靜脈血栓栓塞癥抗凝治療微循環(huán)血栓防治專家共識(shí)

靜脈血栓栓塞癥抗凝治療微循環(huán)血栓防治共識(shí)專家組

【編者按】 靜脈血栓栓塞癥(VTE)包括深靜脈血栓形成和肺血栓栓塞癥，是危害人類健康的常見血管疾病。規(guī)范的抗凝治療能夠有效降低VTE的發(fā)生率和病死率，減少血栓后綜合征的發(fā)生。然而，臨床實(shí)踐中仍然有許多VTE患者并沒有接受正規(guī)的抗凝治療，或由于抗凝藥物的副作用被忽略，導(dǎo)致了藥物相關(guān)的并發(fā)癥，進(jìn)而引起嚴(yán)重的后果，實(shí)屬遺憾。因此，臨床上擔(dān)負(fù)血栓治療的臨床醫(yī)師急需規(guī)范性抗凝治療建議。有鑒于此，本刊特發(fā)表由中國(guó)微循環(huán)學(xué)會(huì)周圍血管疾病專業(yè)委員會(huì)組織國(guó)內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜抑贫ǖ摹鹅o脈血栓栓塞癥抗凝治療微循環(huán)血栓防治專家共識(shí)》，從而發(fā)揮科技期刊服務(wù)于醫(yī)學(xué)事業(yè)的先導(dǎo)作用。

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)包括深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis,DVT)和肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboemblosim,PTE)，是同一種疾病、兩個(gè)不同階段的不同臨床表現(xiàn)。DVT是指血液在深靜脈腔內(nèi)異常凝結(jié)，阻塞靜脈管腔，導(dǎo)致靜脈回流障礙，引起遠(yuǎn)端靜脈高壓、肢體腫脹、疼痛及淺靜脈擴(kuò)張等一系列臨床癥狀。血栓一旦脫落，隨血流進(jìn)入肺動(dòng)脈，阻塞血管后會(huì)引起PTE的發(fā)生，輕者會(huì)出現(xiàn)呼吸困難、胸憋、氣緊等癥狀，重者則會(huì)危及患者生命，出現(xiàn)致死性事件的發(fā)生。因此，VTE的診治一直是臨床醫(yī)師關(guān)注的熱點(diǎn)。而抗凝治療可以有效抑制VTE血栓蔓延，有利于血栓再溶和管腔再通，降低PTE的發(fā)生率和病死率，是VTE治療的基礎(chǔ)。

1 控制抗凝出血的風(fēng)險(xiǎn)

抗凝治療能夠有效緩解VTE的癥狀，但同時(shí)亦將增加出血性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在治療前以及治療過程中應(yīng)注意對(duì)患者出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。潛在的出血風(fēng)險(xiǎn)或已知的嚴(yán)重活動(dòng)性出血是抗凝治療最主要的相對(duì)或絕對(duì)禁忌證，具體如下[1]：嚴(yán)重的活動(dòng)性出血(腦、消化道、泌尿系或其他部位等)；3個(gè)月以內(nèi)發(fā)生腦血管事件(腦梗死、腦出血)；嚴(yán)重的出凝血功能障礙；肝功能衰竭；10 d以內(nèi)消化道出血病史；合并消化道潰瘍、消化道惡性腫瘤等；3個(gè)月以內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)(顱內(nèi)、脊髓)手術(shù)病史；3個(gè)月以內(nèi)發(fā)生顱內(nèi)創(chuàng)傷性疾??；10 d以內(nèi)心肺復(fù)蘇病史；10 d以內(nèi)的重大非血管手術(shù)或創(chuàng)傷病史；未獲良好控制的高血

壓患者：收縮壓≥180 mmHg，舒張壓≥110 mmHg；顱內(nèi)腫瘤；近期眼外科手術(shù)病史。

在抗凝治療過程中，同樣需要密切注意有無出血問題，并定期(比如3個(gè)月)進(jìn)行抗凝獲益及出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以決定是否繼續(xù)抗凝。

