并且操作復(fù)雜，故臨床并不普及。有研究顯示食管核素顯像檢查與傳統(tǒng)的壓力檢測(cè)相比，在對(duì)食管低動(dòng)力診斷方面具有相似的準(zhǔn)確性[11]。另外核素顯像還可以用來(lái)診斷GERD。相比之下，吞鋇檢查則缺乏敏感性和特異性，并且結(jié)果的判斷具有主觀性。但對(duì)于食道狹窄，鋇餐還是具有診斷價(jià)值。

GERD的診斷可以通過(guò)胃鏡、pH動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)、食管壓力檢測(cè)、食道超聲、膠囊胃鏡和核素胃排空檢測(cè)等方法進(jìn)行。

胃鏡還可以用來(lái)診斷食道狹窄、Barretts食管炎和食道腺癌，對(duì)于后兩者還需要進(jìn)行組織活檢。

2.3 治療

有癥狀的患者首先需要進(jìn)行生活方式的改變，包括戒煙、戒酒、少食多餐、睡前3 h避免進(jìn)食、抬高床頭等。飲食干預(yù)包括調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，比如可以將蔬菜和水果打成更容易吞咽的菜泥和果泥，另外避免辛辣刺激的飲食。

2.3.1 質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPI）

硬皮病患者是GERD的高風(fēng)險(xiǎn)人群，因此需要進(jìn)行積極的干預(yù)治療。雖然缺乏隨機(jī)、對(duì)照研究，但是部分專家還是認(rèn)為應(yīng)該推薦所有患者使用質(zhì)子泵抑制劑來(lái)預(yù)防GERD、GERD相關(guān)間質(zhì)性肺炎、食道潰瘍和狹窄[1]。在中至重度的GERD可以使用單劑量或雙倍劑量的PPI來(lái)進(jìn)行治療。雖然雙倍劑量的PPI缺乏充分的研究進(jìn)行支持，但是由于嚴(yán)重的GERD治療方法有限，所以這些患者還是值得一試[2]。長(zhǎng)時(shí)期使用PPI的副作用需要警惕，包括：骨質(zhì)疏松、艱難梭菌感染的風(fēng)險(xiǎn)增加、肺炎以及與抗血小板藥物的互相作用[3- 4]，但總體來(lái)說(shuō)PPI的使用還是受益大于風(fēng)險(xiǎn)[5]。傳統(tǒng)的緩釋劑型PPI建議在進(jìn)食前30～60 min使用，這樣可以起到最佳的胃酸抑制效果?；赑PIs之間的不同生物活性和療效，如果一種PPI療效欠佳，可以嘗試換用另外一種PPI。如果一天服用2次PPI，但GERD癥狀仍舊持續(xù)，可以在睡前加用H2受體拮抗劑（H2 receptor antagonists，H2RA）或者進(jìn)一步進(jìn)行食管pH檢測(cè)。對(duì)于這部分病人可以在服用PPI的同時(shí)，進(jìn)行PH阻抗檢測(cè)，以幫助區(qū)分是否存在病理性酸暴露，來(lái)幫助評(píng)估PPI的療效[6]。

2.3.2 H2受體拮抗劑（H2 receptor antagonists H2RA）和其他藥物

H2RA可以單獨(dú)或與PPI聯(lián)合使用來(lái)治療GERD。夜間酸的分泌大部分依賴于組胺，PPI通常無(wú)法抑制。因此，H2RA經(jīng)常在臨睡前使用來(lái)控制夜間的癥狀[7]。

巴氯芬（baclofen）是一種γ-氨基丁酸受體B型激動(dòng)劑，也具有抑制胃酸反流的作用。它通過(guò)抑制一過(guò)性的食管下端括約肌松弛，起到類似于“閥門”樣的作用，來(lái)抑制胃酸的反流。該藥已經(jīng)被應(yīng)用于GERD的治療，但是目前仍缺乏在硬皮病中的應(yīng)用研究[8]。

