阿爾茨海默病患者甲狀腺功能及石杉?jí)A甲聯(lián)合美金剛療效分析

高 暢，傅小玲，楚勤英，李建華，舒剛明

(解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院干部病房二科，北京 100048)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一種起病隱匿、進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床以記憶障礙、認(rèn)知功能障礙、人格和行為改變以及語(yǔ)言障礙等表現(xiàn)為特征，嚴(yán)重影響患者的日常生活和自理能力，為患者及家庭帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。AD病理改變主要為大腦皮質(zhì)萎縮、神經(jīng)原纖維化和腦神經(jīng)細(xì)胞變性，是老年期較常見疾病，但其發(fā)病機(jī)制目前尚不明確。Van Osch等[1]對(duì)178例AD患者進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析的結(jié)果表明促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)水平低下是AD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能在AD發(fā)病中起一定作用。 張霞萍等[2]的研究表明膽堿酯酶抑制劑(cholinesterase inhibitor,ChEI)可提高乙酰膽堿和甲狀腺激素水平，從而改善認(rèn)知功能。石杉?jí)A甲作為一種高效ChEI，不良反應(yīng)小、價(jià)格低，是臨床治療AD的常用藥物，本研究探討了石杉?jí)A甲聯(lián)合美金剛的療效及AD患者甲狀腺功能的變化。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

2014年4月至2016年5月解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院干部病房二科收治了101例AD患者，排除15例甲狀腺功能減低診斷明確患者，最后入選86例 作為AD組，其中男性48例，女性38例，年齡(69.9±8.6)歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)癡呆診療指南》中關(guān)于AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；就診前1個(gè)月內(nèi)未服用相關(guān)治療藥物。本院門診體檢中心的普通老年人65例作為對(duì)照組，其中男性33例，女性32例，年齡(67.7±9.3)歲，無(wú)腦卒中和癡呆家族史，無(wú)甲狀腺疾病和服用相關(guān)藥物史。AD組患者根據(jù)治療方案隨機(jī)又分成石杉?jí)A甲(huperzine A)組和奧拉西坦(oxiracetam)組，每組43例。石杉?jí)A甲組患者男性25例，女性18例，年齡(70.3±7.4)歲；奧拉西坦組患者男性23例，女性20例，年齡(69.5±9.1)歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：腦卒中及嚴(yán)重腦血管疾病、甲狀腺疾病、服用甲狀腺疾病相關(guān)藥物患者。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2 方法

石杉?jí)A甲組患者口服石杉?jí)A甲0.2 mg/次，2次/d；美金剛從5 mg/次開始，1次/d，逐漸加量至10 mg/次，2次/d。奧拉西坦組患者口服奧拉西坦800 mg/次，3次/d；美金剛從5 mg/次開始，1次/d，逐漸加量至10 mg/次，2次/d。連續(xù)服藥6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

留取患者5 ml血液，放免檢測(cè)血清甲狀腺激素水平，包括TSH、總?cè)饧谞钕僭彼?total triiodothyronine,TT3)、總甲狀腺(total thyroxine,TT4)、游離T3(free T3,FT3)、游離T4(free T4, FT4)(正常參考值：TSH：0.35～4.94 mIU/ml,TT3：0.58～1.59 ng/ml，TT4：4.87～11.72 ug/dl，F(xiàn)T3：1.71～3.71 pg/ml，F(xiàn)T4：0.70～1.48 ng/dl)。

對(duì) AD組患者進(jìn)行簡(jiǎn)明智力狀態(tài)檢查表(mini-mental state examination，MMSE)和日常生活能力量表(activities of daily living，ADL)評(píng)分。MMSE通過患者定向能力、語(yǔ)言組織和記憶能力、結(jié)構(gòu)模仿等項(xiàng)目評(píng)價(jià)患者的基本認(rèn)知功能，滿分30分。27～30分 正常，21～26分輕度癡呆，10～20分中度癡呆，0～9分重度癡呆。ADL通過軀體生活自理能力和工具性日常生活能力共14項(xiàng)內(nèi)容評(píng)估患者的日常生活能力，得分最低14分，最高64分，分值越高說明患者腦部功能受損越嚴(yán)重。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 AD患者與普通老年人一般臨床資料比較

