硬皮病中西醫(yī)治療的研究進展

吳靖雨， 熊文倩， 陳琳琦， 韓飛

（1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，浙江杭州 310053；2.江西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，江西南昌 330004；3.江西省皮膚病?？漆t(yī)院皮膚內(nèi)科，江西南昌 330000）

硬皮病是一種主要累及皮膚、黏膜組織并以纖維化和硬化為主要特征的結(jié)締組織疾病，包括局限性硬皮?。╨ocalized scleroderma，LS）和系統(tǒng)性硬皮病（systemic scleroderma，SS）兩種類型[1]。硬皮病是一種病因不明、發(fā)病機制復(fù)雜的孤立性疾病，自身免疫改變和纖維化是該病的突出特征。系統(tǒng)性硬化是一個慢性和不可預(yù)測的過程，多個器官會受到影響，除了不同程度的皮膚受累和雷諾現(xiàn)象外，間質(zhì)性肺病、廣泛的微血管疾病、腸道病理和心血管并發(fā)癥也時有發(fā)生。硬皮病晚期患者的病癥通常伴有肺動脈高壓、肺纖維化和小腸功能障礙等。相關(guān)組織的調(diào)查結(jié)果表明，目前硬皮病的發(fā)病率僅次于類風濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡[2]，但由于其自身免疫、組織纖維化和血管病變等的綜合影響，其死亡率高于類風濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者。硬皮病的發(fā)病機制目前仍不明確，可能與性別、遺傳、外界環(huán)境、系統(tǒng)免疫異常等多種因素相關(guān)[3-4]。近年來，有關(guān)中醫(yī)藥治療硬皮病的相關(guān)研究報道較多[5-12]。本文通過檢索近年來與硬皮病相關(guān)的國內(nèi)外文獻，從硬皮病的發(fā)病機制、診斷方法、中西醫(yī)治療手段及臨床用藥等方面進行較為全面的綜述，以期為硬皮病的治療提供參考。

1 硬皮病發(fā)病機制與診斷

1.1 血管異常硬皮病患者在臨床上除了皮膚和內(nèi)臟組織的纖維化以外，還常常伴隨著血管的病變，并常伴隨出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象。雷諾現(xiàn)象（Raynaud’s phenomenon，RP）是指機體受冷刺激后動脈痙攣閉塞，導(dǎo)致血流不足而引起的四肢末端皮膚顏色間歇性蒼白、發(fā)紺和潮紅的變化，好發(fā)于四肢，往往同時累及內(nèi)臟血管。Suresh N等[4]認為雷諾現(xiàn)象是因患者體內(nèi)的內(nèi)皮素（endothelin，ET）合成和釋放減少且伴有內(nèi)皮依賴舒緩因子的減少，導(dǎo)致患者的血管收縮和舒張功能失調(diào)，影響血液在體內(nèi)的循環(huán)，從而造成血管病變的發(fā)生；內(nèi)皮細胞的損傷可能是潛在引起患者組織纖維化的一個重要因素[13]。內(nèi)皮細胞損傷會釋放內(nèi)皮素，而內(nèi)皮素是一種強效血管收縮劑，導(dǎo)致血管不能及時舒張，最終造成組織纖維化的形成。

1.2 結(jié)締組織代謝異常轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor，TGF）是一族多功能調(diào)節(jié)因子，對大多數(shù)細胞生長起抑制作用。TGF中的TGF-β是體外成纖維細胞最強的刺激物質(zhì)之一。Abraham D J等[14]認為，在硬皮病早期，TGF-β刺激患者的成纖維細胞表面的血小板衍生生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）與受體結(jié)合，促進纖維細胞的增殖；在硬皮病的晚期，TGF-β促進結(jié)締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）生成，而纖維化程度與皮損部位的CTGF含量升高有關(guān)，相關(guān)動物實驗也證明CTGF會引起纖維細胞的增殖。

1.3 免疫異常硬皮病在病情發(fā)展中會出現(xiàn)免疫細胞的異常和相應(yīng)的抗原抗體反應(yīng)[15]，如抗Scl-70抗體、抗著絲點抗體等?？筍cl-70抗體是DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅰ的降解產(chǎn)物，通常不會在正常人群或其他結(jié)締組織疾病中出現(xiàn)，是臨床上硬皮病特異性檢查的重要指標之一[13，15]?？怪z點抗體是硬皮病亞型（CREST）綜合征患者的特異性抗體。Cepeda EJ等[16]的研究指出，人類白細胞抗原Ⅱ類基因決定抗著絲點抗體的出現(xiàn)。