硫糖鋁可以用于治療糜爛性食管炎，但會(huì)加重患者的便秘癥狀，另外也沒(méi)有更多的研究支持該藥的有效性。

2.3.3 促動(dòng)力藥

一些情況下，食管動(dòng)力障礙會(huì)加重GERD和食管糜爛，如不及時(shí)干預(yù)和治療將導(dǎo)致食道的狹窄和Barretts食管炎的發(fā)生。促動(dòng)力藥被報(bào)道可以通過(guò)促進(jìn)胃排空而改善硬皮病患者GERD癥狀，但臨床研究中療效有限[9- 10]。在早期，促動(dòng)力藥和胃酸抑制劑聯(lián)合使用可以減少黏膜損傷的風(fēng)險(xiǎn)，但在疾病晚期，當(dāng)平滑肌顯著萎縮時(shí)，療效非常有限[11]。胃復(fù)安和紅霉素可以通過(guò)增加食管下括約肌張力和促進(jìn)胃排空來(lái)起到改善GERD的癥狀[12]。西沙比利和多潘立酮也被報(bào)道可以改善癥狀，但是藥物的毒性限制了它們的使用[13- 15]。西沙比利是5-羥色胺（5-HT4）受體拮抗劑，有促進(jìn)胃排空和降低食管壓力的作用。由于該藥會(huì)導(dǎo)致長(zhǎng)QT綜合癥和嚴(yán)重的心律失常，在一些國(guó)家已被撤市。多潘立酮是多巴胺D2受體拮抗劑，可以增加食管前壁的肌緊張性并增加胃竇壁的蠕動(dòng)，該藥比西沙比利安全性好，因此被應(yīng)用于吞咽困難的患者。推薦劑量：10～20 mg每天最多4次，餐前30 min服用。每天劑量超過(guò)30 mg或者患者年齡超過(guò)60歲有猝死或嚴(yán)重心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。另外，心功能不全、心律失?；蛟谑褂闷渌麜?huì)延長(zhǎng)QT間期藥物的患者慎用。因考慮到該藥對(duì)硬皮病患者有效，因此在增加藥物劑量時(shí)，建議監(jiān)測(cè)心電圖QT間期的變化。

2.3.4 內(nèi)鏡和手術(shù)治療

患者有吞咽困難并證實(shí)有食管狹窄，是進(jìn)行上消化道內(nèi)鏡下食管擴(kuò)張術(shù)的指征。內(nèi)鏡下手術(shù)解決食管反流被用于GERD的治療，但是在硬皮病中該方法的使用并無(wú)更多研究。另外一些更具創(chuàng)傷性的外科手術(shù)，例如胃底折疊術(shù)、胃竇切除加Roux- en- Y吻合術(shù)等，這些手術(shù)或許只對(duì)個(gè)案有利，硬皮病患者是手術(shù)并發(fā)癥的高風(fēng)險(xiǎn)人群，特別是術(shù)后吞咽困難的加重，因此在硬皮病患者中這些手術(shù)并不推薦[16]。

另外Barretts食管炎是長(zhǎng)期GERD未控制的并發(fā)癥，硬皮病患者是高危人群，因此需要定期胃鏡進(jìn)行篩查。一項(xiàng)歐洲為期3年前瞻性評(píng)估硬皮病患者Barretts食管炎預(yù)后的研究顯示[17]，經(jīng)過(guò)3年隨訪，每年有3%的患者出現(xiàn)Barretts向高級(jí)別不典型增生或腺癌轉(zhuǎn)化。胃鏡篩查的頻率取決于患者是否存在不典型增生和不典型增生的級(jí)別[18]。無(wú)不典型增生的，推薦3～5年做一次胃鏡進(jìn)行篩查；低級(jí)別和高級(jí)別不典型增生的，建議每6～12月和每3個(gè)月進(jìn)行胃鏡篩查加組織活檢。雖然早期Barretts食管炎還是推薦手術(shù)治療，但是內(nèi)鏡治療的手段已經(jīng)越來(lái)越豐富。美國(guó)胃腸協(xié)會(huì)推薦內(nèi)鏡下的射頻消融術(shù)、光動(dòng)力學(xué)治療或者是內(nèi)鏡下照射并切除高級(jí)別不典型增生[19]。

2.3.5 新方法和新藥

針灸在一項(xiàng)GERD研究中顯示了有效性[20]，但是在硬皮病患者中是否有效，還需進(jìn)一步證實(shí)。一些治療GERD的新藥也在研發(fā)中，例如：一氧化二氮合成酶、大麻素樣受體、毒蕈堿樣受體和阿片樣受體都通過(guò)減少一過(guò)性的食管下括約肌松弛而起到治療GERD的作用。

