中醫(yī)藥治療硬皮病價值及思路

摘 要 總結(jié)歸納了中醫(yī)藥治療硬皮病主要臨床和實驗研究報道，說明了中醫(yī)藥在硬皮病治療中的作用和價值。強調(diào)局灶性硬皮病和系統(tǒng)性硬化癥應(yīng)分開進行中醫(yī)藥診療，局灶性硬皮病治療以控制病情進展為主，宜采用清熱解毒和辛涼解表類藥物，慎用活血化瘀和溫陽補腎藥；系統(tǒng)性硬化癥可采用皮膚病變?nèi)诜种我约?“寒熱-絡(luò)病-臟腑”辨證體系指導(dǎo)治療，堅持中西醫(yī)結(jié)合治療系統(tǒng)性硬化癥。針對中醫(yī)藥治療硬皮病研究現(xiàn)狀提出了六點建議。

關(guān)鍵詞 硬皮病 中醫(yī)藥 臨床研究

中圖分類號：R593.25 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2017）S1-0059-04

Value and thinking of traditional Chinese medicine for the treatment of scleroderma

GUO Gang

（Scleroderma Specialist， Hebei Ridge Hospital affiliated to Hebei Medical University， Shijiazhuang 050091， China ）

ABSTRACT The major clinical and experimental studies on traditional Chinese medicine（TCM） for the treatment of scleroderma are summarized and its role and value are also explained. The differentiated diagnosis and treatment should be emphasized for focal scleroderma and systemic sclerosis， in which the disease progression should be controlled first and then the medicines with the function of heat-clearing and cool diaphoresis should be used while the medicines with the functions activating blood circulation to dissipate blood stasis and warming yang and tonifying kidney should be carefully used for focal scleroderma， and skin lesions should be treated for three period partition and then the patients should be treated under the guideline of “cold and heat-collateral disease-viscera” differentiation system and meanwhile the combination therapy of traditional Chinese and western medicine should be continuously adopted for systemic sclerosis. Six suggestions are proposed based on the current research situation of traditional Chinese medicine in the treatment of scleroderma.

KEY WORDS scleroderma； traditional Chinese medicine； clinical research

硬皮?。╯cleroderma）是以局限性或彌漫性皮膚及內(nèi)臟器官結(jié)締組織硬化或纖維化，最終發(fā)生萎縮為特征的免疫性疾病。臨床一般分為系統(tǒng)性硬化癥（systemic sclerosis，SSc）和局灶性硬皮?。╨ocalized scleroderma，LS）兩種。發(fā)病機理尚不清楚，炎癥之后的纖維化是本病特征，現(xiàn)有的治療手段遠未能滿足臨床治療的需要，缺乏針對性的特效藥物[1]。

中醫(yī)藥在控制病情進展、改善皮膚代謝、防治肢端潰瘍、保護內(nèi)臟功能以及提高生活質(zhì)量等方面有肯定療效。筆者致力于中西醫(yī)結(jié)合治療硬皮病近20年，現(xiàn)就中醫(yī)藥方法在治療硬皮病的價值以及思路簡述如下，供大家參考。