2 一般人群的抗凝治療

2.1 抗凝藥物應(yīng)用的選擇

2.1.1 普通肝素 主要作用機(jī)制是通過其戊多糖序列與抗凝血酶(anti-thrombin，AT)結(jié)合，介導(dǎo)AT活性部分構(gòu)象改變，加速AT對(duì)Xa因子的中和。普通肝素劑量差異較大，使用時(shí)必須監(jiān)測(cè)。通常首先靜脈給予80 U/kg負(fù)荷劑量，之后以18 U/(kg·h)靜脈泵入，以后每4～6 h根據(jù)APTT調(diào)整劑量，使其延長(zhǎng)至正常對(duì)照值的1.5～2.5倍。治療達(dá)到穩(wěn)定水平后，可改為每日1次測(cè)定APTT。對(duì)于每日需要應(yīng)用較大劑量普通肝素(一般指劑量>35 000 U/d)仍不能達(dá)到治療范圍APTT的患者，推薦通過測(cè)定抗Xa因子水平以指導(dǎo)普通肝素劑量[2]。普通肝素可引起血小板減少癥(heparin induced thrombocytopenia,HIT)，在使用3～6 d注意復(fù)查血小板。HIT診斷一旦成立，應(yīng)立即停用普通肝素。一般停用10 d內(nèi)血小板數(shù)量開始逐漸恢復(fù)[3]。肝素治療的患者若出現(xiàn)嚴(yán)重的出血，應(yīng)立即停用或減量，一般4 h后抗凝作用消失。嚴(yán)重者可用硫酸魚精蛋白中和，硫酸魚精蛋白注射液1～1.5 mg可中和1 mg肝素。

2.1.2 低分子肝素 低分子肝素(low molecular weight heparin,LMWH)由普通肝素直接分離或由普

通肝素降解后再分離而得，其平均分子量大約是普通肝素的1/3。LMWH主要與AT、Xa因子結(jié)合形成LMWH-AT-Xa復(fù)合物發(fā)揮抗凝作用。低分子肝素半衰期較長(zhǎng)(約4 h)，皮下注射使用方便，一般情況下無需監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)，HIT發(fā)生率也顯著低于普通肝素，目前已逐步取代普通肝素。臨床上按體質(zhì)量給藥，每次100 U/kg， 1次/12 h。但需要注意的是，對(duì)于有高度出血危險(xiǎn)的患者、以及嚴(yán)重腎功能不全的患者，抗凝治療應(yīng)該首選普通肝素而不是低分子肝素。

2.1.3 磺達(dá)肝癸鈉 磺達(dá)肝癸鈉是選擇性Xa因子抑制劑。一般5～7.5 mg皮下注射，1次/d，無需監(jiān)測(cè)，但由于其消除隨體質(zhì)量減輕而降低，對(duì)體質(zhì)量<50 kg的患者慎用。中度腎功能不全的患者(肌酐清除率30～50 ml/min)應(yīng)減量50%使用。嚴(yán)重腎功能不全的患者(肌酐清除率<30 ml/min)禁用[4]。

2.1.4 華法林 華法林通過減少凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ 與Ⅹ的合成等環(huán)節(jié)發(fā)揮抗凝作用。只有所有依賴于維生素K的凝血因子全部被抑制后才能發(fā)揮充分抗凝作用，因此華法林的多于連續(xù)服藥4～5 d后達(dá)到最大療效,停藥5～7 d后其抗凝作用才完全消失。華法林最佳的抗凝強(qiáng)度為INR 2.0～3.0，此時(shí)出血和血栓栓塞的危險(xiǎn)均最低。有學(xué)者認(rèn)為中國(guó)患者服用華法林出血風(fēng)險(xiǎn)高，宜采用較低的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio,INR)目標(biāo)值(1.8～2.5)，但這一觀點(diǎn)缺乏大型臨床研究證據(jù)。