3 胃

硬皮病患者胃部累及主要癥狀為易飽感、腹脹、消化不良、惡心、嘔吐，嚴(yán)重的有胃出血。主要有三種情況：胃竇血管擴(kuò)張癥（gastric antral vascular ectasia，GAVE）、胃輕癱和胃潰瘍。

3.1 臨床表現(xiàn)

GAVE在胃鏡下表現(xiàn)具有特征性：內(nèi)鏡表現(xiàn)為擴(kuò)張的血管呈紅色條紋狀沿黏膜皺襞頂部向幽門集中，即條狀胃竇血管擴(kuò)張（striped gastric antral vascular ectasia，S- GAVE），因其外觀類似西瓜皮上的條紋，故也稱“西瓜胃”。另外，還有一種表現(xiàn)為點(diǎn)狀胃竇血管擴(kuò)張（punctate gastric antral vascular ectasia，P- GAVE），內(nèi)鏡表現(xiàn)為擴(kuò)張的血管是大小一致的紅點(diǎn)，彌漫性分布于胃竇部。臨床主要表現(xiàn)為長(zhǎng)期消化道隱性出血，嚴(yán)重者可有黑便和嘔血，部分患者有惡性貧血。GAVE可早于硬皮病出現(xiàn)[21]，在硬皮病患者中的患病率大約為5.7%～14%[22]。

胃輕癱是慢性胃動(dòng)力異常伴延遲胃排空，但需除外機(jī)械梗阻因素?；颊呖杀憩F(xiàn)為延遲的胃排空或者是完全的胃麻痹，大約有50%的硬皮病患者會(huì)出現(xiàn)[23]。延遲的胃排空可以造成易飽感、腹脹、消化不良、惡心和嘔吐。體檢時(shí)，若發(fā)現(xiàn)振水音則提示胃輕癱。無(wú)論進(jìn)食固體還是液體都會(huì)出現(xiàn)胃延遲排空，并加重GERD。功能性消化不良可以有和胃輕癱類似的臨床表現(xiàn)，故需要在服用促胃動(dòng)力藥物之前做胃排空檢查以鑒別。

3.2 評(píng)估方法

GAVE和胃潰瘍可采用胃鏡或膠囊胃鏡進(jìn)行診斷。胃輕癱評(píng)估可以通過(guò)胃排空功能測(cè)定、胃內(nèi)測(cè)壓和胃電圖來(lái)進(jìn)行。①胃排空功能的檢查方法很多，目前認(rèn)為應(yīng)首選放射性核素胃排空試驗(yàn)，該試驗(yàn)對(duì)確診有重要價(jià)值，亦是觀察促動(dòng)力藥物療效的重要客觀評(píng)價(jià)手段。②胃內(nèi)測(cè)壓：只有胃排空試驗(yàn)異常時(shí)才進(jìn)行該項(xiàng)檢查，胃輕癱患者胃內(nèi)測(cè)壓可顯示胃運(yùn)動(dòng)異常，以餐后胃竇部運(yùn)動(dòng)低下為最常見(jiàn)，胃大部切除術(shù)后胃輕癱患者，近端胃靜壓測(cè)量可見(jiàn)基礎(chǔ)張力低下。③胃電圖：體表胃電圖是一種非侵入性檢查方法，胃基本電節(jié)律是每分鐘3次的慢波電位，決定著胃肌收縮的頻率和傳導(dǎo)方向，一旦慢波電位消失，胃的動(dòng)作電位及胃的收縮即不能發(fā)生，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)各種類型的胃輕癱均可發(fā)生胃電節(jié)律異常，如胃動(dòng)過(guò)速，胃動(dòng)過(guò)緩和胃電節(jié)律紊亂，這些異常能導(dǎo)致胃排空延遲，一些促動(dòng)力性藥物能使其恢復(fù)正常[24]。