在硬皮病早期，患者體內(nèi)就已經(jīng)存在活化后的T淋巴細胞浸潤某些部位（如皮膚、肺等）的現(xiàn)象，并與其他異常細胞共同作用后產(chǎn)生TGF-β，導(dǎo)致纖維化[17]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，硬皮病患者肺部的活化巨噬細胞、白細胞、T淋巴細胞等的水平明顯高于正常值[18-22]。血清免疫球蛋白的水平是硬皮病患者病情進程的重要評價參數(shù)之一[13]。對硬皮病患者的血清免疫球蛋白及補體的研究結(jié)果表明，硬皮病患者的血清免疫球蛋白水平升高，而補體水平降低，免疫球蛋白激活相應(yīng)的補體參與了特異性或非特異性的免疫機制；對硬皮病患者外周血的檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者體內(nèi)存在CD8+T細胞分泌的細胞因子如IL-4、IL-13等，其表達水平較正常人顯著提高[17，20]。

1.4 其他因素性別是影響硬皮病產(chǎn)生的因素之一。研究報道[23-24]表明：硬皮病患者男女比例大約為1∶3，女性患者較多，且女性硬皮病的死亡率明顯高于男性。另外，硬皮病的發(fā)病率在不同國家、不同地區(qū)、不同人種中也呈現(xiàn)出一定的差異性。這種差異性可能與多種基因組有關(guān)，有多種基因組參與硬皮病的發(fā)病過程，遺傳結(jié)構(gòu)對于硬皮病的發(fā)病率有較大的影響。一項對硬皮病患者家族的調(diào)查[25]提示，該病有家族遺傳性，即家族史的成員發(fā)病率（1.6%）遠遠高于普通人群的發(fā)病率（0.026%）。對于雙胞胎硬皮病患者的研究[26]顯示，同卵雙胞胎在發(fā)病率、出現(xiàn)抗核抗體方面均高于異卵雙胞胎的發(fā)病率，該研究表明硬皮病具有一定遺傳傾向。

根據(jù)相關(guān)機構(gòu)的統(tǒng)計，近年來硬皮病的發(fā)病率迅速增加，可能與人們的生活環(huán)境、飲食習慣的改變及接觸有毒有害物質(zhì)（如苯胺、三氯乙烯、二甲苯等有機溶劑）機會增加有較大的關(guān)系。田嬌等[27]對長期接觸苯胺的職業(yè)人群的調(diào)查中顯示：未按職業(yè)病防護措施或防護措施不全者，在同一條件下5人中有3人出現(xiàn)硬皮病的癥狀，且有1例患者在患病后因未脫離接觸環(huán)境，其病情未能得到控制并繼續(xù)加重。

1.5 硬皮病的診斷手段硬皮病的診斷主要根據(jù)臨床表現(xiàn)“（趾）端至掌指（趾）關(guān)節(jié)近端皮膚對稱性增厚、發(fā)緊和硬化，這類變化可累及整個肢體、面部、頸及軀干（胸和腹部）”。除此之外，目前還采用輔助診斷如生化指標診斷、醫(yī)學(xué)影像診斷等。臨床生化指標檢測的主要項目為血尿常規(guī)、血沉、蛋白電泳、抗核抗體（antinuclear antibody，ANA）以及類風濕因子等，必要時還可做皮膚活體組織檢查。硬皮病患者在這些項目上可能表現(xiàn)為血紅蛋白降低，血清球蛋白增高，蛋白尿、血沉增快等。抗核抗體的檢查呈陽性是區(qū)別局限性硬皮病和系統(tǒng)性硬皮病的重要特征之一。局限性硬皮病患者的特異性抗體是C-ENPB抗體，系統(tǒng)性硬皮病的特異性抗體是抗Scl-70抗體。硬皮病的影像學(xué)檢查包括胸部X線、鋇餐、心電圖等檢查。硬皮病患者的雙手X線檢查可見不規(guī)則的骨侵蝕、關(guān)節(jié)間隙變窄等現(xiàn)象，胸部X線檢查早期可見下肺紋理增厚，嚴重時可見肺部呈蜂窩狀改變[13]。