美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)抗栓治療與血栓預(yù)防指南第9版(ACCP9)建議[5]，對(duì)于健康的門診患者，華法林起始劑量為 5～10 mg/d，2 d后根據(jù)INR調(diào)整劑量。但亞洲人華法林肝臟代謝酶較西方人有較大差異，我國(guó)人群達(dá)到INR目標(biāo)值所需的華法林劑量通常低于歐美國(guó)家患者，因此，在應(yīng)用華法林治療時(shí)應(yīng)從較低劑量(如 1.5～3.0 mg/d)開始，并根據(jù)INR結(jié)果調(diào)整劑量直至其達(dá)到目標(biāo)值。特殊人群(如老年人、體質(zhì)虛弱、營(yíng)養(yǎng)不良、心力衰竭、肝臟疾病、近期曾進(jìn)行手術(shù)治療、或正在服用可增強(qiáng)華法林作用的藥物者)應(yīng)從更低劑量(如<1.5 mg/d)開始用藥。

服用華法林期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)INR，其監(jiān)測(cè)頻率視患者具體情況而定。治療初期，至少應(yīng)每3～5 d檢測(cè)一次，當(dāng)INR達(dá)到目標(biāo)值、華法林劑量相對(duì)固定后，每4周檢測(cè)一次即可。如患者在接受華法林治療過程中應(yīng)用了可能影響華法林作用的藥物或發(fā)生其他疾患，則應(yīng)增加檢測(cè)頻度，并視情況對(duì)華法林劑量做出調(diào)整。

一旦出現(xiàn)嚴(yán)重出血，應(yīng)立即停用華法林，緩慢靜脈注射維生素K1(10 mg)，必要時(shí)輸注凝血因子，隨時(shí)監(jiān)測(cè)INR，病情穩(wěn)定后需要重新評(píng)估應(yīng)用華法林治療的必要性。若口服華法林過程中沒有出現(xiàn)嚴(yán)重出血，但I(xiàn)NR數(shù)值偏高，則需要盡快將INR數(shù)值調(diào)整到治療范圍內(nèi)。對(duì)于3.0

2.1.5 新型口服抗凝藥 目前VTE的長(zhǎng)期治療仍以華法林為主。但由于華法林不能根據(jù)劑量預(yù)測(cè)抗凝強(qiáng)度，容易受飲食及其他藥物影響，需要監(jiān)測(cè)INR，出血風(fēng)險(xiǎn)高，使其應(yīng)用受到了一些限制。而近年來迅速發(fā)展的新型口服抗凝劑，一定程度上克服了以上缺點(diǎn)。對(duì)比華法林，新型口服抗凝藥有以下優(yōu)點(diǎn)：(1)不需要常規(guī)監(jiān)測(cè)抗凝強(qiáng)度；(2)除非特殊情況(腎功能不全、高齡、低體質(zhì)量等)，一般治療人群不需要調(diào)整劑量；(3)口服后吸收快，血藥濃度較快達(dá)到峰值并發(fā)揮抗凝作用；(4)半衰期較短，停藥后抗凝作用消失較快，(5)不受食物影響。由于其使用方便安全，使得新型口服抗凝藥得到了越來越廣泛的應(yīng)用。