3.3 治療

3.3.1 GAVE的治療

GAVE治療包括支持治療和內(nèi)鏡治療。支持治療包括：貧血者需要補(bǔ)充鐵劑，嚴(yán)重者需輸血。胃黏膜保護(hù)劑、H2受體拮抗藥及質(zhì)子泵抑制劑均對(duì)由GAVE引起的出血無(wú)效。內(nèi)鏡治療值得推薦的方法有熱探頭、激光、氬血漿凝固治療，經(jīng)胃鏡治療技術(shù)為GAVE的非手術(shù)治療開(kāi)辟了新的途徑，可作為GAVE的首選治療措施[25- 26]。對(duì)于經(jīng)上述方法無(wú)效的難治性GAVE可考慮外科胃竇切除手術(shù)治療[27]。

3.3.2 胃輕癱的治療

一般支持治療：飲食和生活方式的調(diào)整在胃輕癱治療中顯得尤為重要。在急性期要注意補(bǔ)充水和電解質(zhì)，并加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持。同時(shí)積極治療GERD，因?yàn)槲篙p癱往往加重胃酸反流。

3.3.3 促進(jìn)胃動(dòng)力治療

促動(dòng)力藥物和止吐劑是治療胃輕癱最主要的藥物。

胃復(fù)安是首選的治療藥物，通過(guò)拮抗5-羥色胺（5-HT4）和多巴胺D2受體，直接刺激胃平滑肌的收縮。由于該藥可以透過(guò)血腦屏障，所以還可以作用于大腦內(nèi)的受體，而起到協(xié)同作用。在硬皮病患者研究中被證實(shí)有效[28]。胃復(fù)安建議在進(jìn)食前30～60 min服用。長(zhǎng)時(shí)間服用會(huì)出現(xiàn)耐藥、心律失常、QT間期延長(zhǎng)的問(wèn)題，因此在開(kāi)始胃復(fù)安治療前，行基線心電圖檢查，以前后比較[29- 30]。另外，胃復(fù)安的中樞抗多巴胺效應(yīng)會(huì)引起遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、惡性抗精神病藥綜合征、急性肌張力障礙和其它嚴(yán)重的副反應(yīng)，患者在使用過(guò)程中需警惕有無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的發(fā)生，若產(chǎn)生需要立即停用，持續(xù)使用會(huì)造成不可逆的錐體外系病變[31]。

多潘立酮是周圍多巴胺D2受體的拮抗劑，因該藥無(wú)法穿透血腦屏障，故適用于無(wú)法使用胃復(fù)安的患者。

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑，有促進(jìn)胃排空的作用[32]。紅霉素可短期口服混懸液（200 mg/ 5 ml）或靜脈使用，長(zhǎng)期使用會(huì)通過(guò)下調(diào)胃動(dòng)素受體而產(chǎn)生快速耐藥性。使用過(guò)程中也需要監(jiān)測(cè)心電圖QT間期。

西沙必利是強(qiáng)效5- HT4受體拮抗劑，對(duì)5HT3受體有較弱的拮抗作用。長(zhǎng)期使用療效優(yōu)于胃復(fù)安和多潘立酮，但因心血管副作用而在國(guó)外被廣泛禁用。我國(guó)仍有使用，但需密切檢測(cè)心臟情況。

胃生長(zhǎng)素（ghrelin）在一項(xiàng)硬皮病研究中顯著加速了胃排空，其應(yīng)用前景有待證實(shí)[33]。

針灸可以通過(guò)刺激外周神經(jīng)，加強(qiáng)迷走活性而達(dá)到促進(jìn)胃動(dòng)力的作用。

止吐藥物被用于改善患者惡心、嘔吐的癥狀：包括5HT3拮抗劑（昂丹司瓊、格拉司瓊、托烷司瓊）和抗組胺受體止吐藥。一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧顯示，在硬皮病患者中能改善胃腸道癥狀[34]。

對(duì)于難治性的胃輕癱，若出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)攝入不足（例如3～6個(gè)月體重下降10%以上）或因胃輕癱癥狀需反復(fù)住院的患者，在小腸功能正常的情況下，可考慮行空腸造瘺腸道營(yíng)養(yǎng)。若患者不能耐受，那必須提供胃腸外營(yíng)養(yǎng)。胃切除僅用于難治性且其它方法都無(wú)效的患者[35- 36]。