1 中醫(yī)藥治療硬皮病臨床研究

中醫(yī)古代雖然沒有“硬皮病”病名，但有很多符合硬皮病和雷諾征的文獻描述，可見本病是一個古老疾病。在臨床研究方面，早在1975年天津醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院皮膚科報道治療26例全身性硬皮病患者，采用活血化瘀藥與參芪桂附等溫陽益氣藥同用，取得一定療效[2]；中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院活血化瘀治則協(xié)作組1976年通過實驗研究和臨床觀察，認為活血化瘀法調(diào)整了結(jié)締組織代謝，104例硬皮病患者在使用活血化瘀中藥治療后，皮膚軟化，其它癥狀亦相應(yīng)得到改善[3]；袁興民 認為從肝經(jīng)的病理、生理對硬皮病進行辨證施治較為有利，并于1977年報道用牡蠣鱉甲湯治療局限性硬皮病17例，總有效率達88. 6%，方中牡蠣、鰲甲、昆布、海藻、鉤藤、丹參等藥物不但都入肝經(jīng)，同時又有軟堅散結(jié)之功效，應(yīng)該是開創(chuàng)了使用軟堅散結(jié)藥物治療硬皮病先河；上海第一醫(yī)學(xué)院華山醫(yī)院皮膚科1978年報道用丹參注射液治療硬皮病16例（局限性1例、系統(tǒng)性15例），臨床癥狀和客觀檢查均有不同程度改善[5]；秦萬章等[6]在1981年報道了335例大樣本量的臨床觀察，發(fā)現(xiàn)硬皮病有較多血瘀征象，采用養(yǎng)血活血、壯陽活血、益氣活血、通脈活血、理氣活血、化瘀活血等方法治療，主觀癥狀及客觀檢查均有不同程度好轉(zhuǎn)；姜春華等[7]1981年主編出版的《腎的研究》一書探討了硬皮病與腎的關(guān)系，對17例硬皮病患者辨證分型，并以補腎壯陽為主，有效率達100%；協(xié)和醫(yī)院苑勰等[8]1989年報道應(yīng)用活血化瘀法治療各型SSc 725例，癥狀有所好轉(zhuǎn)。近20年來中醫(yī)藥治療硬皮病臨床研究屢有報道，靳情等[9]指出SSc的病理基礎(chǔ)在于陽虛血瘀，經(jīng)加味陽和湯治療后，患者臨床癥狀改善的同時，皮質(zhì)醇水平也升高，提示加味陽和湯可促使皮質(zhì)醇的分泌，調(diào)節(jié)機體內(nèi)分泌—免疫系統(tǒng)；卞華等[10]通過對由丹參、黃芪、桂枝、白芥子等組成的溫陽化濁通絡(luò)湯治療早期SSc的臨床觀察結(jié)果顯示：溫陽化濁通絡(luò)湯聯(lián)合青霉胺、強的松治療早期SSc療效顯著；郭敏驊等[11]采用中藥聯(lián)合青霉胺治療SSc，可以明顯改善皮膚硬化、雷諾現(xiàn)象、肺纖維化等癥狀，且不良反應(yīng)較西藥組低，療效亦優(yōu)于單用中藥或單用西藥，取得了較好療效；韓世榮等[12]報道運用溫陽活血通痹湯內(nèi)服，配合“熱敷藥”外用治療硬皮病100例總有效率達到96%；屠文震等[13]以活血化瘀為主，輔以溫補脾腎、益氣補血之藥，并結(jié)合糖皮質(zhì)激素、膠原形成抑制劑、鈣離子拮抗劑、抗血小板凝聚藥等綜合治療系統(tǒng)性硬皮病386例，結(jié)果顯示，活血化疲中藥除可促進血液循環(huán)外，尚對本病患者膠原纖維增生有抑制作用，中西藥聯(lián)合應(yīng)用能提高療效，減少副作用。

吳以嶺院士創(chuàng)建河北以嶺醫(yī)院之初是以“肌萎縮科”為特色?？?，有很多硬皮病和多肌炎患者就診，后于1995年成立風(fēng)濕免疫科，因此我科成立以來積累了大量硬皮病病例，患者來自全國各地。科室專注于中西醫(yī)結(jié)合治療硬皮病臨床研究，針對硬皮病皮膚及內(nèi)臟累及等研制出治療硬皮病系列純中藥制劑，應(yīng)用于臨床取得較好療效?？剖覒?yīng)用參赭助運合劑對本病患者食管病變進行臨床療效觀察，證實了參赭助運合劑可以增強本病患者食管動力功能，是治療本病食管病變的有效中藥復(fù)方[14]，這也是目前為止唯一的一項治中醫(yī)藥治療SSc食管病變臨床研究，該項研究還創(chuàng)新性地設(shè)立了立、臥位鋇劑排空指數(shù)做為評價該病食管病變的客觀指標[15]；運用中醫(yī)絡(luò)病理論指導(dǎo)辨證分型治療住院的417例SSc患者，分寒邪阻絡(luò)、肺衛(wèi)不宣型，寒凝腠理、脾腎陽虛型，痰濁血瘀阻絡(luò)型，氣血兩虛、脈絡(luò)失榮型和濕熱阻絡(luò)型五個證型，觀察其總有效率為94. 24%，患者甲襞微循環(huán)和關(guān)節(jié)功能均有明顯改善[16]；對純中藥制劑參麥開肺散治療SSc肺纖維化進行臨床觀察，治療后中醫(yī)證候積分、6 MWT、HRCT肺內(nèi)磨玻璃樣病變情況均有明顯改善[17]，同時改善氣道重塑指標（透明質(zhì)酸、層黏連蛋白和及Ⅲ型前膠原）和肺功能[18]。