AD組患者與普通老年人的年齡、性別、受教育年限、基礎(chǔ)疾病等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表1)。

2.2 AD患者與普通老年人甲狀腺激素水平比較

AD組患者治療前的TSH、TT3、TT4、FT3水平均明顯低于普通老年人群(P<0.05)，F(xiàn)T4水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表2)。

2.3 石杉?jí)A甲組和奧拉西坦組療效分析

相比治療前，服藥3個(gè)月時(shí)石杉?jí)A甲組患者M(jìn)MSE評(píng)分明顯升高，ADL評(píng)分明顯降低，奧拉西坦組患者ADL評(píng)分明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。服藥6個(gè)月時(shí)石杉?jí)A甲組患者TSH、TT3、TT4、FT3水平明顯升高，MMSE評(píng)分明顯升高，ADL評(píng)分明顯降低，奧拉西坦組患者TT4水平明顯升高，MMSE評(píng)分明顯升高，ADL評(píng)分明顯降低，服用石杉?jí)A甲患者的TSH、TT4水平以及MMSE和ADL評(píng)分改善效果明顯高于服用奧拉西坦患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表3)。

表1 AD患者與普通老年人一般臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between AD patients and the elderly

AD: Alzheimer’s disease

3 討 論

本研究結(jié)果表明，AD組患者治療前的TSH、TT3、TT4、FT3水平均顯著低于普通老年人群，提示患甲狀腺功能減低風(fēng)險(xiǎn)高。越來(lái)越多的研究將甲狀腺功能紊亂與AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)系起來(lái)，AD患者多伴有甲狀腺激素水平異常[4]。 Luo等[5]的研究表明AD患者甲狀腺激素水平降低可能與神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變導(dǎo)致促甲狀腺素釋放激素分泌減少有關(guān)。林梅等[6]的研究表明，AD患者下丘腦-垂體-甲狀腺軸的各激素水平都顯著降低，提示下丘腦和垂體可能存在與海馬相似的神經(jīng)細(xì)胞退行性病變，甲狀腺激素合成障礙進(jìn)一步影響糖、核酸和蛋白質(zhì)代謝，從而誘發(fā)腦退行性病變，導(dǎo)致AD患者病情加重。

AD是一種多因素引起的病變，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，包括β-淀粉樣蛋白(β-amyloid, Aβ)級(jí)聯(lián)、Tau蛋白過度磷酸化、衰老與氧化應(yīng)激、神經(jīng)遞質(zhì)通道等學(xué)說[7]，其中Aβ過度聚集和乙酰膽堿減少占主要地位。目前，ChEI和非競(jìng)爭(zhēng)性N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate, NMDA)受體拮抗劑是治療AD應(yīng)用最廣泛的兩類藥物。盡管Aβ學(xué)說近30年來(lái)一直居主流地位，但Aβ抗體Ⅲ期臨床試驗(yàn)的研究表明，針對(duì)單一靶點(diǎn)的治療很難奏效，開發(fā)多靶點(diǎn)和雞尾酒組方藥物可能是未來(lái)AD藥物治療的一個(gè)研究方向[8]，聯(lián)合用藥是多靶點(diǎn)治療最簡(jiǎn)單也最易成功的方法。2015年3月，歐洲神經(jīng)科學(xué)協(xié)會(huì)聯(lián)盟(European Federation of Neurological Societies, EFNS)發(fā)布的關(guān)于同時(shí)應(yīng)用ChEI和美金剛治療中重度AD的指南中指出：對(duì)于中重度AD患者，采用ChEI聯(lián)合美金剛治療較ChEI單藥治療在改善患者行為、認(rèn)知、日常生活能力及整體臨床印象等方面均顯著有效[9]。