4 小腸

小腸是硬皮病患者消化道第二容易累及的器官，約有40%的硬皮病患者會(huì)出現(xiàn)小腸病變[37]。輕癥患者可以沒(méi)有癥狀或僅有腹脹感，嚴(yán)重患者可出現(xiàn)嘔吐、腹痛、腹瀉、假性腸梗阻、營(yíng)養(yǎng)吸收不良和體重下降。主要可表現(xiàn)為以下幾種情況：慢性小腸假性腸梗阻（chronic intestinal pseudo- obstruction，CIPO）、小腸寬口憩室炎癥、小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)（small intestinal bacterial overgrowth，SIBO）、小腸血管擴(kuò)張和較為少見(jiàn)的小腸氣囊腫（pneumatosis cystoides intestinalis，PCI）。

4.1 臨床表現(xiàn)

SIBO主要因?yàn)樾∧c低動(dòng)力，細(xì)菌在小腸過(guò)度繁殖、競(jìng)爭(zhēng)維生素B12、鐵吸收、膽汁利用障礙從而造成脂肪和脂溶性維生素吸收不良。臨床上出現(xiàn)腹瀉、脂肪瀉、貧血和營(yíng)養(yǎng)吸收障礙等表現(xiàn)，因此又稱為小腸淤積綜合征。營(yíng)養(yǎng)吸收不良見(jiàn)于10%～25%的硬皮病患者，并且是預(yù)后不良因素。

慢性小腸假性腸梗阻（CIPO）主要繼發(fā)于小腸低動(dòng)力，小腸蠕動(dòng)減慢甚至停止蠕動(dòng)，造成腸腔擴(kuò)張，假性腸梗阻的出現(xiàn)。小腸壁異常膠原不可逆沉積可能是硬皮病患者出現(xiàn)反復(fù)假性腸梗塞的原因之一。

小腸氣囊腫（PCI） 是硬皮病消化道受累的罕見(jiàn)并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為小腸壁內(nèi)氣體的產(chǎn)生[38]。PCI和CIPO類似，也繼發(fā)于小腸低動(dòng)力，但通常因拍片發(fā)現(xiàn)，無(wú)不良后果。偶可出現(xiàn)充氣囊腔的腸壁破裂而導(dǎo)致氣腹癥，但也無(wú)需特殊干預(yù)治療。若引起小腸缺血，則需要外科手術(shù)治療。

小腸寬口憩室炎癥和小腸血管擴(kuò)張：小腸憩室是小腸道壁層局部向外膨出形成的袋狀突出，往往無(wú)臨床癥狀，通過(guò)拍片發(fā)現(xiàn)。若憩室較大或并發(fā)憩室炎時(shí)，可以出現(xiàn)局部不適或隱痛，有時(shí)還可以出血。梅克爾氏憩室含有胃黏膜異位組織時(shí)，可以發(fā)生消化性潰瘍。小腸血管擴(kuò)張可以是硬皮病患者腸道出血的原因之一。

4.2 評(píng)估方法

SIBO 診斷：①一般檢查：貧血可為大細(xì)胞性或低血紅蛋白性小細(xì)胞貧血。維生素B12吸收試驗(yàn)異常，用內(nèi)因子不能糾正。血清鐵、維生素B12、葉酸濃度降低，血清白蛋白、鈉、鉀、鈣、磷、鎂、膽固醇、三酰甘油等也有不同程度降低，凝血酶原活性亦降低，糞脂增高。②小腸內(nèi)容物細(xì)菌培養(yǎng)：腹部手術(shù)時(shí)直視下行小腸穿刺取液最準(zhǔn)確，但實(shí)用價(jià)值不大。目前國(guó)內(nèi)最常采用的是經(jīng)內(nèi)鏡插管或小腸導(dǎo)管抽取小腸液，該方法相對(duì)可靠，污染率低。細(xì)菌總數(shù)超過(guò)105/ ml被認(rèn)為有臨床意義，常作為其他檢查如呼氣試驗(yàn)的對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)。此項(xiàng)檢查操作較復(fù)雜，而且費(fèi)時(shí)。襻內(nèi)的細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)可能出現(xiàn)漏診，此外對(duì)遠(yuǎn)段小腸的內(nèi)容物提取也很困難。③呼氣試驗(yàn)的種類較多，主要采取以下3種：木糖呼氣試驗(yàn)、氫呼氣試驗(yàn)和甘氨酸呼氣試驗(yàn)。呼吸試驗(yàn)敏感度較低僅為65%～70%，但有較高的特異度[39- 40]。