2 中醫(yī)藥治療硬皮病實驗研究

近年來中醫(yī)藥治療硬皮病實驗研究取得了一些進展，也為臨床用藥提供理論依據(jù)和思路。

卞華、呂芹等[19- 21]研究溫陽化濁通絡(luò)方對SSc患者含藥血清培養(yǎng)人成纖維細胞的影響，結(jié)果顯示可抑制SSc患者皮膚成纖維細胞進入細胞分裂周期及其增殖，用溫陽化濁通絡(luò)方作用于SSc皮膚成纖維細胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)溫陽化濁通絡(luò)方聯(lián)合西藥青霉胺、強的松組較單用藥組能更明顯抑制SSc皮膚成纖維細胞I、III膠原蛋白mRNA的表達，同時通過復(fù)制小鼠SSc模型，檢測小鼠皮膚結(jié)締組織生長因子（CTGF）、羥脯氨酸的表達，結(jié)果顯示與對照組相比，溫陽化濁通絡(luò)方組能明顯降低羥脯氨酸、CTGF mRNA及其蛋白表達，改善皮膚硬化；呂小巖等[22- 23]實驗結(jié)果表明赤芍和茜草水提取物對成纖維細胞的增殖和I、III型膠原mRNA的表達有不同程度的抑制作用，具有一定的抗纖維化作用，又對丹參成分丹參酮ⅡA、丹參素、丹參多酚酸鹽、原兒茶醛對SSc成纖維細胞增殖和I型、Ⅲ型前膠原mRNA合成影響的研究中顯示4種丹參成分中丹參酮ⅡA對SSc成纖維細胞增殖和I、III型前膠原mRNA的表達抑制作用最強，具有較強的抗纖維化作用，并確定丹參在24 h后開始抑制成纖維細胞的增殖；鄭亮等[24]通過采取MTT法檢測中藥丹參、川芎對SSc成纖維細胞增殖的研究中得出，不同濃度的丹參、川芎嗪對成纖維細胞增殖有不同程度的抑制作用；閆小寧等[25]實驗研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)由丹參、黃茂、當(dāng)歸等多味中藥組成的溫陽除痹湯可明顯降低CTGF的含量，改善皮膚硬化；李尚珠等[26]研究表明，中藥川芎提取物川芎素注射液不僅能治療和改善SSc患者的臨床癥狀，而且還可以抑制血管內(nèi)皮細胞的增殖；錢先[27]通過研究發(fā)現(xiàn)，補肺清瘀顆粒對博萊霉素誘導(dǎo)的大鼠系統(tǒng)性硬化癥模型有治療作用，可以降低肺纖維化模型大鼠組織中羥脯氨酸含量，改善博萊霉素誘導(dǎo)大鼠肺纖維化的趨勢；李明等[28- 30]研究顯示多種單味中藥對SSc患者成纖維細胞的增殖具有抑制作用，如赤芍、丹參、紅花等作用顯著，其中丹參一方面可以減低成纖維細胞膠原基因的轉(zhuǎn)錄，從而抑制了膠原的合成，另一方面丹參制劑能使成纖維細胞膠原酶合成增加，從而可能促進體內(nèi)沉積膠原的分解；謝舉臨[31]等對積雪草提取物積雪草總甙的研究表明，它能抑制成纖維細胞的活性，干擾成纖維細胞DNA合成，動物實驗證明，該藥能使動物體內(nèi)酸性黏多糖和膠原量明顯降低，抑制轉(zhuǎn)酰氨基酶的活性，對結(jié)締組織的基質(zhì)和纖維成份及酸性黏多糖的合成有抑制作用，從而軟化結(jié)締組織。

復(fù)旦大學(xué)人類生命學(xué)教育部重點實驗室王久存教授團隊自2011年開始對我科治療硬皮病肺纖維化純中藥復(fù)方制劑參麥開肺散進行了大量實驗研究[32- 33]，同時成功申報國家自然科學(xué)基金項目，實驗結(jié)果表明參麥開肺散能顯著降低膠原及其相關(guān)基因、Ⅰ型膠原蛋白的表達以及分泌到細胞上清中膠原蛋白的含量，明顯抑制TGF-β誘導(dǎo)的NIH/ 3T3 FB膠原的合成，其發(fā)揮抗纖維化作用可能與其抑制FB增殖及膠原合成相關(guān)；參麥開肺散通過降低相關(guān)纖維化基因如ctgf、fn1、sparc、tgf-β1的表達而有效減少膠原的生成，緩解纖維化進程。臨床基地和科研院校進行科研協(xié)作，優(yōu)勢互補，科研攻關(guān)，實驗研究來源于臨床又服務(wù)于臨床應(yīng)該是醫(yī)學(xué)科學(xué)研究的方向，在臨床長期應(yīng)用有效藥物通過嚴格實驗研究揭示其作用靶點和機理是一種很好的研究思路。