石杉?jí)A甲是中國(guó)學(xué)者從中草藥千層塔中提取的一種ChEI，易于透過血腦屏障，進(jìn)入大腦的顳葉、額葉、海馬等部位，可選擇性抑制腦內(nèi)的膽堿酯酶，增強(qiáng)乙酰膽堿合成， 作用時(shí)間長(zhǎng)， 穩(wěn)定性好。 同時(shí)，石杉?jí)A甲還可對(duì)抗多種神經(jīng)毒性物質(zhì)，降低患者腦內(nèi)Aβ水平[10]，顯著改善AD患者的記憶障礙、認(rèn)知功能、行為異常、日常生活能力提高等[11]。美金剛是NMDA受體拮抗劑，通過非競(jìng)爭(zhēng)性阻斷NMDA受體，可降低谷氨酸引起的NMDA受體過度興奮，抑制Aβ生成及其毒性作用，從而保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，改善AD患者的記憶能力，同時(shí)還可興奮多巴胺受體，改善AD患者運(yùn)動(dòng)功能[12]。杜文津等[13]的研究表明美金剛治療能使AD患者在認(rèn)知功能、日常生活能力、精神行為、總體功能等方面得到改善，并且安全性好。美金剛和石杉?jí)A甲的藥物作用機(jī)制完全不同，聯(lián)合用藥能協(xié)同互補(bǔ)，在緩解神經(jīng)遞質(zhì)改變的同時(shí)阻斷突觸外的 NMDA受體，增強(qiáng)治療效果。奧拉西坦屬促智藥，是一種γ-氨基丁酸衍生物，具有乙酰膽堿激動(dòng)作用，可促進(jìn)磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，對(duì)受損腦神經(jīng)細(xì)胞有保護(hù)、修復(fù)和激活作用，可改善記憶和學(xué)習(xí)能力，促進(jìn)認(rèn)知功能恢復(fù)，奧拉西坦和美金剛聯(lián)合用藥效果優(yōu)于美金剛單獨(dú)使用[14]。

表2 AD患者與普通老年人甲狀腺激素水平比較Table 2 Comparison of thyroid hormones between AD patients and the

AD: Alzheimer’s disease; TSH: thyroid-stimulating hormone; TT3: total triiodothyronine; TT4: total thyroxine; FT3: free T3; FT4: free T4

表3 石杉?jí)A甲組和奧拉西坦組療效分析Table 3 Analysis of curative effect between huperzine A group and oxiracetam

TSH: thyroid-stimulating hormone; TT3: total triiodothyronine; TT4: total thyroxine; FT3: free T3; FT4: free T4; MMSE: mini-mental state examination; ADL: activities of daily living. Compared with before treatment,*P<0.05; compared with Oxiracetam group,#P<0.05

本研究表明，服藥6個(gè)月時(shí)石杉?jí)A甲組和奧拉西坦組患者M(jìn)MSE和ADL評(píng)分均明顯好轉(zhuǎn)，但石杉?jí)A甲組患者TSH、TT3、TT4及FT3水平均明顯上升，奧拉西坦組患者僅TT4水平明顯上升，并且石杉?jí)A甲組患者的TSH、TT4水平以及MMSE和ADL評(píng)分明顯優(yōu)于奧拉西坦組患者，提示石杉?jí)A甲聯(lián)合美金剛可明顯改善AD患者的甲狀腺激素水平，降低甲狀腺激素水平低下導(dǎo)致的AD發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)還能改善認(rèn)知功能和日常生活能力，療效優(yōu)于奧拉西坦聯(lián)合美金剛。而且石杉?jí)A甲價(jià)格低廉，可以減輕AD患者長(zhǎng)期服藥帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，值得臨床推廣應(yīng)用。但是，本研究數(shù)據(jù)偏少，后續(xù)將開展更大規(guī)模、更長(zhǎng)治療周期且在合理范圍內(nèi)調(diào)整給藥劑量的研究, 以便獲得更為可靠的結(jié)論，進(jìn)一步指導(dǎo)石杉?jí)A甲聯(lián)合美金剛在AD治療中的臨床應(yīng)用。

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