胃鏡或膠囊胃鏡可以用來(lái)診斷小腸寬口憩室炎癥和小腸血管擴(kuò)張。腹部MRI、腹部CT聯(lián)合腸道動(dòng)力學(xué)檢測(cè)（如小腸壓力/小腸核素掃描/呼吸試驗(yàn)等）可以用于診斷CIPD。腹部MRI、腹部CT、X線亦可發(fā)現(xiàn)小腸氣囊腫。

4.3 治療

SIBO的治療只要臨床懷疑患者可能存在SIBO就可以開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)性治療，無(wú)需等到確診。根據(jù)癥狀的程度，臨床的反應(yīng)來(lái)決定方案和療程。治療方法主要包括：抗生素、益生菌和營(yíng)養(yǎng)支持治療。①抗生素：抗生素使用的主要目的是抑制過(guò)度生長(zhǎng)的菌群而非徹底清除[41]，抗生素在硬皮病患者中顯著改善了SIBO的癥狀[42]。有效的抗菌治療必須全面覆蓋腸道的需氧和厭氧菌。目前對(duì)于抗生素的選擇、劑量和使用療程尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)化。一項(xiàng)薈萃分析顯示，目前最常用的抗生素是利福昔明，并且作者推薦輪替式的治療方法，用藥2周/停藥2周，評(píng)估患者癥狀，若癥狀改善可以繼續(xù)觀察，如果沒(méi)有改善則繼續(xù)開(kāi)始下一輪次的治療?？晒┻x擇的抗生素有：阿莫西林、環(huán)丙沙星、甲硝唑、多西環(huán)素、新霉素、復(fù)方SMZ、四環(huán)素、左氧氟沙星和利福昔明[43]。②益生菌：益生菌可以和抗生素聯(lián)合使用，用于治療難治性病例，但目前仍缺乏足夠的臨床證據(jù)。酸奶也可以作為治療的選擇，既可以補(bǔ)人體所需的15%～20%的鈣又可以調(diào)節(jié)菌群，但是也需要注意SIBO會(huì)增加乳糖不耐受的幾率，而導(dǎo)致患者發(fā)生腹瀉[44]。③膳食調(diào)整、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充和支持：患者根據(jù)需要補(bǔ)充多種維生素，如果出現(xiàn)嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良，需要進(jìn)行胃腸外營(yíng)養(yǎng)。有研究顯示，低發(fā)酵寡糖，二糖，單糖，和多元醇（FODMAPs）飲食有利于改善腸道菌群的結(jié)構(gòu)并改善臨床癥狀，但是該研究?jī)H局限于腸易激綜合征，目前在SIBO或硬皮病患者中并無(wú)相關(guān)研究支持[45]。

慢性小腸假性腸梗阻的治療：在除外機(jī)械梗阻因素以后，主要治療包括：腸道休息；廣譜抗生素的使用來(lái)治療繼發(fā)的SIBO；營(yíng)養(yǎng)支持治療，維持水、電解質(zhì)的平衡；使用促動(dòng)力藥物。關(guān)于促動(dòng)力藥物，雖然沒(méi)有很好的研究證實(shí)，但是促動(dòng)力藥物和抗生素的聯(lián)合使用可以減少小腸的細(xì)菌負(fù)荷。一些病例報(bào)道顯示胃復(fù)安、多潘立酮和西沙比利可以減輕假性腸梗阻的癥狀，但是紅霉素對(duì)于硬皮病患者的小腸動(dòng)力改善沒(méi)有作用[46]。奧曲肽是一種生長(zhǎng)抑素類似物，在硬皮病假性腸梗阻患者研究中，發(fā)現(xiàn)可以提高小腸的蠕動(dòng)功能[47- 49]。奧曲肽推薦的急性期治療劑量為50 mg，2次/d皮下注射，2～3 d后臨床癥狀逐漸改善；如果效果不佳，可加量至200 mg/ d。分次皮下注射。外科手術(shù)不推薦作為假性腸梗阻的治療方案。

對(duì)于有小腸累及的硬皮病患者均需要進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的評(píng)估，根據(jù)檢查結(jié)果進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充和支持治療，必要時(shí)需進(jìn)行胃腸外營(yíng)養(yǎng)支持。