3 中醫(yī)藥治療硬皮病思路

3.1 局灶性硬皮病中醫(yī)藥治療思路

LS和SSc的臨床癥狀、疾病嚴重程度以及預(yù)后差別極大，因此二者鑒別非常重要，雷諾征和內(nèi)臟累及是二者鑒別重點，同時，大量臨床觀察證明，如診斷思路準確，很少有LS轉(zhuǎn)化為SSc的病例[34]。

LS最主要的治療思路和目的就是控制病情進展，其次是改善皮膚代謝以及由于皮膚硬化導(dǎo)致關(guān)節(jié)攣縮?？刂撇∏檫M展主要中醫(yī)治則是辛涼解表和清熱解毒，如有皮膚腫脹、蠟樣光澤，可加用祛濕化痰藥；如有皮膚硬化嚴重，可加用軟堅散結(jié)之品。活血化瘀和溫陽補腎兩類藥物無論實驗還是臨床報道都很多，實際上對于LS來說要慎用，因為這兩類藥物不利于控制病情進展，而對于LS患者來說只要皮膚病變不擴大，機體本身也有代謝修復(fù)能力，雖然控制病情進展并非容易，本人也不建議大量應(yīng)用激素和免疫抑制劑。

3.2 系統(tǒng)性硬化癥中醫(yī)藥治療思路

3.2.1 皮膚病變?nèi)诜种?/p>

SSc患者癥狀繁多、病情復(fù)雜、輕重不同，但都會有皮膚病變，本人認為不存在沒有皮膚病變的SSc患者，因此根據(jù)皮膚病變分期辨證治療是中醫(yī)藥治療該病思路之一。

SSc皮膚病變分腫脹期、硬化期和萎縮期，任何治療都不會改變?nèi)陧樞?，治療目的是減輕損害和促進恢復(fù)，三期中西醫(yī)病機病理都有不同，腫脹期實際上也是免疫炎癥期，治療以清熱解毒、活血消腫為主，腫脹期及時和有效治療對于患者預(yù)后非常關(guān)鍵；硬化期膠原增生為主，治療以溫陽散寒、軟堅散結(jié)、祛痰通絡(luò)；萎縮期以結(jié)締組織纖維化為主，血管病變、肢端潰瘍和內(nèi)臟功能下降為主要矛盾，此時溫陽益氣、補脾益腎、養(yǎng)血通絡(luò)為主要思路。個別患者在皮膚萎縮期之后出現(xiàn)皮膚代謝明顯改善癥狀，如毳毛生長、出汗恢復(fù)正常、皮膚由薄變厚等，此期可稱之為“恢復(fù)期”，此期患者如需治療可采用萎縮期治療思路。

3.2.2 “寒熱-絡(luò)脈-臟腑”辨證體系指導(dǎo)系統(tǒng)性硬化癥治療

硬皮病屬于中醫(yī)“痹證”范疇，祖國醫(yī)學(xué)痹證理論體系完善、內(nèi)容豐富、臨床效驗，但傳統(tǒng)痹證理論是以關(guān)節(jié)病變?yōu)橹?，難以把控像SSc等多臟器累及的彌漫性結(jié)締組織病變，硬皮病皮膚三期辨證治療也是以皮膚病變?yōu)橹?，我們在長期臨床中總結(jié)出“寒熱-絡(luò)脈-臟腑”辨證體系指導(dǎo)SSc治療，感覺頗能執(zhí)簡馭繁，療效明顯。

寒熱辨病證性質(zhì)。寒證包括寒濕外侵、肺衛(wèi)不宣，脾腎陽虛、痰濕內(nèi)生，氣血兩虛，脈絡(luò)失榮三個證型；熱證包括濕熱外侵，痰濕化熱，陰虛血瘀三個證型。臨床見證多寒熱錯雜，寒熱用藥的權(quán)重比例是其取效關(guān)鍵。

絡(luò)脈病變不僅是本病始動因素，又是整個疾病發(fā)展過程中的病理狀態(tài)[35]。本病絡(luò)脈病變主要包括絡(luò)脈瘀阻、絡(luò)脈絀急和絡(luò)息成積三個證型。如果抓住了病及絡(luò)脈這一辨證要點，在寒熱辯證的基礎(chǔ)上加入化瘀通絡(luò)、搜風(fēng)通絡(luò)、解痙緩急、軟堅散結(jié)、通絡(luò)消積等絡(luò)病治則，可顯著提高療效。