目前已用于臨床的新型口服抗凝藥有兩類。(1)直接凝血酶抑制劑。這一類臨床應(yīng)用較多的是達(dá)比加群，它能夠結(jié)合于凝血酶的纖維蛋白特異結(jié)合位點(diǎn)，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷血栓形成，發(fā)揮抗凝作用。達(dá)比加群口服后約2 h血清濃度達(dá)到峰值，抗凝起效快，半衰期12～17 h，不需要INR監(jiān)測(cè)，藥物相互作用發(fā)生率低。大部分患者給予150 mg bid，對(duì)于肝腎功能不全及有高出血傾向的患者需要酌情減量或停藥[6]。(2)X因子抑制劑。這一類臨床應(yīng)用較多的是利伐沙班。它通過與Xa因子直接、可逆地結(jié)合阻斷凝血連鎖反應(yīng)。它對(duì)Xa因子的作用具有高度選擇性，是其他凝血因子的10 000倍，可抑制游離、結(jié)合的Xa因子和促凝血酶原活性而不需要其他輔助因子[7]?？诜?～4 h血漿濃度達(dá)峰值，半衰期在年輕患者中為5～9 h，老年患者為11～13 h，主要經(jīng)腎臟代謝。大部分患者都可以口服固定劑量的利伐沙班而不需要監(jiān)測(cè)。對(duì)于急性VTE患者的治療劑量是15 mg、2次/d，3周后改為20 mg、1次/d。對(duì)于肌酐清除率30～49 ml/min的患者，應(yīng)進(jìn)行獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，若出血風(fēng)險(xiǎn)超過VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，必須考慮將劑量從20 mg、1次/d，降低為15 mg、1次/d。對(duì)于肌酐清除率15～29 ml/min的患者應(yīng)慎用[8]。

與華法林相比，新型口服抗凝藥導(dǎo)致的危及生命的出血顯著降低，但胃腸道出血并不少見，臨床同樣需要密切隨訪，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理患者可能的出血事件。新型口服抗凝藥半衰期短，一般在停藥12～24 h后，體內(nèi)凝血系統(tǒng)功能即可恢復(fù)正常。但腎功能不全的患者，恢復(fù)時(shí)間可能延長(zhǎng)至36 h，甚至48 h以上。目前臨床上缺乏特異性對(duì)抗劑逆轉(zhuǎn)新型口服抗凝藥物的抗凝作用，如果需要迅速止血，可使用凝血酶原復(fù)合物濃縮物(prothrombin complex concetrate，PCC)，活化的PCC(aPCC)或活化的基因重組Ⅶ因子(rFⅦa)糾正凝血功能。

2.2 新型口服抗凝藥與傳統(tǒng)抗凝藥物的替換治療[9]

新型口服抗凝藥替換華法林：當(dāng)INR<2.0時(shí)，即可立即開始新型口服抗凝藥物的治療，同時(shí)停用華法林。當(dāng)INR在2.0～2.5之間時(shí)，停用華法林并第2天開始新型口服抗凝藥物治療。如果INR>2.5，應(yīng)根據(jù)INR的實(shí)際值和華法林的半衰期估計(jì)INR降到2.5以下所需時(shí)間，并根據(jù)再次測(cè)定的INR值決定新型口服抗凝藥開始治療的時(shí)間。

新型口服抗凝藥替換肝素或低分子肝素：靜脈使用肝素停用后即可開始新型口服抗凝藥治療。對(duì)已使用低分子肝素者，可在預(yù)期下次使用低分子肝素的時(shí)間開始新型口服抗凝藥治療。

華法林替換新型口服抗凝藥：由于華法林需要一定時(shí)間才能起到抗凝治療效果，因此華法林應(yīng)與新型口服抗凝藥重復(fù)使用一段時(shí)間、直到INR達(dá)到目標(biāo)治療范圍，再停用新型口服抗凝藥。其過程基本與傳統(tǒng)低分子肝素與華法林的橋接治療類似。需注意，新型口服抗凝藥，特別是Xa因子抑制劑，可能對(duì)INR值有一定影響，因此，在重疊用藥過程中應(yīng)在新型口服抗凝藥服用前取血測(cè)INR。對(duì)于INR已達(dá)標(biāo)、擬停用新型口服抗凝藥、單獨(dú)使用華法林時(shí)，應(yīng)在停新型口服抗凝藥24 h后再次測(cè)定INR，以保證華法林單獨(dú)使用的抗凝強(qiáng)度已達(dá)到目標(biāo)治療范圍。