5 結(jié)腸和直腸肛門

5.1 臨床表現(xiàn)

硬皮病中大約有20%～50%的患者有結(jié)腸的受累，主要表現(xiàn)為便秘或者腹瀉。早期因?yàn)榻Y(jié)腸受累表現(xiàn)為蠕動(dòng)減慢而導(dǎo)致便秘；當(dāng)合并有小腸累及時(shí)，在多種因素下，如SIBO、淋巴引流障礙和慢性腸道缺血等，會(huì)出現(xiàn)腹瀉、甚至大便失禁，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[50]。另外，嚴(yán)重者可有結(jié)腸憩室和巨結(jié)腸出現(xiàn)。結(jié)腸憩室易伴發(fā)感染和出血。直腸肛門大約有50%～70%的患者受累，超過(guò)20%的患者會(huì)發(fā)展為大便失禁。大便失禁主要是肛門括約肌的萎縮和變薄造成的[51]。使用直腸超聲可以發(fā)現(xiàn)硬皮病患者肛管中段的內(nèi)外括約肌明顯變薄，擴(kuò)張，患者往往表現(xiàn)位慢性腹瀉、大便失禁和直腸脫垂[52]。

5.2 評(píng)估方法

腸鏡可以用來(lái)發(fā)現(xiàn)結(jié)腸憩室、直腸脫垂。影像學(xué)檢查可以發(fā)現(xiàn)結(jié)腸憩室和巨結(jié)腸。核素檢查可以應(yīng)用于結(jié)腸動(dòng)力的檢測(cè)。

5.3 治療、

5.3.1 便秘的治療

主要是對(duì)癥支持治療，多攝入水分，防止大便干結(jié)；多進(jìn)食水果，高纖維食物，促進(jìn)腸道蠕動(dòng)。但是對(duì)于有SIBO的硬皮病患者，高纖維飲食無(wú)法耐受，可以選用高滲性的瀉藥如番瀉葉、比沙可啶、聚乙二醇等來(lái)幫助大便嵌頓。傳統(tǒng)的乳果糖可以加重腹脹的癥狀。另外，可以聯(lián)合使用大便軟化劑來(lái)幫助排便。

5.3.2 腹瀉的治療

腹瀉由多種原因引起，合并SIBO的，需進(jìn)行抗生素治療。在使用止瀉藥的時(shí)候要警惕誘發(fā)假性腸梗阻。如果有脂肪瀉，可加用膽汁酸螯合劑。對(duì)于大便失禁患者，可以加強(qiáng)康復(fù)鍛煉治療，比如肛直腸的生物反饋訓(xùn)練、盆底肌肉訓(xùn)練、骶神經(jīng)刺激[53]。局麻下脈沖刺激泵的植入在短期和長(zhǎng)期的觀察中都取得了滿意的效果，將會(huì)成為有前途的治療方法。

6 肝臟和胰腺

6.1 肝臟

在硬皮病患者中肝臟最常見(jiàn)的疾病就是合并原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）。在這些病人中，80%～96. 5%的患者有著絲點(diǎn)蛋白B抗體的陽(yáng)性。PBC在硬皮病中的發(fā)生率大約為2%～18%?？咕€粒體抗體、抗sp100抗體有助于診斷，確診需要進(jìn)行肝臟的穿刺活檢。治療可以使用熊去氧膽酸，晚期肝硬化需進(jìn)行肝臟移植。

6.2 胰腺

胰腺累及較少見(jiàn)，但是如果經(jīng)抗生素治療無(wú)法緩解的脂肪瀉，就需要考慮是否存在胰腺的累及。大便脂肪定量檢測(cè)進(jìn)行初篩，72 h大便脂肪檢測(cè)可用于確診。治療上可采用胰酶替代療法。

7 結(jié)語(yǔ)

消化系統(tǒng)累及在硬皮病患者中非常常見(jiàn)，往往是造成患者生活和生存質(zhì)量下降的主要原因，因此早期識(shí)別、診斷和治療十分重要。治療的主要目標(biāo)在于緩解癥狀并且防止并發(fā)癥的產(chǎn)生，提高患者生活和生存質(zhì)量。

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