SSc系統(tǒng)累及主要包括肺、食管、腸道、腎臟、心臟等，間質(zhì)病變和組織纖維化往往使臟器功能進行性下降。肺纖維化和（或）肺動脈高壓導(dǎo)致右心衰竭、繼發(fā)感染、腎臟病變以及消化道累及造成營養(yǎng)不良是本病主要死亡原因。本病在治療上應(yīng)結(jié)合臟腑辨證，扶正祛邪、調(diào)理氣機、顧護臟器功能。

3.2.3 堅持中西醫(yī)結(jié)合治療系統(tǒng)性硬化癥

中西醫(yī)各有優(yōu)勢，早在1913年，毛澤東曾在《講堂錄》筆記中寫道：“醫(yī)道中西，各有所長。中言氣脈，西言實驗。然言氣脈者，理太微妙，常人難識，故常失之虛。言實驗者，求專質(zhì)而氣則離矣，故常失其本，則二者又各有所偏矣?！敝形麽t(yī)結(jié)合以及整合醫(yī)學(xué)是醫(yī)學(xué)發(fā)展的趨勢和方向，尤其是面對慢性病和復(fù)雜性疾病。對于SSc來說適合中西醫(yī)結(jié)合治療，一是療效疊加，二是癥狀覆蓋。中西醫(yī)結(jié)合具體方案在此不再贅述。

4 結(jié)語與展望

中醫(yī)藥治療硬皮病有明顯優(yōu)勢，療效確切，不良反應(yīng)少見，治療方法包括內(nèi)治法和外治法，內(nèi)治法主要是中醫(yī)辯證論治，外治法又包括中藥藥浴、中藥粉外敷封包、針刺等方法，我科還研制出中藥乳膏外用治療硬皮病皮膚病變得到患者認可。報告中既有理論探討又有臨床報告和實驗研究，但中醫(yī)藥治療硬皮病個案報道較多，經(jīng)過嚴格科研設(shè)計的臨床與實驗室研究報告以及對本病內(nèi)臟病變的臨床研究較少，同時缺乏統(tǒng)一辯證體系的建立和臨床驗證以及公認的療效判定標準也是影響臨床科研深入的因素。

針對中醫(yī)藥治療硬皮病研究現(xiàn)狀，特別提出幾點個人思考和建議：①LS和SSc要分開診療，因為二者在臨床特點、預(yù)后以及中醫(yī)辨證方面均有很大差別。②治療方案要更加細化，不可過分簡單，例如LS和SSc、SSc皮膚病變和內(nèi)臟病變只用一個中藥方子治療，單用針刺或外用藥治療SSc等。③提高辨證論治水平，合理使用活血化瘀和溫陽補腎療法，這兩種治法是SSc的主要治則之一而不是全部，臨床中要重視硬皮病病程中的熱證證型，使用清熱涼血解毒等治則控制病情進展和免疫炎癥非常重要。④中醫(yī)治療硬皮病實驗室研究要和臨床密切結(jié)合，最好采用臨床驗證確有療效的方藥進行實驗研究，揭示作用機理和靶點。⑤引入模塊分析法研究中藥對硬皮病治療作用。硬皮病是一個復(fù)雜性疾病，而大部分復(fù)雜疾病并不是由單個致病基因引起的，藥物作用于疾病網(wǎng)絡(luò)的多個靶點，產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，從而干預(yù)疾病的發(fā)生和發(fā)展 。在分子水平上，中藥復(fù)方具有多組分、多途徑、多靶點協(xié)同作用的特點，因此中藥治療硬皮病很難用單因素微觀分析加以闡明。⑥聯(lián)合硬皮病研究中的優(yōu)勢力量聯(lián)合攻關(guān)，于2011年在中國上海成立了國際硬皮病臨床與研究協(xié)作網(wǎng)（International Network of Scleroderma Clinical Care and Research，InSCAR）就是世界上研究硬皮病一個很好的組織平臺，成員包括來自中國、美國、英國、西班牙、日本、韓國等國的專家和學(xué)者，該組織聯(lián)合國際上硬皮病研究的優(yōu)勢力量，融合中西醫(yī)學(xué)研究成果，從基礎(chǔ)到臨床，從發(fā)病機制到診斷治療，全方位展開合作研究，相信隨著合作逐漸具化和深入會有更多的研究成果。

中醫(yī)藥療法以及中西醫(yī)結(jié)合方案在硬皮病的治療上顯示出了可喜的前景，中醫(yī)藥治療硬皮病臨床療效的逐步提高定會帶來更多實驗室研究的開展，相信中醫(yī)藥方法治療硬皮病會得到更多驗證和推廣，發(fā)揮更大作用，造福世界各地患者。

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