肝素或低分子肝素替換新型口服抗凝藥：停用新型口服抗凝藥后，在原計(jì)劃下一次使用新型口服抗凝藥的時(shí)間，即可開始使用肝素或低分子肝素。

2.3 抗凝藥物應(yīng)用的時(shí)限

關(guān)于VTE抗凝治療的時(shí)限，國(guó)內(nèi)外目前尚無統(tǒng)一的規(guī)范?？鼓煶滩粔蛴锌赡軐?dǎo)致VTE的高復(fù)發(fā)率，而長(zhǎng)期抗凝會(huì)帶來相關(guān)并發(fā)癥，同時(shí)也給患者造成一定的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。因此，找到其中的平衡點(diǎn)就成為問題的關(guān)鍵。綜合國(guó)內(nèi)外指南推薦[10-12]，可將DVT的發(fā)生分為5種情況，抗凝的療程也隨之不同：(1)繼發(fā)于外科手術(shù)或一過性因素，推薦抗凝3個(gè)月；(2)首次發(fā)生DVT危險(xiǎn)因素不明的患者，先給予3個(gè)月的抗凝治療，療程結(jié)束后評(píng)估患者抗凝獲益風(fēng)險(xiǎn)比，決定是否繼續(xù)抗凝；(3)伴隨活動(dòng)性腫瘤首次發(fā)生DVT的患者，建議長(zhǎng)期抗凝；(4)具有血栓形成的原發(fā)性危險(xiǎn)因素(如抗凝血酶缺乏、蛋白C或S缺乏、凝血酶原基因突變等)的首次發(fā)生DVT患者，建議長(zhǎng)期抗凝治療；(5)反復(fù)多次發(fā)生DVT患者，建議長(zhǎng)期抗凝；(6)當(dāng)完成預(yù)計(jì)抗凝療程時(shí)，醫(yī)生需根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)/收益比，重新評(píng)估，決定是否需要繼續(xù)抗凝。

3 特殊人群的抗凝治療

3.1 圍手術(shù)期抗凝治療

正在接受華法林治療的VTE患者在手術(shù)或介入性操作前需暫時(shí)停藥，并應(yīng)用肝素過渡性治療。若非急診手術(shù)，一般需要在術(shù)前5 d左右停用華法林，使INR降低至<1.5。若INR>1.5、但患者需要及早手術(shù)，可予口服或肌注維生素K1，使INR盡快恢復(fù)正常。對(duì)服用新型口服抗凝藥的患者，應(yīng)停藥24～48 h后手術(shù)，手術(shù)后48～72 h后開始服用新型口服抗凝藥[13]。

3.2 孕產(chǎn)婦的抗凝治療

妊娠婦女推薦使用LMWH來治療和預(yù)防靜脈血栓栓塞。產(chǎn)前24h停用LMWH，產(chǎn)后可恢復(fù)之前的抗凝方案。華法林能夠通過胎盤并可能導(dǎo)致流產(chǎn)、胚胎畸形和胚胎出血等不良后果，特別對(duì)孕6～12周的胎兒影響最明顯，應(yīng)禁止使用。而哺乳期婦女可應(yīng)用，因?yàn)槿A法林不通過乳汁代謝，對(duì)哺乳期嬰兒不產(chǎn)生抗凝作用。由于缺乏對(duì)胎兒發(fā)育影響的數(shù)據(jù)，不推薦妊娠婦女使用新型口服抗凝藥[14]。

3.3 出血性腦卒中患者的抗凝治療

雖然VTE是具有潛在致死風(fēng)險(xiǎn)的并發(fā)癥,但應(yīng)用抗凝藥預(yù)防VTE有可能會(huì)導(dǎo)致顱內(nèi)血腫擴(kuò)大而加重病情，因此臨床上對(duì)于腦出血患者VIE的藥物預(yù)防一直未達(dá)成共識(shí)，實(shí)際的臨床應(yīng)用應(yīng)充分評(píng)估抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)獲益，遵循個(gè)體化治療原則。