2 硬皮病的中西醫(yī)治療

2.1 硬皮病的西醫(yī)治療目前臨床用于治療硬皮病的西醫(yī)常用藥物有硝苯地平、潑尼松、波生坦、青霉胺、秋水仙堿、伊洛前列腺素、環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯等[28-33]，各藥的療效、作用機制、副作用等見表1。西醫(yī)治療硬皮病的用藥還可采用免疫抑制劑、針對血管異常藥物、抗纖維化藥物等。針對血管異常的藥物如阿司匹林、潘生丁等可改變血小板凝集功能，組胺拮抗劑如賽庚啶、特非那定、鹽酸司他斯汀、鹽酸西替利嗪、組織胺人免疫球蛋白等可改善指端潰瘍癥，減少雷諾現(xiàn)象。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（西拉普利、依那普利、奎那普利、苯那普利等）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（沙拉新、氯沙坦、纈沙坦等）可降低血壓。為改善微循環(huán)，可用低分子右旋糖酐。為緩解硬化癥狀可使用糖皮質(zhì)激素類藥物，如甲氨蝶呤、環(huán)孢素A等。但西藥長時間使用會給患者帶來一系列的副作用。

表1 治療硬皮病的主要西藥Table 1 The primary western medicine for the treatment of scleroderma

治療硬皮病亦可采用物理治療。其物理治療以光療為主，光療包括長波紫外線A1（UVA1）、戶外紫外線（UVB）、補骨脂素長波紫外線（PUVA）。UVB的波長較短，在290～320 nm間，僅可以穿透表皮；UVA1的波長較長，在340～400 nm間，能穿透到更深層到達皮下組織發(fā)揮作用，因此在臨床上治療硬皮病多采用UVA1、PUVA。Von Kobyletzki G等[34]證實小劑量UVA1照射可以改善患者肢端硬化及水腫，減輕雷諾現(xiàn)象。Morita A等[35]采用中等劑量的UVA1治療硬皮病患者的前臂處皮損，治療后所有患者的硬化皮膚均出現(xiàn)明顯的軟化，相關(guān)病理指數(shù)也得到了明顯改善。曹華等[36]認為UVA1對硬皮病產(chǎn)生的療效主要取決于照射強度和照射劑量，與傳統(tǒng)PUVA治療硬皮病的病程相比，UVA1在較短的時間內(nèi)就可以達到較好的效果。

由于目前硬皮病的致病機制尚不明確，西醫(yī)治療無法根據(jù)病因采取有效的針對性治療方法。目前硬皮病的治療主要以控制病情的進展為主，患者一般需長期服藥，但長期服藥對人體的傷害較大。傳統(tǒng)光療法有光毒性等不良反應(yīng)，而長期服用激素可致肝腎損害、骨質(zhì)疏松、脂質(zhì)代謝紊亂等。

2.2 硬皮病的中醫(yī)藥治療中醫(yī)學(xué)將硬皮病歸為“痹證”范疇，認為此病是由氣血不足，經(jīng)脈虛弱，外受風濕之邪而致。硬皮病可能的致病機制如下：風、寒、濕等外邪侵襲人體導(dǎo)致經(jīng)脈滯塞，氣血運行不暢；素體虛弱，機體氣血不足，或因臟器虧虛、正氣不足，無法抵御外邪侵擾。

現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者在辨證治療硬皮病時分為肺脾虧虛、脾腎虧損兩型，并注重兼證的治療[37]。肺脾虧虛患者多見皮膚如革、干燥，甚則皮膚萎縮，毛發(fā)脫落，疲倦乏力，體質(zhì)量減輕，納差，便溏，舌胖淡嫩，邊有齒印，苔薄白，脈細弱。脾腎虧虛患者多見面容呆板，肌肉萎縮，呼吸用力，吞咽困難，關(guān)節(jié)僵直，活動障礙，甚則骨質(zhì)脫鈣，關(guān)節(jié)畸形固定、攣縮，腰膝酸痛，肌肉無力，頭暈耳鳴，婦女月經(jīng)不調(diào)，舌淡嫩，苔少，脈弱或細數(shù)。兼證可表現(xiàn)為以下幾種：兼心血不足者，癥見心悸，失眠多夢；兼痰濕壅肺者，癥見咳嗽，胸悶，氣促；兼血瘀者，癥見肌膚甲錯，皮色灰暗，舌暗紅，邊尖有瘀點、瘀斑，脈澀；兼胃陰虛者，癥見口干咽燥，灼熱感，舌苔剝脫。有學(xué)者認為硬皮病的發(fā)病還可能與人體的脈絡(luò)滯塞不暢有關(guān)[38]，正如《素問·皮部論》所論：“邪客于皮則腠理開，開則邪入客于絡(luò)脈，絡(luò)脈滿則注入經(jīng)脈，經(jīng)脈滿則入舍于腑臟也”。