3.4 肝功能異?；颊叩目鼓委?/h3>

輕度肝損害患者無需調(diào)整劑量?？鼓幬锝糜诎l(fā)生凝血障礙、出血高風(fēng)險(xiǎn)的肝臟疾病患者。用藥期間出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶水平升高的患者應(yīng)加以監(jiān)測(cè)并予保肝治療直至恢復(fù)正常，如果轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高超過正常值三倍以上且伴有膽紅素升高，建議低劑量或者停用。

3.5 血小板異?；颊叩目鼓委?/h3>

血小板計(jì)數(shù)≤50×109/L的患者不推薦使用抗凝藥物，血小板計(jì)數(shù)為50×109～100×109/L謹(jǐn)慎使用。

總之，合理的抗凝治療能夠有效改善VTE癥狀，顯著降低遠(yuǎn)期PTS的發(fā)生率。遺憾的是仍有相當(dāng)多臨床醫(yī)師尤其基層醫(yī)院醫(yī)師對(duì)VTE的診治流程不熟悉，抗凝治療不規(guī)范。本專家共識(shí)旨在規(guī)范適合VTE的抗凝治療方案，對(duì)絕大多數(shù)臨床一線醫(yī)師正確處理VTE具有重要意義。

執(zhí)筆專家：陳 宇(北京協(xié)和醫(yī)院血管外科)

楊 濤(山西大醫(yī)院血管外科)

VTE抗凝治療微循環(huán)血栓防治共識(shí)專家組成員(按姓氏漢語拼音排序)：卞 策(火箭軍總醫(yī)院血管外科)、陳學(xué)明(北京友誼醫(yī)院血管外科)、陳 宇(北京協(xié)和醫(yī)院血管外科)、陳躍鑫(北京協(xié)和醫(yī)院血管外科)、黨永康(赤峰市醫(yī)院血管外科)、鄧洪儒(首都醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)?fù)興醫(yī)院血管外科)、董智慧(上海中山醫(yī)院血管外科)、馮 海(北京友誼醫(yī)院血管外科)、顧洪斌(解放軍第306醫(yī)院血管外科)、郭連瑞(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院血管外科)、郭 曦(北京安貞醫(yī)院介入診療科)、郝 斌(山西大醫(yī)院血管外科)、韓 冰(河北省保定市第二醫(yī)院血管外科)、黃曉鐘(上海仁濟(jì)醫(yī)院血管外科)、紀(jì)東華(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院介入科)、賈 鑫(中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院血管外科)、賈玉龍(北京天壇醫(yī)院血管外科)、蔣 鵬(北京積水潭醫(yī)院血管外科)、鞠 上(北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院周圍血管科)、李春民(北京朝陽醫(yī)院血管外科)、李 雷(北京華信醫(yī)院血管外科)、李 偉(北京大學(xué)人民醫(yī)院血管外科)、李學(xué)峰(北京望京醫(yī)院血管外科)、李毅清(武漢協(xié)和醫(yī)院血管外科)、劉 暴(北京協(xié)和醫(yī)院血管外科)、劉建龍(北京積水潭醫(yī)院血管外科)、祿韶英(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院血管外科)、馬玉芬(北京協(xié)和醫(yī)院護(hù)理部)、曲樂豐(第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院血管外科)、史旭波(北京同仁醫(yī)院心血管中心)、王海洋(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血管外科)、王 旭(濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院血管外科)、楊 敏(北京大學(xué)第一醫(yī)院介入血管外科)、楊 濤(山西大醫(yī)院血管外科)、張 童(北京西苑醫(yī)院血管外科)、張望德(北京朝陽醫(yī)院血管外科)、張小明(北京大學(xué)人民醫(yī)院血管外科)、莊百溪(北京西苑醫(yī)院血管外科)、鄭月宏(北京協(xié)和醫(yī)院血管外科)

利益沖突：無

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