硬皮病分為腫脹、硬化、萎縮3期，并呈逐漸演變之勢。腫脹期由于外感寒濕等導(dǎo)致經(jīng)脈滯塞，使組織液外流，形成腫脹，經(jīng)脈滯塞時間過長導(dǎo)致相應(yīng)部分缺乏營養(yǎng)供給而逐漸硬化萎縮，這個過程符合絡(luò)病的演變規(guī)律。中醫(yī)對硬皮病的治療一般采用內(nèi)服結(jié)合外用的方法。根據(jù)“損者益之”“虛者補之”的原則，結(jié)合治療經(jīng)驗，應(yīng)以補腎為主，健脾養(yǎng)肺為輔，兼以活血散結(jié)。用于治療硬皮病的中藥方有葛根湯、補中益氣湯、加味陽和湯、當歸四逆湯、皮痹方等[39-45]，各方劑的組成、功效及治療硬皮病類型見表2。同時可結(jié)合中醫(yī)外治法如熏洗、外用酊劑、中藥熱敷、針刺、艾灸等，均能取得較好的療效。

表2 治療硬皮病的中藥方劑Table 2 Chinese medicine formulae for the treatment of scleroderma

中醫(yī)治療硬皮病具有一定的優(yōu)勢：（1）中醫(yī)對硬皮病的機制闡述較為清晰，用藥方向較為明確，目前在臨床上也取得了較好的療效；（2）中藥藥性較為溫和，治療的針對性強，毒副作用小，與西藥相比，肝腎負擔小，適合長期用藥，符合硬皮病的病程特點。但同時中醫(yī)藥治療也有一定的局限性，如：（1）中醫(yī)用藥起效時間較長，短時間內(nèi)作用不明顯，對于重度硬皮病患者及病情變化較快時無法在短時間內(nèi)控制病情；（2）中藥在用量及種類上與患者的具體情況有較強的相關(guān)性，在不同的情況下，即使采用組成相同的同一方劑，也存在用量上的細微的差別，對于不同的患者需要針對具體病情進行辨證給藥，增減藥量，臨床較難操作；（3）所用劑型主要為湯劑，劑型較為單一，且用藥略顯繁瑣。今后有待進一步改善劑型、優(yōu)化劑量，以提高中醫(yī)藥治療硬皮病的療效。

3 結(jié)語和展望

目前臨床上對早期硬皮病的療效尚佳，但在硬皮病預(yù)防性篩查和早期診斷方面尚無成功的經(jīng)驗，僅能對出現(xiàn)癥狀者進行檢查或診斷，大部分患者發(fā)現(xiàn)或確診時往往已錯過了最佳治療時機，故早期診斷硬皮病是治療的關(guān)鍵所在，且亟待解決。近年來，歐美一些國家已經(jīng)開展該項工作，通過收集大量患者的臨床參數(shù)形成“大數(shù)據(jù)”，通過多變量的擬合模型建立“預(yù)測方程”，確定預(yù)測因子，結(jié)合硬皮病患者的自身病癥特征，建立一套“虛擬仿真預(yù)測系統(tǒng)”，取得較為積極的效果，該套系統(tǒng)仍在完善當中[46-48]。此種嘗試值得國內(nèi)的醫(yī)療工作者借鑒。

西醫(yī)對硬皮病的治療大多以藥物控制為主，輔以其他物理療法，但由于其病程長，用藥種類多，具有潛在危害等原因，導(dǎo)致患者治療依從性較低，難以長期堅持，治療效果也一般。中醫(yī)治療硬皮病臨床療效較好。研究[49]表明，盡早采用中藥治療并結(jié)合中醫(yī)的理療和康復(fù)手段，對促進硬皮病患者預(yù)后效果明顯，可明顯改善后期患者的生活質(zhì)量。故對于硬皮病的治療，中西醫(yī)結(jié)合治療為臨床首選。

目前臨床治療硬皮病的有效治療藥物較少，中成藥尤其缺乏，部分藥物尚處在臨床試驗階段。硬皮病本質(zhì)為免疫性疾病，今后有關(guān)硬皮病的診治需首先明確發(fā)病機制，進而采取有效方式改善免疫缺陷引起的癥狀，這是硬皮病未來臨床研究的重點方向[50-52]；制定特定器官并發(fā)癥的精準治療方案及實施個體化管理亦將是減少硬皮病并發(fā)癥和改善預(yù)后的有效方式。